Брой 8/2017
Д-р Д. Танева, акад. д-р П. Василева, д.м.н.
СОБАЛ „ Акад. Пашев“ – София
„Екзофталмичната гуша“ е била за първи път наблюдавана през 1786 г. от английския лекар Caleb Hillier Parry и описана в неговите “непубликувани медицински писания”, които се появяват през 1825 г., три години след смъртта му. (1) Наименованието на състоянието тиреоид-асоциирана офталмопатия (ТАО) е дадено от двама видни автори, които представят основните характеристики на болестта: Robert James Graves от Дъблин и Carl Adolph von Basedow от Германия. (2) В медицинската литература Robert James Graves, (1835 г.) е първият, който установява взаимовръзката между заболяванията на щитовидната жлеза и развитието на екзофталма (протоза) на окото. (3) Той идентифицира трите основни диагностични признаци: гуша, сърцебиене и екзофталм. (4) Съществуват и алтернативни имена на болестта според други лекари, които са проучвали заболяването в тази област като March, Parsons, Flajani, Begbie и други. (5) Терминът “Базедова гуша” е по-широко разпространен в континенталната част на Европа, докато терминът “офталмопатия на Graves” се среща по-често в англоезичната литература.
ТАО е органно-специфично автоимунно самоограничаващо се заболяване, което обикновено се свързва с наличието на Базедова болест (85% от случаите на ТАО), по-рядко с автоимунен тиреоидит (5–10%) и в редки случаи се изразява без съпътстваща автоимунна тиреоидна болест (до 5%). Офталмопатията може да се появи преди, едновременно с или след проявата на открито заболяване на щитовидната жлеза и обикновено има бавно развитие в продължение на много месеци. Пациентите с ТАО са клинично хипертиреоидни – 77%, хипотиреоидни – 3% и еутироидни – 20% от случаите.(6) Повечето болни с еутироидна форма показват лабораторни данни за субклинични аномалии на щитовидната жлеза. Офталмопатията, която се манифестира преди началото на болестта на Грейвс се установява при 23% от пациентите, едновременно с нея при 39%, а след диагностицирането и при 37% от случаите. (6)
Други нарушения във функцията на щитовидната жлеза, при които може да има подобни очни прояви като при офталмопатията на Грейвс са: тироидит на Хашимото, карцином на щитовидната жлеза и първичен хипертиреоидизъм. (7)
Характерно за ТАО е, че се развива в две основни фази: активната възпалителна фаза с прогресия, последвана от неактивна фиброзна фаза. Интензивният възпалителен период възниква приблизително 18 месеца след установяване на болестта на Грейвс (варира с продължителност от 3 до 36 месеца) и се изявява с много сериозни очни усложнения като компресионна оптична невропатия и експозиционна кератопатия. (8)
От заболяването се увреждат орбиталните и периокуларни меки тъкани (мастна и съединителна) и екстрабулбарните мускули. Често засягането на очите е двустранно, като в 90-95% от случаите асиметрично. Когато болестта обхване само едното око, тогава трябва да се отдиференцира от ретробулбарния тумор.
Средната възраст на проява на ТАО е между 30 и 50-годишна възраст.(9) Установено е, че жените боледуват от 2.5 до 6 пъти по-често от мъжете, като клиничното протичане на заболяването е по-тежко при мъжете, както и при пациенти над 50 год. (9)
Приблизително 40% от пациентите с болестта на Грейвс имат или ще развият офталмопатия, като субклиничните орбитални изменения могат да се наблюдават при ултразвукова или компютърна томография (CT) до 79% от болните.(10)
Все още причината за развитието на болестта не е напълно изяснена, но се обсъждат различни ендогенни и екзогенни фактори. От ендогенните фактори значение за тежестта на заболяването имат: женският пол, възраст след 50 год. и генетичните полиморфизми (HLA-DR3, HLA-B8, гени за CTLA4 и TSH рецептори). По отношение на екзогенните рискови фактори ТАО се среща до 5 пъти по-често при пушачи, като опасността се увеличава с броя на изпушените цигари (11).
Тютюнопушенето се приема като основна причина за развитие на заболяването. Съществуват данни, че спирането на тютюнопушенето намалява риска от влошаване на орбитопатията, което увеличава шанса за благоприятен отговор от лечението. (12) Пациентите с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза и дисфункция на щитовидната жлеза, която не се поддава на терапевтичен контрол, се смятат също с повишена вероятност за развитие на ТАО. Честите инфекции могат да предизвикат отключването на автоимунни заболявания.
