Епилептичен статус – стандартен подходи алтернативи при лечението му

Брой 4/2008

Д-р И. Литвиненко, дм
Катедра по педиатрия, МУ София

Епилептичният статус (ЕС) е место срещано неврологично усложнение. Описание за него е намерено за първи път в Древен Вавилон през първото хилядолетие преди новата ера. В миналото ЕС се определя като епилептичен пристъп с продължителност над 1 час. По-късно, на базата на клиничния опит и експерименти с животни, се установява, че реална опасност от възникване на необратими патологични промени в организма и влошаване на прогнозата настъпват след тридесетата мину­та на пристъпа. Това налага промяна в дефиницията. Работната група за ЕС на formerly the Epilepsy Foundation of America одобряба настоящата дефини­ция, която съвпада с класическото определение на Gastaut от 1963 г.: ЕС е състояние на продължителни и/или чести епилептични пристъпи, с времетраене над 30 минути без болният да възстановява напълно съзнанието си между тях.

В някои следващи публикации се прокрадва мнение за все по-голямо скъсяване на времетраенето в дефиницията на ЕС. Основание за това са фактите от натрупания опит за по-лоша прогноза, дори при прис­тъпи с продължителност над 5 минути (Lowenstein).

Според DeLorenzo et aL, (1996) честотата на ЕС в САЩ възлиза на 41-61/100000. 10-20% от децата с епилепсия преживявят поне един ЕС, а при 9 % от децата първият непровокиран пристъп прераства в ЕС (Shinnar et aL, 1997).
Етиологичните фактори, водещи до ЕС, са много. Освен при диагностицирани епилептици или пациенти, получавали фебрилни гърчове, съставляващи поч­ти 1/3 от случайте с ЕС, такъв ЕС може да се наблюдава и като дебют на епилепсия (също в 1/3 от случа­йте) или да се яви като усложнение на остро мозъчно заболяване или тежка енцефалопатия. При деца, спо­ред DeLorenzo (1996), най-честата причина са инфек­ции с фебрилитет 52 %.
Конвулсивният ЕС при деца е по-чест, има различни причини за проявите му и е с по-голям риск за смъртен изход в сравнение с възрастните (Chin RF. et aL, 2006).

Класификацията на ЕС, е според типа на пристъпите:

1. Конвулсивен
♦ Генерализиран тонично-клоничен друг (клоничен, миоклоничен, тоничен)
♦ Парциален прост парциален двигателей epilepsia partialis continua

2. Неконвулсивен
♦ Генерализиран (абсансен)
♦ Парциален прост парциален сетивен комплексен парциален

На практика, най-чест (над 95 %) е конвулсивни­ят, генерализиран тонично-клоничен ЕС. Той е най-застрашаващият по отношение на възможна остатъчна симптоматика и смърт на пациента.
Сложи и и многообразни са патофизиологичните про­мени, протичащи в рамките на ЕС, както на ниво клетка, и на нибо системи, а също така и в орга­низма като цяло. Последователно и/или паралелно настъпват промени в нивото на глюкозата, кислородната консумация и мозъчния кръвоток. При надхвърляне на възможностите на цикъла на Кребс се отключва анаеробната гликолиза, водеща до лактатна ацидоза. Наблюдава се мембранна увреда от свободни радикали. Разкъсват се лизозоми, което води до интрацелуларна ацидоза. Налице е увреждащо дейст­вие на медиираните от глутамата и аспартата възбудни токсини. Мембранни нарушения в АТф зависимата Са помпа водят до навлизане на Са в клетката, с резултат цитолиза.
В първите 30 мин. водещи са компенсаторните механизми повишаване нивото на глюкозата, покачване 02 консумация, промяна в мозъчния кръвоток увеличен сърдечен дебит, тахикардия, артериална хипертония.
във фазата на декомпенсация, след тридесетата минута се наблюдават:
♦ понижено нивото на глюкозната утилизация;
♦ понижена 02 консумация;
♦ мозъчна хипоперфузия: сърцето работи при екстремни условия хиперкалиемия, ацидоза, хипоксемия намален ударен обем, артериална хипотония;
♦ анаеробен метаболизъм с отделяне на кетотела;
♦ мозъчната хипоперфузията боди до интрацелу­ларна ацидоза и клетъчна смърт;
♦ увеличено венозно налягане мозъчна конгестия увеличено вътречерепно налягане церебрален едем;
♦ нарушена абторегулация на церебралния кръвоток;
♦ рабдомиолиза, хиперпирексия, хиперкалиемия бъбречна недостатъчност.
Тези промени могат да доведат до трайни остатъчни явления, които са резултат на следните възможни анатомични убреждания: мозъчен едем с последваща мозъчна атрофия, склероза и глиоза на Амониевия рог, хипокампа, клетките на Пуркиние в церебелума, таламуса, стриатума, както и ламинарии некрози в кортекса.
Клинично очертаните патофизиологични и последбащите анатомични промени могат да рефлектират 6 следните клинични прояви: умствена изостаналост, атаксия, квадрипареза от централен тип, хореоатетоза, кортикална слепота и рефрактерна епилепсия .

