Брой 9/2013
Д-р В. Маринов*, проф. Д-р Н. Сивкова* д. м.
Д-р Т. Боева*, Д-р М. Кръстева**
* Университетска Очна Клиника УМБАЛ „Св. Георги“ Пловдив
** Отделение по Неонатология – Университетска АГ Клиника УМБАЛ „Св. Георги“ Пловдив
Ретинопатията на Недоносените (РН) представлява многофакторно, вазопролиферативно заболяване, което засяга недоносени и незрели деца, деца, родени с ниско и екстремно ниско тегло, и се явява в резултат на аберентна васкуларизация на незрялата ретина. Нарежда се сред водещите причини за предотвратима детска слепота в страните със средноразвити икономики, към които се отнася и България.1-5
В нашата страна не съществува национален регистър за РН, нито за детската слепота, поради което е трудно да се представят данни за честотата на заболяването. Съобщават се цифри от 1,7% до 32,8% от различни авторски колективи от някои от Университетските болници в страната, както и от проучвания, проведени в училища за деца с намалено зрение.6-15 Причината за големите разлики в цифрите е липсата на унифицирани критерии между отделните изследователи. Някои колективи изследват появата на РН сред всички новородени, други – само сред недоносените, скринирани за заболяването, а трети – представят честотата на намалено зрение, дължаща се на РН. По данни на детски очен кабинет при УМБАЛ „Св. Георги“ Пловдив, при скрининг на 132 недоносени деца за период от три години, признаци на РН се наблюдаваха при 30.3%, като при 12.1% заболяването прогресира до тип 1 предпрагова РН, налагаща лечение, а при останалите 18.2% наблюдавахме спонтанна регресия на офталмоскопичната находка.16
ПАТОГЕНЕЗА. Васкуларизацията на ретината започва вътреутробно в 16-та гестационна седмица от диска на зрителния нерв посредством процес на васкулогенеза – развитие на капиляри от прекурсорни вретеновидни мезенхимни клетки. Така се оформя повърхностната ретинална съдова мрежа. Следва процес на ангиогенеза – разклоняване на тези оформени вече примордиални повърхностни съдове и формиране на дълбоката ретинална съдова мрежа.17 Хориоидалната съдова мрежа е оформена още от 6-та гестационна седмица и поддържа аваскуларните ретинални зони по време на развитието на ретиналната съдова мрежа. Назално ретиналната васкуларизация завършва (достига до областта на ora serrata) към 32 гестационна седмица, докато темпорално този процес завършва към 41 – 42 гестационна седмица. Колкото по-рано се роди едно дете, толкова по-голяма част от неговите ретини са все още аваскуларни. Това нарушава естествената ретинална васкуларизация поради рязко променените условия, в които е поставено детето и дава възможност за поява на РН.
Две класически теории обясняват развитието на РН.
Според първата, предложена от Ashton и Patz,5,18,19 заболяването преминава през две фази. Първа, хипероксична – през тази фаза, преждевременно роденото дете попада в хипероксична среда спрямо вътреутробната. Това води до вазоспазъм с последваща вазооблитерация на ретиналните съдове, до там, докъдето те са стигнали. Следва втората, хипоксична фаза, в която периферната, все още неваскуларизирана ретина изпада в хипоксия, което води до отделяне на вазоактивни субстанции и пролиферация на съдови и глиални клетки с оформяне на непълноценни артерио-венозни шънтове на границата на васкуларна/аваскуларна ретина (неоангиогенеза, неоваскуларизация). Тази именно пролиферация на непълноценни ретинални съдови елементи, води до последващо кървене, тракция и тракционно отлепване на ретината с необратими функционални последици и трайна слепота.
Втората хипотеза за патогенезата на РН е предложена от Kretzer и Hittner.5,20 Според нея хипероксичната екстраутеринна среда нарушава нормалния растеж и съзряване на вретеновидните клетки прекурсори на ретиналната съдова мрежа, като води до формирането на „gap – junctions“ между тях. Това от своя страна нарушава нормалното мигриране и васкулогенеза и отключва в отговор неоваскуларизация. Това пък води до формиране на непълноценни съдове на границата на васкуларна/аваскуларна ретина с последващо кървене, тракция и отлепване на ретината.
