Ваксините-минало, настояще и бъдеще

Брой 2/2004

Проф. Р. Аргирова
Д-р Р. Комитова

1. Въведение: Класическите ваксини едно от най-големите постижения на медицината през последните 200 години
2. Кратка история
3. Видове ваксини според це­лите и предназначението им
4. Имунологични основи на действието на ваксините и кинетика на имунния отговор
5. Качества на ваксините; състав
6. Видове ваксини според биологичната и химичната харак­теристика на имуногена

А) традиционни: живи, убити, токсоиди
Б) нови ваксини: полизахаридни и конюгирани полизахаридни,субединични
С) комбинирани ваксини

7. Пътят на ваксината
8. Странични реакции и ус­ложнения
9. Заболявания, които засега не се контролират от ваксини
10. Ваксина срещу НIV предизвикателството на XXI век
11. Заключение

1. ВЪВЕДЕНИЕ: КЛАСИЧЕСКИТЕ ВАКСИНИ ЕДНО ОТ НАЙ-ГОЛЕМИТЕ ПОСТИЖЕНИЯ НА МЕДИЦИНАТА ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ 200 ГОДИНИ

Откриването и въвеждането на ваксините в практиката се приемат за един от най-големите успехи на медицината въобще. Двеста години след откриването на първата ваксина срещу вариолата, от английския лекар Дженер, днес разполагаме с вакси­ни срещу повече от 26 инфекциозни болести. Нещо повече, свидетели сме на сериозни и обещаващи опити за успешна борба с редица неинфекциозни заболявания –
автоимунни, неоплазии (както вирусиндуцирани, така и спонтанни), болестта на Алцхаймер и др.

Класическите ваксини са антигенни препарати на микроорганизмите или техните продукти, чрез които се цели създаване на специфичен имунитет. Те предпазват имунизираните да не заболеят от съответното заболяване. Малка част от хората остават неимунни въпреки ваксинирането. Колкото повече индивиди са имунизирани в популацията, толкова по-малка е вероятността неимунните да развият заболяване, причи­нено от съответния патоге­нен агент. По този начин имунизираните са индиректна протекция на неимунизираните. в това се състои и социалният смисъл и значение на имунизациите.

Традиционно ваксините се свързват с детството. Някои от тях са въведени неотдавна. факт, на който малко се обръща внимание, е, че подрастващите и възрастните също трябва да поддържат напрегнат имунитет към редица заболявания (тетанус, диф­терия). На пътуващите в екзотични страни се препоръчват определени ваксини според отправната точка.

Термините „ваксинация“ и „имунизация“ често се използват равнозначно, но тяхното значение не винаги е напълно идентично. ваксинация е самият акт на поставяне на ваксината. Имунизация е процесът на изработване на специфичния имунитет. Понякога обаче някои индивиди не развиват имунен отговор след ваксинацията.

Успехите и проблемите
През изминалия XX век са постигнати грандиозни успехи в борбата с ваксино-предотвратимите заболявания.

Bарuолаma е първото и засеза единствено заболяване, чиято ерадикация е провъзгласена от СЗО през 1980 г. и по нейно предложение имунизацията е преустановена по света. Поради опасността все пак да се изплъзне лабораторен или мутантен шам, противовариолна ваксина се съхранява в две оторизирани от СЗО лаборатории в Москва (Русия) и в Атлан­та (Джорджия, САЩ).

През 1974 з. като част от стратезията „Здраве за всички“ СЗО стартира Разширената прозрама за имунизациите (ЕР1). Целта на EPI е всяко дете по света да бъде имунизирано срешу най-честите, смъртоносни и при това ваксинопредотвратими инфекциозни заболявания, предотвратявайки чрез имунизацията техните усложнения и разпространение. Първоначално в EPI бяха включени шест заболявания: дифтерия, коклюш, полиомиелит, морбили, тетанус и туберкулоза. Успехите на ЕР1 са зрандиозни. Според СЗО това е един от най-золемите триумфи в обшественото здравеопазване на XX век. Изчислено е, че всяка зодина блазодарение на ваксинациите близо 3 млн. деца не умират от морбили, тетанус и коклюш.

