Брой 3/2013
М. Димитров, В. Петкова, Х. Войчева, К. Андреевска, И. Николова
Катедра „Фармакология, фармакотерапия и токсикология”,
Фармацевтичен факултет, МУ – София
Изборът на рационална по вид и концентрация на активното вещество лекарствена форма, играе ключова роля при комплексната оценка и назначаване на ефективно, безопасно и адекватно лечение за всеки отделен пациент, особено когато това се отнася за педиатричните пациенти. Детският организъм е в непрекъснато развитие, като това е най-характерната негова биологична особеност, която го отличава от възрастния. Независимо от добре установения факт, че „детският организъм не представлява умалено копие на възрастния”, все още броя на специфичните лекарствени продукти създадени специално за деца е твърде малък. Лекарствените продукти за деца наред с удовлетворяване на общите изисквания трябва да дават възможност за отмерване на много малки дози и тяхното лесно приложение, прецизен и рационален подбор на помощни вещества, атрактивна и улесняваща приемането опаковка и др.
В Европейският съюз, по-малко от 20% от пуснатите на пазара лекарства са одобрени за употреба при бебета, деца и подрастващи, като много от използваните в тях активни вещества, не са включени в подходяща, възрастово-специфична лекарствена форма. Това включва дори някои лекарства, одобрени специално за употреба при деца. Поради това възникват и много въпроси свързани с прилагането на лекарства при педиатрични пациенти, на които трябва да се отговори еднозначно. Например:
Лекарството одобрено ли е за употреба при педиатрични пациенти и за какви възрастови групи?
Ако лекарството се предлага в търговската мрежа за педиатрична употреба, в каква доза трябва да се прилага и колко често?
Кой е най-подходящия начин за прилагане, и коя лекарствена форма да бъде избрана?
Коя е най-подходящата лекарствена форма за тази възрастова група и какви съображения трябва да имаме предвид преди прилагане?
Ако лекарството не е на разположение в подходяща лекарствена форма/доза за употреба при деца, възможно ли е то да бъде приготвено непосредствено преди употреба?
Има ли налични изследвания за стабилност, използване на подходящ вкус и мирис, подсладители и т.н., пряко свързани и с комплайънса, както на родителите така и основно на детето?
Налични ли са клинични данни за прилагането на това лекарство при деца?
Как трябва да се проследява ефективността на лекарството и възможната поява на нежелани лекарствени реакции?
Пероралният път на приложение и особено течните лекарствени форми са предпочитаният начин за прилагане на лекарства при деца.
Течни лекарствени форми
Разтвори, сиропи, емулсии, суспензии
Предимства: Много бърз ефект, относително просто и лесно прилагане, което позволява редуцирането на дозите във всякаква степен. Лесно проследима и възпроизводима технология на приготвяне, включваща малък на брой етапи и фази, предпоставка за избягване на грешки и технологични проблеми свързани с производството.
Недостатъци: Много често неприятен вкус и мирис, ниска стабилност, сравнително кратък срок на годност. Много лекарствени вещества са неразтворими или нестабилни във водни разтвори. Течните лекарствени форми са неподходящи за постигане на удължено и контролирано лекарствено освобождаване. Налице е възможност от възникване на грешки при дозиране, дори при използването на специални мерителни прибори като дозиращи чашки и дозиращи лъжички. Като преимуществени прибори за дозиране на течни форми, които позволяват точно отмерване на дозата и минимизиране на грешката при прилагане, се очертават пипетите и пероралните спринцовки.
Съображения при избор на течна лекарствена форма:
Разтворът или сиропът са в повечето случаи за предпочитане, в сравнение с емулсия и суспензия, както от технологична , така и от биофармацевтична гледна точка, стига разбира се да са налични. При разтворите, фармацевтичната наличност е 100%, тоест цялото количество лекарствено вещество е в разтворено състояние, готово за резорбция. От най-общи съображения, ако няма физиологични проблеми свързани с резорбцията, тази форма се явява преимуществена по отношение на скорост и необходимо време за настъпване на желания ефект. Не по-малко важно в случая обаче, е да се отчитат и проблемите свързани с т. нар. „човешки фактор“, което за съжаление много често може да доведе до несъгласие на пациента да следва предписаната му терапия.
