Брой 3/2012

Проф. д-р Н. Данчев, доц. д-р И. Николова
Катедра «Фармакология, фармакотерапия и токсикология»
Фармацевтичен факултет, МУ – София

Муколитиците представляват фармакотерапевтична група лекарства, които намаляват вискозитета на бронхиалния секрет и улесняват отделянето му от респираторния тракт.

Секрецията на респираторния тракт се състои от мукус, сърфактант и перицилиарна течност. Продукцията на мукус се осъществява от мукозните жлези, разположени на бронхиалната стена. При хроничен бронхит и други състояния, свързани със свръхпродукция на мукус, първо се наблюдава контракция на гладката мускулатура на бронхиалната стена, едема, след което се увеличава количеството на мукуса и той заема над 40% от пространството между бронхиалните стени. Нарушената респираторна секреция може да доведе до инспирация на мукус, постобструктивни ателектазии и бронхиектазии, пулмонарна фиброза и тежка пулмонарна дисфункция.

Съставът на мукуса представлява 95% вода, 3% протеини (като от тях по-малко от 0.03% е ДНК). Мукусът е изграден от полипептидна сърцевина и въглехидратни странични вериги, които са свързани помежду си с дисулфидни мостове. Мукусът се транспортира от долния респираторен тракт към фаринкса чрез въздушния поток. Мукоцилиарният клирънс зависи от вискозитета на секретите. Нарушението (повишение) на нормалната секреция или намаленият мукоцилиарен клирънс влошават белодробната функция и повишават риска от инфекции.
Муколитиците са лекарства, които могат да намаляват продукцията или/и вискозитета на мукуса, като по този начин благоприятстват неговия клирънс.

Факторите, които забавят клирънса на мукуса, са възраст (над 56 години), прилагането на лекарства за обща анестезия или холинолитици (например атропин). Заболяванията, които са свързани със свръхпродукция на мукус и нарушване на неговия клирънс, са хронични бронхити, астма, ХОББ и кистозна фиброза (муковисцидоза).

Съвременната фармакологична класификация разделя муколитиците на 4 групи: тиолови производни (N-acetylcysteine, Carbocysteine, Erdosteine, Mesna), бензиламини (Bromhexine, Ambroxol), производни на пиперазина (Eprazinone), протеини (Dornase alfa).

Тиолови производни
Тиоловите производни, или още наричани класически муколитици, действат, като разрушават дисулфидните връзки, деполимеризират мукополизахаридите и втечняват протеините. Лекарствените продукти, съдържащи свободни сулфхидрилни (тиолови) групи, разрушават дисулфидните мостове, свързващи цистеиновите остатъци в протеините на муцина и така намаляват еластичността и вискозитета на мукозния гел. Типичен пример е N-acetylcysteine (NAC).
Ацетилцистеин (АСС) представлява N-acetyl дериват на аминокиселината L-cysteine. Използва се като муколитик при лечение на хронични бронхити, кистозна фиброза, ХОББ и други белодробни заболявания, свързани със свръхпродукция на мукус. Освен това намира приложение като антидот при предозиране на парацетамол. Ефектът на NAC зависи от пътя на приложение – при инхалиране ефектът се проявява веднага, докато, перорално приет, има ниска бионаличност. Дозировката обикновено е 100-200 mg 2-3 пъти дневно. Сериозна НЛР на NAC е бронхоспазмът (поради високия му ацидитет – рН2.2). рискът от бронхоспазъм може да се намали, ако предварително се приложи бронходилататор. Други НЛР са стоматити, гадене, ринорея.

Друг представител на класическите муколитици е carbocysteine (Fluditec, Humex, Rhinathiol). Carbocysteine е лекарство мукорегулатор, т. е. повлиява биосинтеза на мукуса (повишава сиаломуцините за сметка на фукомуцините). Механизмът му на действие все още не е напълно изяснен. In vitro директната му муколитична активност е минимална. In vivo е наблюдавано значително намаляване на вискозитета и повишаване течливостта на мукуса, повишаване на мукоцилиарния транспорт и нормализиране на бронхиалния епител след перорално приемане. Най-честите НЛР са: гадене, повръщане, стомашен дискомфорт, диария.

Erdosteine (Erdomed)
Erdosteine e предлекарство, т. е. фармакологично активен е метаболитът, а не майчиното съединение. Ердостеин е неактивен при преминаване през ГИТ, съответно е с нисък процент на стомашно дразнене за разлика от другите тиолови деривати. Съдържа 2 свързани SH (сулфхидрилни) групи, които се освобождават след биотрансформация в черния дроб. Чрез двете SH-групи на активния метаболит лекарството директно разрушава дисулфидните връзки в структурата на гликопротеините в мукуса. Erdosteine модулира продукцията на мукус, като намалява вискозитета му и притежава и противовъзпалителни и антиоксидантни свойства. В резултат ердостеин намалява обема на експекторацията и увеличава концентрацията на антибиотици в белодробната тъкан и така действа синергистично при възпалителни заболявания, лекувани с антибиотици. Освен това повишава респираторната вентилация при ХОББ. Обикновено се приема по 300 mg 3 пъти дневно за 8 дни, като значително подобрява мукоцилиарния транспорт. Други показания за използване са: остри белодробни инфекции с вирусна или бактериална етиология при възрастни и деца; рино, фаринго, трахеобронхити, отити, пневмонии. При хронични заболявания на дихателните пътища намира приложеине за период от 7-10 дни или повече в зависимост от състоянието, като може да се прилага едновременно с всички групи антибиотици, както и с бронходилататори.