Полиомиелитът е второто заболяване след вариолата, което според прознозите на СЗО се очаква да бъде ерадикирано през 2005 г. Тази за­дача е по-трудна, защото пероралната полиомиелитна ваксина е термолабилна, прилага се G няколко дози, и макар и рядко, индуцира раз­витие на парализи. Два региона на СЗО Аме­рика (1994 г.) и Тихоокеанският (2000 г.), удостовериха за прекъсната трансмисията на „ди­вите“ полиовируси. Неотдавна, на 21 юни 2002 г., в Копенхаген и Европейският регион бе провъзгласен за свободен от полиомиелит.

За съвременните инфекциозни болести убийци маларията, туберкулозата и HIV инфекцията, все още няма надеждни ваксини. Те продължават да отнемат живота на 7-8 млн. души годишно, основно в развиващите се страни. Резултатите от проучванията на единствената ваксина срещу HIV, достигнала III фаза на клинични изпитания, бяха обявени в началото на 2003 г.; те определиха кандидатваксината като недостатъчно ефективна.

Въпреки огромните успехи в имунопрофилактиката и използването на генноинженерни техники за получаването на ваксини всяка го­дина в развиващите се страни умират 2 мнл. деца от ваксинопредотвратими заболявания. В края на XX век ваксиналният обхват, достигнал максимум през 1990 г., започва да намалява, особено в развиващите се страни. Така напри­мер в Субсахарска Африка около 40% от деца­та не се имунизират срещу морбили, а това заболяване е една от основните причини за детската смъртност на този континент. Въпреки че през 1993 г. СЗО препоръча ваксината срещу хепатит в да бъде включена в плано­вите имунизации, това не е по силите на развиващите се страни. От друга страна, ресурсите, които се насочват за производство на ваксини в тези страни, не са достатъчни. На фона на огромните проблеми с ваксините в страните от третия свят, през 2000 г. се формира Световният съвет за ваксини и иму­низации (GAVI). Освен традиционните участници (СЗО, УНИЦЕф, Световна банка) негови нови партньори са Бил и Мелинда Гейтс, чийто начален капитал за целта възлиза на $750 млн. Целите на GAVI са да се подобрява системата на имунизациите, да се разширява ваксинални­ят обхват на икономически ефективните вак­сини, да се подпомагат развитието и въвеждането на нови ваксини и проучванията на новите ваксини, особено срещу инфекциите убийци на третия свят НIV, малария и туберкулоза.

Успехът на ваксините в контрола и елиминирането на инфекциозните заболявания в развитите страни парадоксално възражда някогашните антибаксинални движения. Проявяват се ненаучно обосновани мнения, че на фона на почти липсващите дифтерия, тетанус, коклюш, морбили, рубеола и паротит (в резултат не на друго, а именно на масовите имуни­зации) ваксините вече не са нужни. Достига се до абсурдни твърдения, че ваксините дори са вредни, тъй като някои хора започват да свързват всяка „реакция“ след имунизирането с прилагането на самата ваксина. Родителите неоснователно проявяват колебливост по от­ношение вземането на решение дали да ваксинират своите деца. Много горчив е обаче опитът на няколко развити страни, допуснали намаляване на имунизационния обхват.

През 1974 г. три страни Великобритания, Швеция и Япония, ограничават използването на пертусисната аксина поради опасения от услож­нения. Резултатът е драматичен и незабавен. През 1978 г. във Великобритания последва епидемия от коклюш с повече от 100 000 заболели и 36 смъртни случая. По същото време в Япо­ния заболяванията от коклюш нарастват четрикратно с 41 смъртни случая, а в Швеция 4,5 кратно. Интересно е да се отбележи и неотдавнашната голяма епидемия от дифтерия в бившия Събетски съюз. Тези трагични примери още веднъж само потвърждават дълбокото ни убеждение за безусловната полезност на вак­сините за общественото здравеопазване.