Конвулсивният ЕС е животозастрашаващо състо­яние, което налага спешно и адекватно лечение. То започва още на мястото на инцидента, по време на транспорта и при настаняването в отделение за интензивни грижи.
На първо място следва да се осигури поддръжка на основните жизнени функции, която включва: освобождаване на дихателните пътища, аспирация, по възможност интубация. Необходимо е осигурябане на венозен път, мониториране на кръвното налягане, на сърдечната дейност, на дишането, по въз­можност ЕЕГ. Наложително е изследване и поддържане на кръвната захар, електролити, урея, креа­тинин, ниво на антиконбулсанти (киселинно-алкално състояние).

На второ място следва медикаментозното лече­ние на самия ЕС. Трябва да се подчертае, че ранното прилагане в адекватни дози на антиепилептични медикаменти е предпоставка за добра ефективност. Лечението започва с медикаменти от групата на бензодиазипините, които имат бърз ефект.
Предпочитан медикамент е лоразепам, с ефектибност рабна на диазепама, но с много по-дълъг полуживот 36 ч. и ефектибно действие 4-14 ч. Препоръчва се приложение в доза 0,05-0,25 тд/кд (Lacey DJ et al. 1986, Walker et al. 1979). Потискане на дишането се получава много рядко (Appelton et al., 1995). За съжаление този медикамент досега не е внасян у нас.
В практиката ние разполагаме и най-често прилагаме диазепам. Той има серумен полуживот 14 ч., а ефективното му действие е 20 мин. Прилага се както венозно или мускулно, така и ректално, в доза 0,2-0,5 тд/кд pro dosi. Краткото му действие, с бързо преразпределяне и фиксиране в липофилните тъкани, позволява при неовладян ЕС повторна апликация в същата доза след 15-20 мин.
Друг медикамент от същата група е мидазоламът за венозно приложение. Неговият полуживот е мно­го кратък от 1,5-3,5 ч., действа ефективно, докато трае инфузията. Може да се използва като алтернатива при липса на ефект от диазепама, тъй като за различните бензодиазипини има различни рецептори. Доказано е, че при деца с ЕС, неповлияни от диа­зепам, може да се получи добър отговор към прило­жен мидазолам. Той се прилага в начална болусна доза 0,15-0,3 тд/кд венозно, последвано от венозна инфу­зия от 1 ркд/кд/тт с последващо увеличаване с по 1 цкд/кд/min на всеки 15 минути. Ефективноста му (86 %) като цяло също е сравнима с тази на венозно приложения диазепам (89 %) (Slnghi et al., 2002), с разлика в склонността към рецидив на пристъпите: при мидазолам 6 57 %, а при диазепам 16%.

Клоназепамът за парентерално приложение също е от групата на бензодиазепините, като дозата е 0,5 mg pro dosi. Но той отдавна не е внасян у нас. в миналото имахме добър опит с този медикамент. При него сме наблюдавали положителен ефект върху пациенти, неповлияни от приложен преди това диазепам, (по закономерността за различните рецептори).
Успоредно с приложението на бързо действащите бензодиазепини се прилагат медикаменти с по-удължено действие. Първо средство на избор сред тях е фенитоинът (Wilder, 1977, Wilder et al., 1983) 8 начал­на доза 15 тд/кд, въведена бавно, венозно, със скорост под 1 тд/кд/min. възможно е разреждане с физиологи­чен серум. При неовладяване на ЕС, след 1 час могат да се направят още 5 тд/кд, а през следващите часове (до 24-тия) количеството се допълва до 25 тд/кд. Той има дълъг полуживот 51 ч. и време на дейст­вие до 24 ч. въвежда се бавно, за да се избегне опасността от кардиореспираторен дистрес, асоцииран с бързото въвеждане на медикамента (Albani, 1983). За избягване на локалното дразнене, поради силно алкалния характер на фенитоина, понастоящем се препоръчва използването на фосфенитоин, който е със значимо по-ниско Ph. Последният не е внасян у нас. За още по-голямо съжаление, през последните години липсва внос и на обикновен фенитоин.