Смята се, че ТАО възниква вследствие на имунна реакция срещу общи антигени на щитовидната жлеза и орбитата (екстраокуларните мускули и периорбиталното мастно тяло). Най-обсъжданите антигени са: TSH рецепторът, чиито антитела водят до Базедова болест, но ролята им в патогенезата не е напълно изяснена; Тиреоглобулинът, който е коантиген за развитието на ТАО; IGF-1 рецепторът (чиято експресия е повишена в тиреоцитите и ретробулбарните фибробласти при Базедова болест и ТАО). Свързването и активирането на антигените на орбиталните фибробласти от автоантитела водят до иницииране на възпалителни каскади: 1. Увреждането на регулаторните Т-лимфоцити води до развитие на автореактивни Т-хелпери, които провокират отключването на автоимунна реакция; 2. Това е последвано от инфилтрация на ретробулбарните тъкани с: мононуклеарни клетки, Т- и Б- лимфоцити, макрофаги и мастоцити; 3.
В резултат се предизвиква пролиферация на B-лимфоцитите, които произвеждат TSH рецепторни антитела, които се свързват с рецептори в ретроорбиталната съединителна тъкан. 4. Т-лимфоцитите стимулират освобождаването на цитокините. 5. Под въздействието на цитокините орбиталните фибробласти продуцират голямо количество глюкозаминогликани, които имат способността да задържат голямо количество течност, при което настъпва увеличаване на хиперосмоларитета и оток на мускулите и мастната тъкан. Всички тези процеси водят до клиничната изява на офталмопатията.
Клиничната картина сьс засягане на очите се дьлжи на симпатикотония, характерна за тиреотоксикозата и на инфилтративната офталмопатия. Най-честите оплаквания на пациентите от очите са: дразнене, болка (влошаваща се предимно сутрин, както и при движение на очите), зачервяване, двойно виждане, намаление на зрението и промяна във външния вид. Характерни клинични прояви са: ретракция на клепача – поради повишен тонус на Мюлеровия мускул (най-чест признак в 70% с ТАО); разширяване на очната цепка – признак на Далримпъл; изоставане на горния клепач при поглед надолу – белег на Грефе; рядко мигане – признак на Щелваг; недостатъчност на конвергенцията – белег на Мьобиус. Проптозата се дължи на увеличаване обема на интраорбиталните тъкани – съединителна, мастна тъкан и на очедвигателните мускули. Хемозата и отокът на клепачите са ранни признаци на ТАО. Късните прояви включват: намалена очна подвижност и диплопия (от задебеляване на очедвигателните мускули, като най-често са засегнати долен и медиален прав мускул). Тежки клинични състояния са: оптичната невропатия и експозиционната кератопатия.
Дистиреоидната оптична невропатия (ДОН) (13) е застрашаващо зрението състояние, изискващо предприемане на спешни мерки. Среща се при 5% от пациентите. Това усложнение настъпва вследствие притискане на зрителния нерв от повишеното интраорбитално налягане, т. нар. „apical crowding“ синдром както и при екзофталма, в резултат от „разтягането“ на зрителния нерв (дори и при липса на значително разрастване на меките орбитални тъкани). Клиничните показатели за оценка на ДОН са нарушенията в: цветното зрение (първо настъпват промени в жълто-зелената гама), зрителната острота, настъпването на оток на зрителния нерв, а по-късно избледняване на оптичния диск и/или наличие на хороидалните гънки. (14)
При пациентите с ТАО се регистрира повишено вътреочно налягане (ВОН) при поглед нагоре до 8 mmHg от базистното. (9). Повишеното ВОН не е причина за поставяне на диагноза глаукома, но налага проследяване от офталмолог и при необходимост назначаване на терапия.
Ходът на заболяването се описва се с кривата на Rundle и преминава през 4 основни фази. Първата, начална фаза се отличава с прогресивно влошаване на състоянието, която продължава няколко месеца. Втората или т.нар. платообразна фаза се характеризира със задържане на промените за няколко месеца. През третата фаза се наблюдава спонтанно подобрение в продължение на месеци/години. Последната, хронична фаза (burned-out) представлява пълното угасване на заболяването, през която има малка вероятност за по-нататъшни промени. Трябва да се обърне внимание, че възможностите за лечение с добър резултат се постигат само в ранния активен период, докато в неактивната фаза оперативното лечение е единствената възможност.