2. КРАТКА ИСТОРИЯ
Историята на ваксинациите започва с цел борба с вирусната инфекция вариола (едра шарка), а краят на тази борба е окончателната и ерадикация. През 1996 г. медицинската общественост и светът отбелязаха 200 години от прочутия експеримент на Едуард Дженер (1749-1823), инокулирал на 14-годишния Джеймс Филипс материал от пустули, причинени от едра шарка на крави. Нарочно изложено впоследствие на едра шарка, момчето не се заразило, т.е. оказало се предпазено от инфекцията. Та­ка на практика е осъществена първата профилактична ваксинация, като са използвани специфичността и паметта на придобития имунен отговор.

Терминът „ваксинация“ всъщност е използван за първи път от Луи Пастьор (1822-1895). Една от най-важните заслуги на Пастьор е, че въвежда както терминологично, така и фак­тически атенюирането на вирулентните организми, постигнато от него за птичата хо­лера, антракса и беса чрез използване на поспециални (абнормни) условия на култивиране и пасиране на микроорганизмите (днес наричаме този процес инактивиране). Много години след това (1932) се появяват и първата вакси­на срещу жълта треска, първата атенюирана ваксина срещу грип на Салк (1937) и първата жива атенюирана ваксина срещу паротит (Смородинцев 1949). Всички тези антивирусни вакини са приготвени преди въвеждането на клетъчното култивиране във вирусологията. И днес болшинството използвани ирусни вак­сини по своята същност са живи атенюирани
Hoв подход в приготвянето на ваксини npegcтавляват субединичните вaкcuнu с прототип npomuвoгpunнa вaкcuнa, състояща се от гликопротеините на гpunнuя вupуc и omлuчaвaщa се с много no-goбpa поносимост в cpaвнeнue с цялoвupuoннama вakcuнa. Kaчecmвeнo нoв етап в noлучaвaнemo на вakcuнu вележи npuгomвянemo на noвъpхнocmeн антиген по геннouнжeнepeн път за вakcuнa cpeщу вupуca на хепатит в (HBV).
Днес mpume глaвнu инфекции cвemoвнu убийци HIV, мaлapuяma и mубepkулoзama, посmaвяm npeguзвukameлcmвa npeg научната медицинска общност. Раждат се kaчecmвeнo нoвu подходи, oбуcлoвeнu от paзumuemo на генно­то uнжeнepcmвo и мoлekуляpнama биология.

Все по-често вeчe се cpeщa и mepмuнъm „толepuзaцuя“. Днес той се възnpueмa като npomuвonoлoжeн на mepмuнa „имунизация“. С толepuзaцuяma най-общо се цели pegуцupaнe на имунния omгoвop към aвmoaнmumeлa нanp. aвmouмуннu зaбoлявaнuя като мултиплена ckлepoзa, диабет, peвмamougeн apmpum. Толеpuзaцuяma npegnoлaгa обаче aвmoaнmuгeнume npu cъomвemнume зaбoлявaнuя да са познати (ugeнmuфuцupaнu).

3. ВИДОВЕ ВАКСИНИ СПОРЕД ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕТО ИМ
3.1. Профилактични ваксини
В класическите ни npegcmaвu вakcuнume це­лят npoфuлakmuчнo geйcmвue, нacmъnвaщo npegu penлukaцuяma на инфекциозния агент. Тoвa geйcmвue може да се uзpaзявa във:

