Молекулен контрол при обмяна на желязо

Брой 12/2009

Д-р Мариана Пенкова
Главен асистент, Медицински факултет, Тракийски университет Стара Загора

Хормонът хепцидин, регулиращ желязото, е 25-аминокиселинен пептид, който се синтезира в хепатоцитите. Хепцидинът се свързва с феропортина в канала за обмяна на желязо в клетките и причинява неговото приемане и разграждане и така намалява изтичането на желязо от тъканите, пропускащи желязо в плазмата. С този механизъм хепцидинът инхибира абсорбцията на желязо в храната, изтичането на рециклирано желязо от далачни и чернодробни макрофаги и освобождаването на съхраняваното в хепатоцитите желязо.
Синтезата на хепцидин се стимулира от плазменото жедязо и складовете за желязо и се инхибира от еритропоетивната активност, осигуряваща концентрации на желязо в плаз­мата. Екстрацелуларно запа­сите от желязо остават стабилни. По време на възпаление увеличени концентрации на хе­пцидин причиняват секвестиране на желязо в макрофагите, което води до хипоферемия и евентуално анемия на възпалението. Дефицитът на хепци­дин играе централна роля при повечето смущения, свързани с претоварване с желязо.

Икономия на желязо

желязото е основен елемент, който е необходим за метабо­лизма на енергията при окисляване при почти всички видове организми. При човека желязото е основен компонент на кислород-преносителите хемоглобин и миоглобин и на цитохромите и други ензими, конто са включени в окислението и редукцията на биологичните субстрати.
Организмът на възрастен мъж съдържа средно приблизително 4 грама желязо. От него малко
повече от 2 грама е в хемогло­бин (всеки 1 мл от пакетирани еритроцити съдържат прибли­зително 1 мг желязо), 1 грам се съхранява предимно в черния дроб и останалото количество в миоглобин и други желязо съдържащи протеини.
Приблизително 1-2 мг желязо се губи всеки ден от епително разпространение в гастроинтестиналния тракт и кожата и чрез загубата на кръв при же­ните по време на менструация. Няма физиологичен механизъм за отделяне на голямо количество желязо даже и при индивиди, страдащи от силно претовар­ване с желязо. Нормалната загуба е балансирана от абсорбция на желязо при диета.
Абсорбцията на желязо се увеличава няколко пъти при недостиг на желязо и се потиска частично, когато запасите от желязото са повече. Средно 20 мг/д желязо се рециклира от стареещи еритроцити и от макрофаги. Еритроцитите имат дължина на живот от 120 дни така всеки ден приблизи­телно 1 % от еритроцитите се премахва от макрофагите от циркулацията и желязото се извлича от хемоглобина. Рециклираното и абсорбирано же­лязо се доставя до трансферин в кръвта и по-голяма част от него е определена за новообразувани еритроцити в костния мозък и много малка част се разпределя до други тъкани. Отделът за плазмен трансферин е относително малък, съдържа приблизително само 3 мг желязо и затова трябва да се сменя на няколко часа.

Абсорбцията на желязо, рециклирането и движението навътре и навън от складовете е предмет на регулация от три главни фактора:
♦ системен статус на желя­зо (считан за „складов” регулатор);
♦ изискванията за желязо („еритропоетик” регулатор);
♦ патологични ефекти на възпалението (регулатор на „възпалението”).
След дълги дискусии е станало ясно, че тези три фактора се съсредоточават върху едини­чен хормон, регулиращ желязото хепцидин, чиято билогия е централна за системната хо­меостаза на желязо.
Абсорбция на желязо
Хранителното желязо присъства в дуоденума като:
♦ фери железни съединения, или с макромолекули като феритин или фитати, или под фор­мата на хем съдържа щи проте­ини.
На епителиалната повърхност фери желязото се редуцира до феро желязо с помощта на една или повече апикални фери-редуктази, възможно с вклкэчени дуоденални цитохромни dCytB, и се разтваря в циоплазмата чрез апикален ентероцитен обменник дивалентен обменник на метал 1(DMT-1), както бе открито наскоро1.
DMT-1-обменът на свързаното желязо изисква вътрешен протон градиент. Хранителният хем се взима от апикални хем обменници2. в цитоплазмата желязото се съхранява във феритин. На базолатералната повърхност на дуоденалните ентероцити клетъчното же­лязо се експортира до плазмата от феропортин3-5. феропортин се кооперира с фероксидазен хефестин6, който преобразува феродо ферижелязо за поглъщане от плазмен трансферин.