Въпреки тези стройни хипотези, до сега няма установена ясна и категорична причинно-следствена връзка нито между кислородната концентрация и РН, нито между времето на експозиция и развитието на заболяването. Основният рисков фактор си остава общата морфологична (не)зрялост на плода към момента на раждането.
Заболяването показва характерен, но все пак индивидуален ход при всяко едно дете, като в болшинството от случаите регресира спонтанно,21 но когато това не стане, се достига до трайна и необратима слепота. През 1984 г за първи път е предложена международна класификация на РН,22 която е допълнена през 198723 и ревизирана през 2005.24 Тя описва заболяването по три признака:
• Локализация по зони в очното дъно.
• Разпространение в съответните зони по меридиани или часови пояси.
• Стадии на заболяването според видимите офталмоскопично промени на границата на васкуларна/аваскуларна ретина.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ. Очното дъно се разделя на три мислени концентрични окръжности с център диска на зрителния нерв (ДЗН) и различно нарастващи радиуси
Зона І (зона на задния полюс) – обхваща ретината, лежаща в мислена окръжност с център ДЗН и радиус, равен на удвоеното разстояние от ДЗН до макулата.
Зона ІІ (екваториална) – обхваща ексцентричната на Зона I ретина, лежаща в пръстен с мислен външен радиус, равен на разстоянието от центъра на ДЗН до назалната ora serrata.
Зона ІІІ (периферна темпорална зона, темпорално полулуние) – обхваща останалата ретина, разположена периферно и темпорално от Зона II.
РАЗПРОСТРАНЕНИЕ. Отбелязва се като площтта на границата васкуларна/аваскуларна ретина, засегната от болестния процес. За целта очното дъно се разделя мислено на 12 часови пояса (меридиани), като заставайки срещу пациента, меридианът на 3 часа се пада в дясно за изследващия и назално за дясното око на пациента и в дясно за изследващия и темпорално за лявото око на пациента
СТАДИИ НА РН. Определят се от вида на офталмоскопичната находка на границата васкуларна/аваскуларна ретина.
Стадий 1 – наличие на ясно видима демаркационна линия на границата васкуларна/аваскуларна ретина
Стадий 2 – наличие на вал (демаркационна линия с височина, ширина и обем)
Стадий 3 – вал с екстраретинална фиброваскуларна пролиферация
Стадий 4 – субтотално отлепване на ретината:
Стадий 4А – субтотално екстрафовеално отлепване
Стадий 4Б – субтотално отлепване, ангажиращо и фовеята
Стадий 5 – тотално фуниевидно отлепване на ретината
От много голямо значение е наличието на „плюс“ и „преплюс болест“, които се характеризират с абнормна дилатация и тортуозитет на нормалните ретинални съдове в задния полюс. Това е белег за активност на заболяването и важен елемент от настоящите показания за лечение. Наличието на „плюс“ заболяване е необходимо условие за да приемем, че се касае за „прагово“ заболяване, налагащо незабавно лечение. Понятието „Прагова РН“ е въведено от 1984г и включва наличието на РН Стадий 3 в Зони I или II, с обхващане на поне 5 непрекъснати или осем прекъснати часови пояси (меридиани), при наличие на „плюс“ заболяване. С излизането на първите резултати от CRYO-ROP проучването това е класическо показание за лечение, тъй като в противен случай е налице 50% и повече риск от неблагоприятен анатомичен и функционален изход.25 По настоящем, показанията за лечение са малко по-строги (вж по-долу). По-късно са въведени и понятията „предпрагова РН Тип І и Тип ІІ“,27 „агресивна задна форма на РН“ („AP-ROP“ ),24 рядка, агресивно протичаща форма на РН, засягаща предимно екстремно недоносени деца, заден очен полюс, неследваща гореописаните стадии и която оставена без лечение (а нерядко и въпреки правилно и своевременно проведеното лечение), бързо прогресира до Стадий 5.