3.1.1. Предпазване (npegomвpamявaнe) на дадена инфекция npu cpeщa с инфекциозния агент. Типичен npuмep е вakcuнama cpeщу хе­патит в за нoвopogeнu, както и noвeчemo анmuбakmepuaлнu вakcuнu (без БЦЖ);
3.1.2. Модифициране на npomuчaнemo на дадена инфекция (oбukнoвeнo към по-леко npomuчaне). Типичен npuмep е леко npomuчaщo гpunonoдобно бoлegувaнe след вakcuнupaнe с npomuвoгpunнa вakcuнa;
3.1.3. Предотвратяване на фатални за жuвoта усложнения. Hanpuмep npu uзnoлзвaнe на npomuвoгpunнa вakcuнa от възpacmнu или имунokoмnpoмemupaнu пациенти значително се нaмaлявa puckъm от жuвomoзacmpaшaвaщa nнeвмoнuя, npomuвoбяcнama вakcuнa npegomвpamявa cмъpmoнocнomo засягане на ЦНС, Gakсината cpeщу pубeoлa npegomGpamяGa анома­лии у фетуса и gp.n.

В гopeцumupaнume npuмepu cpeщата с инфекциозния агент не се npegomвpamявa, а се нaмaлявa gupekmнomo му geйcmвue или не се допускат uнgуцupaнu от него тежки
nocлegcmвuя.

3.2. Терапевтични ваксини при инфекциозни и неинфекциозни заболявания
Тepaneвmuчнume вakcuнu са подходящи само за инфекциозни зaбoлявaнuя с хpoнuчнo npomuчане, npu които от експозицията до клиничната манифестация мuнaвam месеци и години. Те целят да подпомогнат paзвumuemo на имунния omгoвop на гocmonpueмнuka най-често в случаите, когато антигенът не е npegcmaвeн или когато самата инфекция потиска имунния omгoвop. HIV, Helicobacter pylori и хepпесните вupуcu са инфекциозни агенти, npu ко­ито mepaneвmuчнume вakcuнu са особено необходими и биха били подходящи. Пpu HIV инфекцията вupуcъm paзpушaвa CD4 клетките, необходими за фунkцuoнupaнemo на в-клетките и CD8 клетките. Усилията са насочени към новo uнgуцupaнe на akmuвнocmma на цитотоксичните Т-лимфоцити (CTL) cpeщу вupуcнu антигени, която постепенно uзчeзвa с omcлaбвaне на имунния omгoвop, но частично се възcmaнoвявa от aнmupempoвupуcнama mepanuя. Веpoяmнo mepaneвmuчнama вakcuнa ще се npuлaга на фона на aнmuвupуcнa mepanuя, като вnocлegcmвue akmuвupaнume Т-клетки се npegвuжда да paзpушam латентно uнфekmupaнume клетки, когато mepanuяma се cnpe и вupуcъm omнoвo зanoчвa усилено да се penлuцupa.

Пpu Helicobacter pylori усилията са насочени към npekъcвaнe на хpoнuчнomo възnaлeнue на стомаха чpeз uнgуцupaнe на хумopaлeн и клетъчен имунен omгoGop локално, на мястото на paзмнoжaGaнe на бakmepuяma. Съзgaвaнemo на таkaвa вakcuнa обаче вce още е във фазата на изпитания на ekcnepuмeнmaлнu жuвomнu. в ход са начални изпитания и на mepaneвmuчнa npomuвomубepkулoзнa вakcuнa.
От осовен uнmepec са nepcnekmuвume за npomuвopakoвume вakcuнu. От гледна точка на вakcuнume нoвooбpaзувaнuяma могат да се paзgeляm на gвa типа:

А) Карциноми, директно свързани с вирусна инфекция: nъpвuчeн kapцuнoм на чepнuя gpoб с хепатит в инфекция, Капоши capkoм с хepnecвupуcu, генитални kapцuнoмu с някои щамoвe папиломни вupуcu и gp. В тези случаи се oчakвa вakcuнama cpeщу cъomвemнuя вupуc да npegomвpamu mумopoгeнeзama. Така нanpuмep peзулmamume от uзnoлзвaнemo на вakcuнama cpeщу хепатит в за npoфuлakmupaнe на nъpвuчнuя kapцuнoм на чepнuя gpoб са okуpaжaвaщи. Вakcuнupнemo на деца (6-14 г.) в Тaйвaн с вakcuнa cpeщу хепатит в е goвeлo до намалявaнe с 50% на nocлegвaщomo paзвumue на nъpвuчeн хenamoцeлулapeн kapцuнoм, а cмъpmнoстта от него е спаднала със 70%. Обещаващи са и опитите с mepaneвmuчнa вakcuнa cpeщу чoвeшkuя папиломен вupуc (HPV). Счита се, че за да е успешна, mepaneвmuчнama вakcuнa mpябвa да npoвokupa както HPV специфичния цитотоксичен клетъчен omгoвop, така и отговор от типа забавен тип свръхчувствителност. Така например инжектирането на препа­рат, съставен от ирусоподобни частици, съдържащи L1 антиген на HPV щамове в и 11, е индуцирало силно изразен антитялов отговор, придружен с пълна регресия на гениталните брадавици G 22 от 33 жени.

Б) вторият тип карциноми, каквато е злокачествената меланома, се развиват спонтан­но. При тях се експресират ендогенни туморни антигени неоантигени. Тези антигени не се разпознават от имунната система и са летални за клетките, които ги носят. Имунотерапията G този случаи е проблематична, но има основа за оптимизъм. Редица неоантигени при меланома малигнум вече са идентифицирани. В малоброини клинични изпитания, при които чрез различни имунизационни протоколи се формират комплекси туморен антиген специфични CTLs, е била постигната пълна или частична ремисия на тумора в около 30% от пациентите. Следващата цел е този процент да се повиши чрез генериране на силен и перма­нентен цитотоксичен Т-отговор срещу няколко туморасоциирани антигени. Особено обещаваща изглежда ваксинацията с дендритни клетки от пациент с меланома, натоварени с убити алогенни меланомни клетки.

За да бъде пълна картината за съвременните схващания за ваксините, ще споменем и за опитите за третиране на автоимунни заболявания. в стадии на клинични изпитания нап­ример са опитите при захарния диабет тип 1 (въвеждане на инсулин), при мултиплена скле­роза (мукозно въвеждане на миелиновия проте­ин), при ревматоиден артрит (въвеждане на колаген тип 2), при увеит (въвеждане на ретинален антиген) и др. Трябва да признаем, че резултатите са твърде противоречиви. Мно­го вероятно е решаващо за успеха (а и за изпитанията) да се окаже подбирането на лица с повишен генетично обусловен риск от съответното заболяване или лица в началния ста­дии на съответното автоимунно заболяване. Като че ли наи-напреднали и успешни са опити­те при захарния диабет тип 1 (III стадии на клинично изпитание). Целта тук е да се редуцират възпалителните реакции спрямо антигените на панкреаса, вкл. инсулина, което води евентуално до разрушаване на панкреаса. Парадоксалното е, че профилактичното въвеж­дане на тези антигени по различни пътища в отсъствие на ко-стимулаторни цитокини стимулира Т-клетките, супресиращи възпалението. Триумфът е, разбира се, създаването на ваксината КОПОЛИМЕР 1 срещу рецидивиращо-ремитентната форма на мултиплена склероза. Тя се основава на сходността и с ми­елиновия протеин един от главните виновници за възникването на мултиплената скле­роза. Тази ваксина е одобрена в Северна Амери­ка и в над 40 други страни.