Преценка за тежестта на състоянието се прави по класификацията NOSPECS (16):
0 – без признаци и симптоми; 1 – само наличие на признаци, без симптоми; 2 – засягане на меките тъкани; 3 – проптоза; 4 – увреждане на екстраокуларните мускули; 5 – експозиционна кератопатия; 6 – намаление на зрителната острота.
Определяне интензивността на развитие на заболяването се прави по класификацията CAS (Clinical Activity Score), която включва: тежестта на болката, зачервяването на очите, отока на клепачите и на конюнктивата, степента на проптозата, нарушенията на двигателната функция и зрителната острота.
Оценката за клиничната активност се осъществява по точкова система. За действащ процес се смята наличието на три и повече от по-долу изброените признаци. (17)
1. Спонтанна болка в/зад булба
2. Болка при движение на булба
3. Зачервяване на клепачите
4. Зачервяване на конюнктивата
5. Хемоза
6. Оток на клепачите
7. Оток на карункула или пликата
След проследяване (от 1 до 3 месеца), се добавят критериите от точка 8 до точка 10. Крайната оценка се отчита по десетобалната система.
8. Увеличаване на протозата с > 2 mm
9. Намаляване на монокулярното очно движение във всяка една посока > 8 градуса.
10. Намаляване на зрителната острота, еквивалентна на 1 ред от Snellen таблицата
Диагнозата на ТАО често не е трудна, базирайки се на изразени клинични белези. За потвърждаване и преценка на състоянието са необходими следните изследвания: 1. Ядрено-магнитен резонанс – най-важният морфологичен диагностичен критерий е вретеновидно разширение на тялото на правите мускули (повече от 4 мм), без засягане на мускулното сухожилие и компресия на зрителния нерв в орбитния връх. 2. Дигитална инфрачервена термална камера за диагностика и проследяване на състоянието, при което се отчита промяната в температурата в областта на орбитите, зависещо от тежестта на протичане на заболяването (наблюдава се намаление на температурата след пулсово лечение с кортикостероди). 3. Изследване на титъра на автоантителата към TSH рецепторите (anti-TSH receptor, Anti-thyreoid peroxidase). Anti-thyroglobulinе тест за диагностициране на заболяването и за проследяване ефекта от проведеното лечение, както и свободен Т4. 4. Съвременен метод за наблюдаване на орбиталния възпалителен процес е измерване натрупването на радиоактивни субстанции, като гадолин 67 (Ga-67) цитрат и технеции 99 (Tc).
В диференциално диагностично отношение се обсъждат следните заболявания: 1. Орбитен и пресептален целулит – при данни за възпаление на синусите на рентгенография и по-ранна проптоза; 2. Псевдотумор на орбитата – често е едностранен, протича с по-силна болка, миозит, птоза и спазъм на клепача, изолираното удължаване на m.rectus lateralis е по вероятно при възпалителен процес (9); 3. Идиопатично възпаление на орбитата; 4. Други причини за удебеляване на мускулите: саркоидоза, метастази, лимфом, амилоидоза, акромегалия; 5. В началото на заболяването може да наподобява алергичен конюнктивит и синдром на сухо око; 6. Каротидна кавернозна фистула – при шум, дилатирани еписклерални съдове, достигащи до лимба; 7. Менингиом на орбитата – по- често се проявява при жени на средна възраст, като се наблюдава птоза, а не ретракция на клепача; 8. Неходжкинов лимфом – при по-възрастни пациенти (като е необходимо да се направи биопсия за поставяне на диагнозата); 9. Синдром на Cushing; 10. Myastenia gravis: изразява се с птоза, която се засилва в хода на деня.
Лечението на ТАО е мултидисциплинарно, което се осъществява с участие на общопрактикуващите лекари, ендокринолози, офталмолози, неврохирурзи и радиолози. Важна роля за откриването на първите признаци и предоставяне на пациента информация за рисковите фактори, стадиите, прогресията, усложненията и съпътстващите консултации се осъществява от общопрактикуващите лекари.
От гледна точка на ендокринната терапия, целта на лечението при пациенти с болестта на Грейвс е постигането на еутироидно състояние. Болните трябва да бъдат съветвани по отношение на рисковете и ползите от спирането на тютюнопушенето.