ПОКАЗАНИЯ ЗА СКРИНИНГ И ЛЕЧЕНИЕ. Единственият начин заболяването да се улови в ранен стадий и да се вземе решение за адекватно поведение с цел предотвратяване на необратима детска слепота, е извършване на скринингово изследване на деца, които са рискови за развитие на РН. Съгласно приетата „Национална програма за скрининг и лечение на РН в България“ през 2009г.,26 на скрининг подлежат задължително следните групи недоносени деца:
1. Всички недоносени деца, родени под 1500гр и/или под 32 гс (навършена).
2. Всички недоносени деца с тегло при раждането 2000 гр и по-ниско при:
– Апаратна вентилация
– Вътречерепни кръвоизливи
– Обменни кръвопреливания
– Тежка интрапартална асфиксия
– Сепсис
3. Недоносени деца извън горепосочените групи по преценка на неонатолога.
Скринингът за РН започва не по-рано от 4 седмици след раждането на детето и се извършва през една или две седмици според находката в очното дъно и по преценка на скриниращия офталмолог. Контролните прегледи продължават до пълна васкуларизация на ретината или до регрес на находката при два последователни прегледа.26 Изследването се извършва след мидриаза. Препоръчва се използването на индиректен бинокулярен офталмоскоп, локална капкова анестезия, използване на блефаростат и склеропресор за оглед на крайна ретинена периферия. От септември 2011г. детски очен кабинет на УМБАЛ „Св. Георги“ Пловдив разполага с RetCam III – Shuttle (Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA) (Фиг. 9) – широкоъгълна контактна система за оглед и заснемане на очното дъно на недоносени деца. Апаратът позволява получаване и документиране на висококачествени видеоизображения на ретините на децата.
При необходимост от лечение, то следва да се осигури в рамките на следващите 48 часа!26 При прилагане на лечение, задължително се извършва контролен преглед 1 (една) седмица по-късно.
Основната цел на скрининга и лечението е да се предотврати отлепването на ретината и да се съхрани зрението на недоносените деца. Това става посредством унищожаване на исхемичните (аваскуларни) периферни ретинени зони, стимулиращи неоваскуларизацията и последващото отлепване на ретината с криокоагулация или лазер терапия. В световен мащаб се извършват и проучвания за приложението на анти-VEGF препарати интравитреално,28 но засега това лечение не е навлязло широко в практиката. При Стадий 4А (частично отлепване на ретината, незасягащо фовеята), има възможност чрез витреална хирургия да се постигне известен резултат, както анатомичен, така и функционален, но при останалите два стадия може да се постигне единствено и временно анатомично възстановяване на очните структури, без особени шансове за някаква зрителна острота.
ПОСЛЕДИЦИ. РН като заболяване показва характерен ход, но твърде индивидуално развитие и протичане. Далеч не всички недоносени деца развиват признаци на заболяването, а от развилите го, по-голямата част показват спонтанен регрес.19 Въпреки това РН остава сред водещите причини за предотвратима детска слепота.1-5 Регресиралите форми показват широк спектър от остатъчни промени, съдови и ретинални, както в задния очен полюс, така и в периферната ретина,23 които оказват различно влияние върху функцията на зрителния анализатор.
1. Промени в задния очен полюс:23
Съдови: остатъчен тортуозитет (нагънатост) на съдовете; „Изправяне“ на темпоралните съдови дъги; намаляване на ъгъла между големите темпорални аркади.