Друг медикамент, с по-дълго действие, е фенобарбиталът. Поради дългия си полуживот 96 ч. той има ефективна плазмена концентрация 24 ч. При ЕС се прилага натоварваща доза, средно 10-20 тд/кд. Новородените и кърмачетата се нуждаят от зна­чимо по-големи дози (Goldberg and McIntyre, 1983). Прилагат се и дози до 40-80 тд/кд, но поради опасността от потискане на дишането, тоба стаба при интубирани и поставени на апаратна вентилация пациенти. Ефективността му се сравнява с тази на комбинацията от бензодиазепини и фенитоин (Treiman et al., 1998).
При рефрактерен ЕС може да се стигне до въвеж­дане на пациента в барбитурова кома с Тиопентал. Началната му доза е 4-8 тд/кд, бавно, венозно, с последваща инфузия от 0,2 тд/кд/min и увеличаване с по 0,1 тд/кд/min на всеки 5 минути. Това се прави при въз­можност за апаратна вентилация и ЕЕГ контрол за отчитане степента на комата.
През последните години стана възможно и венозното приложение на валпроати. Първоначалният опит показва добра ефективност и поносимост към меди­камент, приложени в случаи с ЕС.
В нашите условия, в здравната мрежа отсъства дългодействащият бензодиазепин ларазепам. Липсва внос на фенитоин за венозно приложение. Затова, за да избегнем нежеланите странични ефекти на фенобарбитала, все по-често използбаме в практиката при лечение на ЕС валпроат, под фор­мата на депакин за венозно приложение (Depakine Injectable 400 mg, Sanofi). Какво показва нашият опит? Същият бе приложен при 24 деца (14 момчета и 10 момичета на възраст от 1 до 17 г.) с различен тип ЕС (конвулсивен 20 души и неконвулсивен 4 души), 8 стандартната начална болусна доза 15 тд/кд за 4-5 мин. и след 30-60 мин. по-късно, в инфузия 1 mg/kg/h. Медикаментът бе оценяван по нивото на контрола над пристъпите, както и по отношение на страничните ефекти. При всички деца валпроатът бе прила­гай след предшестващо приложение на диазепам, в обичайната за ЕС дозиробка, но без ефект.
ЕС при нашите пациенти бе с продължителност от 30 мин. до 2 ч. При 3 деца бе първа изява на епилепсия. 18 деца бяха предварително диагностицирани като епилептици, най-често с пропуски в антиконбулсибната терапия (пропусната доза, ниска доза/кг.т. или ниска серумна концентрация) или при пробокиращи моменти сънна депривация, хипогликемия. Две от момчетата бяха с фебрилни гърчове прерастнали в ЕС. Едно от момичетата (12 г.) бе с единствен, но дълъг до ЕС пристъп, без видима провокация, с нормална ЕЕГ и СТ-церебри.

При 19 пациента (97,1 %) резултатите бяха добри прекъсване в рамките на 20 мин. и последващ сво­боден от пристъпи период за около 12 ч. При всичките четирима пациенти с неконбусибен ЕС бе налице такъв ефект. При двама от пациентите с конвулсивен ЕС, ефектът бе постигнат след повече от 30 мин. от началното приложение на медикамента. Само при три от децата с конвулсивен ЕС след въвеждането на депакина се наложи добавяне на друг меди­камент мидазолам за купиране на пристъпите. При всички деца, успоредно с антиконбулсанта, бе прила­ган манитол и дексаметазон за пребенция на мозъчния едем.

При нито един пациент не сме наблюдабали сериозни странични ефекти от типа на екстремна седация или кардиореспираторни нарушения, какбито сме имали при приложение на барбитурати или фенитоин. При едно дете (4,1 %) имахме леко (в рамките на дву­кратно) преходно покачване на трансаминазите.

Според нашето наблюдение, венозното приложе­ние на валпроат и се явява ефективно лечение на ЕС, неповлиян от конвенционалните средства бензодиазепини при деца. Разбира се трябва да се държи сметка за подлежащи заболявания най-вече чернодробни и метаболитни, при които да се отчита рискът от чернодробна токсичност (Guerrini R, 2006). Аналогични на нашия добър резултат от венозно приложение на валпроати при лечение на ЕС у деца и възрастни са съобщения и на други автори: Peters CN. and Pohlmann-Eden в., (2005) от 102-ма пациенти
(деца и възрастни) отчитат добър ефект при 85,6 %; Yu КТ et al. (2003) отчитат добър ефект при 40 деца, като 18 от тях са с ЕС и всички са побляни 8 рамките до 20-ата минута. От останалите 22 деца, които са с чести пристъпи само при едно дете гърчовете персистират и след инфузията с валпроат. Като страничен ефект при едно от децата с ЕС е отчетен транзиторен тремор.

Herranz JL and Argumosa А, (2000) анализират фармакокинетичната характеристика, ефикасност и ток­сичност на фенобарбитал, фенитоин, диазепам и валпроат, прилагани парентерално. Докато ефикасността при четирите групи е подобна при парентералното им приложение, най-малко странични ефек­ти се наблюдабат при валпроатите. Това дава основание валпроатите да бъдат препоръчани като обичайно средство за лечение на ЕС в детска възраст. Лечението вероятно е приложимо и при възрастни пациенти.

Kaplan PW., (1999) отчитат добър ефект от венозно приложен валпроат в случай с неконвулсивен ЕС, при по-малко странични ефекти в сравнение с диазепам.

Въз осноба на нашия и чуждия опит можем да заклю­чим, че валпроатите за венозно приложение са добра алтернатиба (ефикасни и с добра поносимост) на фенитоина и бензодиазепините при лечение на паци­енти с ЕС.
През последните 2-3 години се поябиха съобще­ния за положителен ефект и добра поносимост при венозно приложение на лебетирацетам в случаи с ЕС (Rosseti and Bromfield, 2006, Zaatreh, 2005). Засега обаче медикаментът не е лицензиран за такоба прило­жение.