Решението дали офталмопатията трябва да се лекува се основава на активността и тежестта на заболяването. Общи мерки за лечение на очните промени, които трябва да се предприемат са следните: назначаване на лубриканти, слънчеви/фотосоларни очила, затваряне на окото/ очите под превръзка по време на сън при проптоза. Приоритетите в лечението са: нарушението на зрителната функция (от невропатията на зрителния нерв) и възпалението, които могат да бъдат лекувани с кортикостероиди, имуносупресори, лъчетерапия и/или орбитална декомпресия съвместно с неврохирурзи. По-висока ефективност и по-малко странични ефекти се наблюдават при интравенозното приложение на глюкокортикоиди в сравнение с пероралните (18,19), като кумулативната доза трябва да бъде не повече от 6-8 g. (11) Има доказателства, че лъчетерапията е ефективна при пациенти, които имат активно заболяване на очите при неотдавнашна прогресия, както и че болните в неактивна фаза на ТАО не реагират на облъчването. (20) Трябва да се прецизират и страничните ефекти от облъчването върху окото, които са: развитие/ прогресия на катаракта, радиационна ретинопатия, оптична невропатия.
Индикациите за хирургическа намеса при ТАО включват: оптична невропатия, диплопия, експозиционна кератопатия и промени във външния вид. Времето на пристъпване към хирургично лечение е от значение, макар че повечето декомпресивни операции се извършват, когато пациентът е бил стабилен в неактивно състояние в продължение на най-малко 6-8 месеца. (13)
Операциите за страбизъм при ТАО често са насочени към решаване на диплопията в първа позиция и поглед надолу. Към хирургия се пристъпва когато няма активно заболяване на щитовидната жлеза в продължение на поне 6 месеца и обикновено включва освобождаване на ограничения мускул чрез рецесия, а не резекция. Използването на регулируеми конци е силно препоръчително, поради променливостта на фиброзата, което води до непредсказуеми резултати.
При остатъчни прояви и наличие на проптоза е индицирана латералната тарзорафия, а при експозиционната кератопатия – тотална тарзорафия на клепачите.
Представяме клиничен случай на жена А.З на 51-годишна възраст, която се яви в болницата на преглед по повод двойно виждане и отклонено навътре и надолу ляво око от 2 год. През май 2014 г., поради измерени високи стойности на ВОН (вътреочно налягане) другаде е назначена терапия с Xalakom ® в двете очи и Azopt ® и Luxfen® в ляво око. Пациентката има очила за далекогледство (дясно око: +2.0dsph и ляво око: +2.5dsph) и пресбиопия. По анамнестични данни болната съобщава, че през 2012 г. е установена ТАО – еутироидна форма на фона на автоимунен тиреоидит на Хашимото (антитяло-негативен вариант), като тогава са проведени три курса на лечение с кортикостероиди пулс терапия и Нивалин. През 2012 г. е претърпяла тотална хистеректомия с аднексектомия (посткастрационна менопауза). От 2008 г. се лекува за артериална хипертензия с Tertenzif®, Bisogamma®, Dehydratin neo®. Нейният баща се лекува за захарен диабет, а майка и е на терапия за артериална хипертония. Основен рисков фактор при пациентката е тютюнопушенето.
По данни от очния статус: VOD=1.0 VOS=0.7, TOD=18.0 mmHg TOS=22.0 mmHg с Xalacom ® в двете очи, Azopt® и Luxfen® в ляво око. Към момента на прегледа дясното око не беше засегнато от болестта. От предния очен сегмент на лявото око установихме (образ 1): очна ябълка в хипо-езотропия, екзофталм, oграничени движения при поглед нагоре и темпорално, оток на клепачите, хиперемия и дилатирани съдове на конюнктива, вакуоли в лещата. При фундоскопията констатирахме витален диск на зрителния нерв с екскавация 0.2, назално изместване на съдовия сноп, макула с рефлекс, съдове и периферия – без особености. Извършихме допълнителни изследвания: измерване по Хертел на дясно и ляво око=18/20 мм, при база 120 мм; при оглед с Goldmann установихме открит преднокамерен ъгъл, 3 степен по Шафер с обилно пигментиран трабекулум; измерване дебелината на роговицата на двете очи 538 мкм/538 мкм.