Ретинални: пигментно преразпределение; дисторзия и ектопия на макулата; разтягане и формиране на гънка в макулената област, отиваща периферно; промени на границата ретина/стъкловидно тяло; оформяне на мембрана в стъкловидното тяло; „завличане“ на ретина над ДЗН; тракционно/регматогенно отлепване на ретината
2. Промени в периферната ретина:23
Съдови: нарушена васкуларизация в периферната ретина; абнормно, недихотомно разклоняване на ретиналните съдове; съдови аркади с циркумферентни връзки между тях; телеангиектатични съдове
Ретинални: пигментно преразпределение; промени на границата ретина/стъкловидно тяло; изтъняване на ретината; периферни ретинални гънки; мембрани в стъкловидното тяло с/без връзка с ретината; ретинални дегенерации от типа Lattice; ретинални руптури; тракционно/регматогенно отлепване на ретината
При недоносените деца като цяло, независимо дали са развили РН или не, независимо дали промените са регресирали спонтанно или в резултат на терапевтична намеса, се описва по-голяма честота на някои съпътстващи очни прояви. Намалено зрение;8,9,21,29,30,37 рефракционни аномалии, като по-често се наблюдава миопия, нерядко и високостепенна и астигматизъм;8,10,21,29,31,36,37 страбизъм;32-35 нистагъм;8 спонтанни ранни и късни витреални хеморагии и отлепване на ретината.38-40
Напредъкът в акушерството и гинекологията, и неонатологията води до оцеляването на все по-преждевременно родени и незрели деца. Те изискват дълги грижи, страдат от много заболявания, сред които е и РН. Наш морален и медицински дълг е, независимо от специалността, в която работим, да проследяваме активно тези деца, да диагностицираме навреме предотвратимите заболявания и да осигурим максимално бързо и адекватно терапевтично поведение.
КНИГОПИС:
1. Gilbert C. ROP as a cause of blindness in children: the “third epidemic”. International ROP workshop, Varna, Bulgaria, July 2009
2. Gilbert C., Foster A. Childhood blindness in the context of VISION 2020 – The Right to Sight; Bulletin of the World Health Organization, 2001; 79 (3): 227 – 231
3. Gilbert C., Fielder A., Gordillo L. et al. Characteristics of Infants With Severe Retinopathy of Prematurity in Countries With Low, Moderate and High Levels of Development: Implications for Screening Programs. Pediatrics 2005; 115: e518-e525
4. Steinkuller P. G., Du L., Gilbert C. et al. Childhood Blindness. J AAPOS 1999; 3: 26-32
5. Wheatley C. M., Dickinson J. L., Mockey D. A. et al. Retinopathy of prematurity: recent advances in our understanding. Br J Ophthalmol 2002; 86: 696-700
6. Филипов Е. Н. Наследствените и вродени заболявания на окото в етиологията на детската слепота и тяхната профилактика. Канд. дисерт. София, 1979
7. Контрова Е., Митов Т., Димова Л. и кол. Ретинопатия на недоносените – анализ на резултатите от 10 годишно наблюдение. Реферативен бюлетин по офталмология № 1; 1997: 41-43
8. Контрова Е., Митов Т., Филева Г. и кол. Състояние на зрителната система при недоносени деца. Български офталмологичен преглед №2; 1999: 3-7
9. Контрова Е. Един систематичен подход при децата, рискови за ретинопатия на недоносеното. Реферативен бюлетин по офталмология №6; 2001: 34-39
10. Лолова Р., Луалън С., Филипов Е. Василева П. и кол. Проучване върху училищата за деца с намалено зрение в България. Български офталмологичен преглед бр 3; 1998: 42
11. Цветкова С., Черноокова В., Контрова Е. и кол. Ретинопатия на недоносеното. Рискови фактори, асоциирани с ретинопатия на недоносеното. Скрининг. Сп Акушерство и гинекология 2000; 39: 9-12
12. Чернодринска В. Възможности за лечение на ретинопатия на недоносените. Български офталмологичен преглед 2003; 1: 17-22
13. Николова С., Контрова Е., Златарова З. и кол. Ретинопатия на недоносеното – резултати от скрининг и лечение за 12 годишен период. Реферативен бюлетин по офталмология 2009(6): 27-32
14. Николова С., Контрпова Е. Агресивна задна ретинопатия на недоносеното. Реферативен бюлетин по офталмология 2010(3): 42-48
15. Чернодринска В. Ретинопатия на недоносените-профилактика и лечение. Дисерт труд, София, 2003
16. Маринов В., Сивкова Н., Боева Т., Колева-Георгиева Д. Три годишни резултати от лечението на Тип 1 предпрагова ретинопатия на недоносените в пловдивска област. Годишна среща на Софийския клон на Българското дружество по офталмология „Новости в офталмологията“ София, 23-24.11.2012, Резюме.