Твърди дозирани лекарствени форми
Прахове, гранули, таблетки, обвити таблетки, твърди желатинови капсули
Предимства: Много по-голяма стабилност, както на лекарственото вещество така и на лекарствената форма. Има възможност да бъдат приготвени с участието на нетоксични помощни вещества и позволяват сравнително лесно да бъде реализирано удължено или контролирано освобождаване на лекарственото вещество.
Недостатъци: Сериозен проблем при твърдите дозирани форми се явява адаптирането на дозата, съобразно конкретни терапевтични нужди на децата. Понастоящем това става най-често чрез разчупването на таблетка на половинки или четвъртинки. Много научни изследвания обаче показват големи разлики в масата на получените частици и оттам голяма разлика в приеманата доза. В тази връзка са разработени и т.нар. мини таблетки и мини капсули, които са с размер по-малък от 5 mm. Тъй като, за целите на педиатрията се използват и изискват специфични дози, разработените в последните години т.нар мултидозови системи (пелети, сфероиди) предлагат най-добри възможности за рационална лекарствена терапия. Дозовото адаптиране при тези системи се извършва бързо, лесно и удобно с помощта на специално дозиращо устройство и е много по-точно, отколкото разделянето на таблетките на части. Освен това използването на подобни лекарствени форми минимизира вероятността от поява на нежелани лекарствени реакции, както и големите флуктуации в концентрацията на лекарственото вещество в кръвта.
Съображения при избор на твърда дозирана лекарствена форма
При равни други условия изборът трябва да бъде обмислен в посоката прах, гранули, таблетки, обвити таблетки, твърди желатинови капсули. От друга страна не може да не се обърне внимание на факта, че при прилагането на съответната лекарствена форма, трябва да се отчитат и терапевтичните показания, тоест с каква цел се прилага тази форма и какво би било потенциалното преимущество от много бързото, почти мигновено освобождаване на лекарственото вещество. Много бързото освобождаване на лекарственото вещество от своя страна крие множество рискове:
възможно достигане на токсични концентрации и излизане от терапевтичния прозорец,
поява и засилване на вероятността от развиване на нежелани лекарствени реакции.
В това отношение преимуществени по отношение на балансиран ефект и безопасност се явяват лекарствените форми с удължено и контролирано освобождаване. От друга страна, не може да не се отбележи факта, че в една лекарствена форма с удължено освобождаване се съдържа значително по-висока доза, в сравнение с една конвенционална таблетка. Причината за това е факта, че тази доза следва да се освобождава постепенно, или съгласно предварително зададена скоростна програма, в продължение на 10-12 часа. Разбира се трябва да се има предвид и възможността пациентът да участва некомпетентно в лечебния процес, напр. да сдъвче таблетката с удължено освобождаване и цялата налична доза да се освободи наведнъж, което би довело, вероятно до достигане на токсични нива на активното вещество в кръвта. Не е за пренебрегване и трябва да се обърне особено внимание на това, за какво е показано съответното лекарство и дали незабавното му освобождаване има терапевтично основание и би подобрило рационалността на назначената терапия, напр. търсене на бърз аналгетичен, антипиретичен или спазмолитичен ефект, или съответното лекарство трябва да се приема в продължение на седмици или месеци, напр. в случай на дислексия при деца, за да може да се забележи неговият положителен ефект.
По-долу са разгледани накратко два примера с налични на пазара в България лекарствени продукти, със съответни терапевтични показания при деца и подрастващи, с цел да се илюстрират дискутираните по- горе съображения.
Пример 1
Активно вещество: Парацетамол
Лекарствени продукти съдържащи парацетамол
1. Панадол Бебе 120 mg/5ml перорална суспензия
2. Панадол Бебе Адванс 120 mg/5ml перорална суспензия
3. Панадол Рапид 500 mg филмирани таблетки
4. Панадол Разтворим 500 mg разтворими таблетки
5. Панадол 500 mg филмирани таблетки
Съгласно терапевтичните показания, залегнали в одобрената кратка характеристика на продукти 1 и 2 са „показани за облекчаване на болките при никнене на зъбки, зъбобол и възпалено гърло и за понижаване на температурата…“ в случая може да се приеме, че ще е преимуществено терапевтичният ефект да настъпи възможно най-бързо.