1) TRFI-медииран пренос на трансферин. Трансферинът се свързва със специ­фичен рецептор и се подлага на ендоцитоза. Ендозомата е окислена и Fe3+ се редуцира от STEAP 3. желязото се освобождава и се транспортира извън ендозомата чрез DMT1, а апотрансферинът се подлага на екзоцитоза.
2) TRF2-MeguupaH пренос на трансферин. Този процес е подобен на предния механизъм, с тази разлика, че трансферинът се свързва с TRF2.
3) Пренос на NTBI. желязото се редуцира и се транспортира в клетката чрез преносител медииран процес.
4) Пренос на феритин. феритинът се свързва със сбоя специфичен рецептор и се подлага на ендоцитоза. Ендозомата се насочва към лизозомите и желязото се пренася до транзитна точка вътрешен феритин.
5) Пренос на хем-хемопексин. Хем-хемопексиновият комплекс се свързва със специфичен рецептор CD91 и се подлага на ендоцитоза. Хемът се освобожда­ва, разгражда се от хем-оксигеназа.
6) Пренос на хемоглобин-хаптоглобин. Хемоглобин-хаптоглобиновият комплекс се свързва със специфичен рецептор. След ендоцитоза комплексът се насочва към мембраната и се освобождава в жлъчния сок или в лизозомите, където се разгражда.
7) Пренос на лактоферин. Лактоферинът се свързва с LRP или RHL1 и се подлага на ендоцитоза. Отправя се към лизозомите за разграждане.
8) Освобождаване на желязо. желязото се освобождава от FPN и се окислява от церулоплазмин. Свързва се с апотрансферин.

Рециклиране на желязо и съхранение

Както се вижда от новия преглед, въпреки фундаменталното му значение, биологията на рециклирането на желязо от макрофагите е една от „най-малко разбраните области на метаболизъм на желязо”8. в края на техния живот промени на повърхността на човешките еритроцити ги маркират.

Хепцидинът регулира експорта на клетъчното желязо в плазмата. Когато концентрациите на хепцидин са ниски, феропортин (Fpn) молекулите се намират на повърхността на плазмената мембрана и експортират желязо. Когато концентрациите на хе­пцидин се увеличават, хепцидинът се свързва с молекулите на феропортина и индуцира тяхната интернализация и деградация, като по този начин освобождаването на желязо се намалява прогресивно.
за фагоцитоза и за обмяна от макрофагите в далака и черния дроб. При макрофагите желязо­то е възстановено от хем чрез хем оксигеназа (преобладаваща индуцираща хем оксигеназа Н01). Не е сигурно при какво подклетъчно разположение HG-1 изълнява дейността си. Двете DMT-1 и близко свързаният макрофаген протеин 2, свързан с естествено устойчив дивалент метален транспортъор, са изразени в макрофагите и може да транспортират желя­зо през фагозомната мембрана до цитоплазмата, но не е ясно как всеки един се вклкэчва в тази функция. Макрофагите, както и другите клетки, съхраняват желязо във феритин. желязото може евентуално да се експортира в плазмен трансферин от феропортин с помощта на фероксидазен церулоплазмин9, но остава да се установи дали церулоплазмина взаимодейства директно с феропортин. Пациенти с церулопазмин-недостатъчност имат слабо отделяне на мобилизираното желязо от макрофагите, в резултат на което е налице лека анемия и постепенно задържане на же­лязо в макрофагите, доказваицо, че фероксидазната функция на церулоплазмина е частично намалена. Обратно, феропортинът е основен за рециклирането на желязо; при недостиг на феропортин ллишките стават силно анемично и бързо натруп8ат желязо 8 макрофагите7.

Хепатоцитите са главно място за съхранение на желязо и образуват относително малко количество феропортин, пренасящ желязо на повърхността, което се среща в синусоидите5. в стадий на генетична или придобита пренаситеност с желязо хепатоцитите стават главно място за депозиране на желязо, защото поглъщането на желязо превишава способността за експорт.
Хепатоцитите покачват час­тично степента на поглицане за нонтрансферин свързано желязо, което се появява, когато наситеността с желязо превиши способността за свързване на трансферин10.

Хепцидин

Биоактивната форма на хе­пцидин е 25-аминокиселинен катионен пептид, който съдържа 4 дисулфидни връзки11-15. Той е кодиран като 84-аминокиселинен препропептид и е синтезиран, обработен и секретиран предимно от хепатоцитите. Пълният недостиг на хепцидин причинява начална хемохро­ма тоза форма на генетично претоварване с желязо, при която хранителната абсорб­ция остава висока и желязото в серума продължава да се увеличава въпреки пренасищането на железните депа. Излишното производство на хепцидин причинява анемия от недостиг на желязо като резултат от неспособността на индивида да абсорбира желязо въпреки нормално или дори обогатено с желязо хранене. Обобщение на двете условия показва, че всеки механизъм, който прескача ефекта от хепцидина, е отно­сително неефективен.

Феропортин

всички клетки изискват желя­зо за метаболизма на енергия и други метаболитни процеси. В зависимист от клетъчния тип съществуват мулти механизми за поглъщане на желязо, било под формата на трансферин
свързвано желязо, нетрансферин желязо, хем, хемоглобин или цялостни кръвни клетки.
Обратно, способността за обмяна на желязо е ограничена до тъкани, които са ангажирани с обмяна на желязо, включително малки вътрешни органи (главно дуоденален епител, макрофа­ги, хепатоцити и ембрионни или плацентни клетки, които участват при майчината обмя­на). Както е показано при миш­ки с феропортин нокаут, феропортинът е единствен или доминиращ канал за изтичане на желязо във всички тези тъ­кани7. Автозомни доминантни мутации на феропортина, кои­то водят до неговата деграда­ция, причиняват натрупване на желязо в макрофагите (заболявания с феропортин), потвърждавайки критичната роля на феропортина при рециклирането на желязо от макрофаги40-44, феропортинът е мултипропускащмембранен протеин, чието място в клетката не е все още установено със сигурност.
Нещо повече малко се знае за това как точно се обменя желязото.