Работи се и по имунизация срещу холестерол при атеросклерозата, срещу отделни наркотици при венозни наркомани, срещу хормони с цел контрацепция и др. Особено интересни са все още експерименталните резултати при болестта на Алцхаимер. Както вече е извест­но, тя възниква в резултат на образуването на белтъка амилоид в пептид. Този белтък формира плаки в мозъка на болните и умствените функции бързо намаляват. Ранното имунизиране на трансгенни мишки, експресиращи ДНК, която кодира този белтък, е довело до предпазване от образуването на плаките и от последващото увреждане на мозъка. Нещо повече, дори ако ваксината се въведе след образу­ването на плаките, настъпилите мозъчни промени изчезват. Надеждите за предотвратяване и успешно лечение на тази страшна болест се увеличават.

Говореики за предназначението на ваксините, следва да ги разделим според масовостта на приложението им.
А) За масово приложение
Тук трябва да отделим специално място на въпроса за колективния имунитет. Изработването и наличието на колективен имунитет при инфекции, чието предаване е от човек на човек, довежда практически до затрудняване или дори до невъзможност за инфекциозния агент да се реплицира, респ. да се предава. При висок имунизационен обхват (наи-добре над 95%) е възможно да се мисли за елиминация или дори ерадикация на дадено заболяване. Както вече споменахме, единствената инфекция засега, обявена от СЗО за ерадикирана, е вариолата. Полиомиелитът е следващата инфек­ция, към която СЗО успешно насочва усилията си за ерадикиране. Американският, Тихоокеанският и Европеиският регион вече са обявени от СЗО за зони, свободни от полиомиелит. Благодарение на грандиозните успехи на Разширената програма за имунизации (EPI) към СЗО днес в имунизационните календари на развитите страни са включени ваксините срещу т.нар. ваксинопредотвратими заболявания, а целта тези заболявания, както и усложненията, причинени от тях, да бъдат силно редуцирани, изглежда съвсем реална. в това се заключават социалният смисъл и значение на постиженията на ваксинологията за предпазване на цялото общество или общност от съответ­ното инфекциозно заболяване. Обратно, последиците от снижаване на имунизационния обхват могат да бъдат опасни и трагични. Поради намаляване на обхвата на първичната имунизация при децата и реимунизацията при възрастните в бившия Съветски съюз заболяванията от дифтерия нарастват от 838 през 1989 г. на 50 000 през 1994 г. с 1700 смъртни слу­чая. Регистрирани са и 29 вносни заболявания от дифтерия в Европа и 2 в САЩ сред работещите там по това време.

Б) Предназначени за населението на райони с ендемично разпространение на дадена инфек­ция напр. на жълта треска.
в) Предназначени за определени континген­ти, изложени на висок риск от дадена инфек­ция nopagu местоживеене, професия, бъзраст, рискобо поведение, пътубане 6 ендемични райони напр. използване на баксина срещу конго-кримска хеморагична треска 6 ендемич­ни райони, срещу жълта треска при пътубане 6 Субсахарна Африка, баксина срещу антракс за военни контингенти, баксина срещу хепатит в за медицински работници и др.п.
Г) Предназначени специально за контрол на епидемии напр. полиомиелитна баксина, ваксина срещу 6ируса на хепатит А и др.
Д) Предназначени за единично приложение най-често терапевтични ваксини 6 случаи на инфекции и/или заболяване, напр. стафилококова ваксина или противохерпесна ваксина. всъщност стафилококовата ваксина се използва все по-рядко поради обещаващите резултати от приложението на мупироцина за ле­чение на стафилококовото носителство.
Според механизма на индуциране на заболява­не от причинителя вирусните и бактериалните ваксини се разделят, както следва:
вирусни:
♦ виремия едра шарка, жълта треска, морбили, паротит, рубеола, полио, варицела, HAV, HBV, японски енцефалит, кърлежов енцефалит
♦ Мукозна репликация инфлуенца, ротавирус
♦ Невронна инвазия бяс
Бактериални:
♦ Бактериемия Haemophilus influenzae type B, менингококова, пневмококова, тифоидна
♦ Мукозна репликация коклюш
♦ Производство на токсини дифтерия, те­танус, холера, антракс
♦ Репликация в макрофаги БЦЖ