MESNA (Mistabron)
MESNA e сулфхидрилсъдържащо съединение, намиращо приложение като муколитик, тъй като разрушава дисулфидните мостове в мукополизахаридната верига на мукуса. Муколитичните и свойства се свързват с редуциращата активност на тиоловата група. Използва се под формата на разтвор за инхалации. MESNA намира и приложение като уропротектор (Uromitexan).

Бензиламини
Първият представител на тази група е Bromhexine (Bromhexin). Той представлява полусинтетичен дериват на бензиламина и на алкалоидите от Adhatoda vasica (вазицин и адхатодова киселина). Adhatoda vasica се използва от древната медицина на Аюрведа над 2000 години при различни бронхиални заболявания. Неговото действие се изразява в повишаване количеството на мукуса и намаляване вискозитета на бронхиалния секрет, както и стимулиране на мукоцилиарния транспорт. Установено е, че повишава лизозомалната активност и повишава секрецията на екзокринни жлези (слъзни). Подлага се в голяма степен на метаболизъм при първото преминаване през черния дроб. Максимални плазмени концентрации се достигат 1 час след перорален прием. Преминава през кръвно-мозъчната и плацентаранта бариера. Дозировката обикновено е: 4-16 mg 3 пъти дневно.

Ambroxol (Ambixol, Ambrex, Ambrin, Ambro, Ambrolex, Ambrospray, Flavamed, Halixol, Mucoangin, Mucolysin, Mucosolvan, Neo-bronchol, Solvolan) е вторият представител от групата на бензиламините. Представлява активния метаболит на Bromhexine. Неговото действие се изразява в повишаване количеството и намаляване вискозитета на секрета, както и повишаване на мукоцилиарния транспорт. Освен това стимулира синтеза и секрецията на сърфактанта и намалява бронхиалната свръхрактивност.
Обикновено се приема в доза: 15-30mg 2-3 пъти дневно.

Пиперазинови муколитици
Пиперазиновите муколитици са представени от лекарствения продукт Eprazinone (Mukolen). Той е муколитик/експекторант, който намалява вискозитета на мукуса по неизвестен механизъм. Притежава и антитусивен ефект. Намира приложение при бронхопневмопатии, протичащи с нарушена бронхиална секреция. Обикновено се дозира по 50mg 1-3 пъти дневно. НЛР включват оплаквания от страна на ГИТ, световъртеж, главоболие

Пептидни муколитици
Пептиден муколитик е Dornase alfa, пептид, който се използва за лечение на кистозна фиброза. Той е значително по-ефективен продукт от acetylcysteine за намаляване на мукусния вискозитет при тези пациенти. Dornase alfa разкъсва ДНК полимерите, намалявайки по този начин вискозитета и адхезивността на мукуса. Други пептидни муколитици, които са все още в процес на проучване, са F-актин деполимеризиращите агенти – gelsolin и thymosin-b. In vitro проучвания сочат, че в комбинация с Dornase alfa се постига в още по-голяма степен намаляване вискозоеластичността на мукуса. F-актин деполимеризиращите агенти дестабилизират актин-ДНК филаментите и повишават деполимеризиращата активност на Dornase alfa върху ДНК филаментите. В допълнение Dornase alpha улеснява очистването от секретите, улеснява антибиотичната пенетрация и намалява честотата и тежестта на респираторните инфекции. Прилага се чрез инхалиране на 2.5 mg/дневно, като ефектът е дозозависим. Най-чести НЛР са промяна в гласа, фарингити, ларингити, гръдна болка, кашлица и задух.

Заключение
Ефективната мукоактивна терапия има изключително значение при пациентите с хронични бронхити, астма, кистозна фиброза и възпалително белодробно заболяване – патологични състояния, които рязко се увеличават напоследък, особено в есенно-зимния сезон. Ефективната муколитична терапия е свързана с намаляване на острите екзацербации при ХОББ, намаляване нуждата от антибиотици, подобряване на кашлицата, диспнеята и мукусната експекторация.

Библиография
Rubin BK. Mucolytics, expectorants, and mucokinetic medications. Respir Care. 2007 Jul;52(7):859-65.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM and Moore PK. 5th Edition Churchill. Livingstone, Edinburgh, 2003.
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.