Направихме компютърна периметрия, която показа скотом в горен темпорален квадрант на ляво око (снимка 2). Не се намериха изменения в макулите и дисковете на зрителните нерви на двете очи след направената оптична кохерентна томография. (снимки 3,4,5,6) Вследствие на извършен ядрено магнитен резонанс се установи задебеляване на m.rectus medialis, ляв очен булб, избутан напред и латерално без инфилтрация и обемен процес интра и ретробулбарно. При ултразвуковото изследване на щитовидната жлеза се констатираха огнищни и дифузни промени в нея. При направените серологични изследвания: ТСХ, ТАТ, МАТ, ТРАК – всички бяха без отклонение от нормата. Нашето поведение беше наблюдение и проследяване на състоянието на болната и назначаване на овлажняващи колири и слънчеви очила.
Заключение
ТАО е самоограничаващо се автоимунно заболяване, свързано главно с хипертиреоидизъм, но също и с хипотироидни и еутироидни състояния. Почти две столетия след първите описани случаи на заболяването, ТАО остава сериозно предизвикателство, и въпреки значителното подобрение по отношение на поведението (ранна диагностика и лечение), все още съществува неяснота за патофизиологичния механизъм на развитие и прогресията на болестта, както и нейното лечение. При повечето пациенти заболяването има самоограничаващ се доброкачествен ход на протичане, поради което се препоръчва изчаквателно пoведение. Терапевтичните възможности по време на активната фаза са лечение с кортикостероиди, имуносупресори и лъчетерапия.
Литература:
1. Orbital Decompression in Graves’ Orbitopathy:State of the Art and Novel Perspectives, ACADEMISCH PROEFSCHRIFT ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit van Amsterdam op gezag van de Rector Magnificus, prof. dr. D.C. van den Boom ten overstaan van een door het college voor promoties ingestelde commissie,in het openbaar te verdedigen in de Agnietenkapel op vrijdag 14 januari 2011, te 10.00 uur door LELIO BALDESCHI, geboren te Pisa, Italië
2. McKenna TJ. Graves` disease. Eponym. Lancet. 2001;357:1793–6. [PubMed]
3. Robert James Graves at Who Named It?
4. Young P, Finn C, Bruetman JE. La enfermedad de Graves, signos y sintomas. An Med Interna. 2007;24:10–10. [PubMed]
5. Weetman AP. Graves` disease. N Engl J Med. 2000;343:1236–47. [PubMed]
6. Wiersinga W M, Smit T, der Gaag R van, et al. Temporal relationship between onset of Graves’ ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves’ disease. J Endocrinol Invest. 1988;11:615–619. [PubMed]
7. Bartley G B, Fatourechi V, Kadrmas E F, et al. Clinical features of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol. 1996;121:284–290. [PubMed]
8. Mourits M P, Koornneef L, Wiersinga W M, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73:639–644. [PMC free article] [PubMed]
9. Thyroid-Associated Orbitopathy, Author: Edsel Ing, MD, MPH, FRCSC; Chief Editor: Hampton Roy, Sr, MD, Updated: Sep 30, 2016
10. Ozgen A, Alp M N, Ariyurek M, et al. Quantitative CT of the orbit in Graves’ disease. Br J Radiol. 1999;72:757–762. [PubMed]
11. Wiersinga WM, Kahaly GJ. Graves orbitopathy: A multidisciplinary approach. Basel: Karger; 2007.
12. Krassas GE, Wiersinga W. Smoking and autoimmune thyroid disease: The plot thickens. Eur J Endocrinol. 2006;154:777–80. [PubMed]
13. Wiersinga WM, Kahaly GJ. Graves orbitopathy: A multidisciplinary approach. Basel: Karger; 2007
14. Тиреоид-асоциирана офталмопатия, Нови аспекти в патогенезата, клиничната оценка
и лечението, Д-р Ралица Мекова, проф. Михаил Боянов, УМБАЛ „Александровска”, Медицински университет, София, Наука ендокринология, 5.2012
15. Rundle and his curve. Bartley GB1.Arch Ophthalmol. 2011 Mar;129(3):356-8. doi: 10.1001/archophthalmol.2011.29. (PubMed)
16. S. C. Werner, “Modification of the classification of the eye changes of Graves’ disease,” American Journal of Ophthalmology, vol. 83, no. 5, pp. 725–727, 1977.
17. M. P. Mourits, L. Koornneef, W. M. Wiersinga, M. F. Prummel, A. Berghout, and R. van der Gaag, “Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach,” British Journal of Ophthalmology, vol. 73, no. 8, pp. 639–644, 1989.
18. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5234–40. [PubMed]
19. Macchia PE, Bagattini M, Lupoli G, Vitale M, Vitale G, Fenzi G. High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest. 2001;24:152–8. [PubMed]
20. Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:13–4. [PubMed]