Хепцидин регулира феропортин

Хепцидин регулира поглъща­нето на желязо чрез свързване с феропортин и индицира неговата интернализация и лизозомна деградация.
в клетки, които образуват феропортин, хепцидинът има зависещ от концентрацията инхибиращ ефект върху обмяната на желязо, което води паралелно до хепцидин индуцираща загуба на желязо от плазмената мембрана1543. Няколко автозомни доминантни мута­ции на феропортин се намесват в неговата способност да се свързва и интернализира с хепцидин40-42’4546 и причинява системни претоварвания с же­лязо, подобни на тези, предизвикани от хепцидин недостиг45 47. Молекулните подробности на хепцидин свързването с феро­портин и пътеките на интер­нализация на феропортин предстоят да бъдат изяснени.

Регулиране на феропортин хепци­дин контрола на влизане на желязо в плазмата. Главните потоци от желязо, които са регулирани от хепцидин фе­ропортин взаимодействия, включват освобождаването на желязо от макро­фагите и рециклирането му в далака и други органи , хранително желязо в дуоденума и освобождаването на желязо от съхранение в хепатоцитите. Стимулациите на хепцидин от насищането с желязо в плазмата и складовете на желязо ни уверява, че концентрациите на извънклетъчното желязо и складовете на желязо остават в нормалните граници. Синтезата на хепци­дин се потиска от еритропоетивната активност, осигуряваща достатъчно снабдяване с желязо в костния мозък, когато нуждата от еритроцити е ви­сока. По време на възпалението производството на хепцидин се стимулира и влизането на желязо в плазмата се инхибира, което води до хипоферемия и анемия на възпалението.

Системна хомеостаза на желязо

Въпреки големия поток на же­лязо през плазмата серумните концентрации нормално са в относително тесен обхват от 10 до 30 цМ. Това предполага, че съществува механизъм за регулация на извънклетъчните кон­центрации на желязо. От такъв механизъм би трябвало да се очаква да съдържа сензор за желязо, трансдукционен меха­низъм и носещи молекули, които регулират потока на желязо от различии клетъчни резервоари в плазмата. Съвременни изследвания предполагала, че хепцидинферопортин взаимодействат в ядрото на тази регулаторна система.

Ролята на хепцидин при сму­щения от претоварване с же­лязо Очакваният ефект от увеличен хепцидин при пренасищане с желязо би бил хомеостатичен: да намали следваща аб­сорбция на желязо от диетата и да го инхибира от макрофагите. Патологично претоварването с желязо се появява при наследствена хемохроматоза, анемии с масивно увеличена еритропоеза или след повтор­но еритроцитни трансфузии, при пациенти с хронични дифузни чернодробни заболявания алкохолен и неалкохолен стеатозен хепатит, хронични вирусни хепатити.
При тези условия нормалният отговор на товарене с желязо се модифицира от генетични увреждания, които намаляват или прекратяват синтеза на хепцидин (наследстбена хе­мохроматоза) или от супресивните ефекти върху производството на хепцидин на анемия, еритропоетивна активност, алкохол, стеатоза, вируси. Недостигът на хепцидин или устойчивостта към хепцидина е фундаменталната причина за тези заболявания.

Придобитите форми на забо­лявания, свързани със съхране­нието на желязо, са най-общо свързани с хиперкативността на костния мозък, откритие, което предполага, че може да има директна връзка между еритропоезата и абсорбцията на желязо. Механизмът на този ефект остава неизвестен, но възможността фактор, свързан
с дейността на костния мозък, да модулира (приспособява) аб­сорбцията на желязо е съвсем реална.

Заключение

Многообразието, с което желязото може да се разпространява или получава електрони, е много подходящо за поредица от химични реакции и вероятно поради тази причина е съществено важно за всички форми на живот. Но поради своята реактивност желязото може също да причини увреда и затова формите на живот трябва да се включат в механизми за преразпределение на оставащото количество желязо достатъчно желязо, за да изпълни своите основни функции, но недостатъчно да причини увреждане. По отношение на всички фино настроени механизми, нещата могат да се влошат с поддържането на този деликатен баланс. желязо недостатъчността се класифицира заедно с възпалението като една от най-общите причини за анемия.
Претоварването с желязо е много по-малко разпространено, но също е клинично важно. Има много данни за регулацията на хомеостазата на желя­зо, получени през изминалото десетилетие, но много мис­терии остават неразкрити и представляват предизвикателство, което ще ни създава работа през следващите годи­ни.
Използваната литература е на разполжение в редакцията