17. Pathobiology of ocular disease Informa Healthcare USA, 2008
18. Ashton N. Oxygen and the retinal blood vessels. Trans Ophthalmol Soc UK 1980; 100: 359-362
19. Patz A. Oxygen studies in retrolental fibroplasias: IV: Clinical and experimental observations. Am J Ophthalmol. 1954; 38: 29-308
20. Kretzer FL, Hittner HM. Retinopathy of Prematurity: Clinical implications of retinal development. Arch Dis Child. 1988; 63: 1151-1167
21. Repka M. X., MD; Palmer E. A., MD; Tung B., MS Involution of Retinopathy of Prematurity Arch Ophthalmol. 2000; 118: 645 – 649
22. An International Classification of Retinopathy of Prematurity Arch Ophthalmol. 1984; 120: 1130 – 1134
23. An International Classification of Retinopathy of Prematurity. II. The Classification of Retinal Detachment Arch Ophthalmol. 1987; 105: 906 – 912
24. The International Classification of Retinopathy of Prematurity Revisited Arch Ophthalmol. 2005; 123: 991 – 999
25. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity: Preliminary Results. Arch Ophthalmol 1988; 106(4): 471-479
26. Национална Работна Среща Ретинопатия на Недоносеното с Международно участие – Програма за Скрининг и Лечение. 20-22 Юли, 2009г. Варна, България
27. Revised Indications for the Treatment of Retinopathy of Prematurity Arch Ophthalmol. 2003;121:1684-1696
28. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3 + retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011; 364: 603-15.
29. Robinson R., O’Keefe M. Follow-up study on premature infants with and without retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 1993; 77(2): 91-94
30. V Sorge AJ, Termote JUM, de Vries MJ, Boonstra FN, Stellingwerf C, Schalij-Delfos NE; The incidence of visual impairment due to retinopathy of prematurity (ROP) and concomitant disabilities in the Netherlands: a 30 year overview. Br J Ophthalmpol 2011; 95: 937-941.
31. Tasman W, Patz A, McNamara JA, Kaiser RS, Trese MT, Smith BT; Retinopathy of Prematurity: The Life of a Lifetime Disease. Am J Ophthalmol 2006; 141: 167-174.
32. Holmström G., Rydberg A., Larsson E. Prevailance and development of strabismus in 10-year-old premature children: a population-based study. J Pediatric Ophthalmology and Strabismus 2006; 43(6)
33. Bremer D. L., Palmer E. A., Fellows R. R. et al. Strabismus in Premature Infants in the First Year of Life. Arch Ophthalmol 1998; 106: 329-333
34. O’Connor A. R., Stephenson T. J., Johnson A. et al. Strabismus in Children of Birth Weight Less Than 1701g. Arch Ophthalmol 2002; 120: 767-773
35. VanderVeen D. K., Coats D. K., Dobson V. et al. Prevailance and Course of Strabismus in the First Year of Life for Infants With Prethreshold Retinopathy of Prematurity. Findings From the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Study. Arch Ophthalmol 2006; 124: 766-773
36. Davitt B. V., Dobson V., Quinn G. E. et al. Astigmatism in the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Study: findings to 3 years of age. Ophthalmology 2009; 16(2): 332-339
37. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Visual Acuity at 10 Years in Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (CRYO-ROP) Study Eyes. Effects of Retinal Residua of Retinopathy of Prematurity. Arch Ophthalmol 2006; 124: 199-202
38. Hutcheson KA, Nguen ATQ, Preslan MW, Ellish NJ, Steidl SM Vitreous Hemorrhage in Patients With High-risk Retinopathy of Prematurity. Am J Ophthalmol 2003; 136: 258-263
39. Ruth A, Hutchinson AK, Hubbard GB Late vitreous hemorrhage in patients with regressed retinopathy of prematurity. J AAPOS 2008; 12: 181-185
40. Tufail A, Singh AJ, Haynes RJ, et al Late onset vitreoretinal complications of regressed retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 2004 88: 243-246