Предвид терапевтичните показания, съгласно одобрената кратка характеристика на продукти 3,4 и 5 „лечение на повечето болкови и фебрилни състояния, напр. главоболие, включително мигрена и тензионно главоболие, зъбобол, ревматични и мускулни болки, дисменореа, възпалено гърло…“ , в случая може да се допусне, че ще е преимуществено терапевтичният ефект да настъпи възможно най-бързо.
Предвид това, като преимуществен избор в случая, могат да се предложат продуктите 1,2 и 4 – пероралната суспензия за бебета и деца, както и разтворимите таблетки при възрастни и деца над 12 години, където фармацевтичната наличност ще има максимални стойности още в момента на приема.
Пример 2
Активно вещество:Пирацетам
Лекарствени форми съдържащи пирацетам
1. Луцетам 400,800 и 1200 mg, филмирани таблетки
2. Ноотропил 800,1200 mg, филмирани таблетки
3. Ноотропил 2400 mg, гранули за перорален разтвор
4. Пирацебрал 800, 1200 mg, филмирани таблетки
5. Пирацетам АЛ 800,1200 mg, филмирани таблетки
6. Пирацетам Химакс Фарма 400,800 mg, капсули, твърди
7. Пирацетам Химакс Фарма 1,2 и 2,4 g, прах за перорален разтвор
8. Пирамем 400 mg капсули, твърди
9. Пирамем 400 и 800 mg, филмирани таблетки
10. Пираминол 400 и 800 mg, филмирани таблетки
Предвид терапевтичното показание при деца, съгласно одобрената кратка характеристика на продукта „лечение на дислексия в комбинация с подходящи мерки, като говорна терапия“, в случая може да се предположи, че терапевтичният ефект ще настъпи след една сравнително по-дълга експозиция, лечение в продължение на седмици до месеци. Предвид това, за успеха на терапията едва ли е от съществено значение, дали лечението ще се проведе с прах или гранули за перорален разтвор, които ще се разпаднат и разтворят за няколко секунди, освобождавайки активното вещество или ще бъдат назначени напр. филмирани таблетки, които ще се разпаднат и освободят включеното лекарствено вещество в рамките на 5-10 минути. По-важно в случая е, да се отчетат и вземат предвид индивидуалните особености на конкретното болно дете и ако е възможно, и е налична, да се подбере най-подходящата в случая, възрастова адаптирана лекарствена форма, което ще доведе както до подобряване на съгласието на детето да следва назначената му терапия, така и до подобряване на ефикасността на самата терапия.
Специфика на терапевтичния процес при деца
Според литературни източници, децата показват по-висока степен на спазване на лекарското предписание в сравнение с родителите. Това се дължи на факта, че самите родители са по-загрижени за здравето на децата си от своето собствено. Разглеждайки поведението на майките, като основен фактор за спазването на терапевтичния процес се отбелязва, че те са склонни да изпълняват лекарските предписания, приемат всяко назначение на лекаря, следят стриктно неговото изпълнение, водят децата си на преглед при лекаря при най-незначителния симптом на неразположение и взимат всякакви мерки, за да осигурят доброто им здраве. Майки, които имат вяра в диагнозата и доверие в способностите на лекуващите лекари, са по-склонни към изпълнение на лекарското предписание.
В случаите, когато става въпрос за леко неразположение на детето, родителят може да получи адекватна фармацевтична грижа от страна на магистър фармацевта. В неговите възможности е да приложи систематичен преглед на настоящото оплакване, съпътстващите обстоятелства (друго заболяване, текущо лекарствено лечение, възрастов диапазон и др.) и да прецени кое е най-подходящото лекарство, отпускано без лекарско предписание за конкретния случай или да препоръча незабавен лекарски преглед. Изграждането на подобен план за действие има своите фармакологични, социални и не на последно място икономически ефекти.
Многобройни фактори могат да повлияят на спазването на назначения терапевтичен режим, поради което фармацевтите трябва да мониторират лекарствената терапия на децата и да съветват майките при необходимост да се консултират с лекуващия лекар.
Обобщение
Изборът на рационална, безопасна, ефективна и икономически изгодна лекарствена форма се определя от множество фактори. Детският организъм е в непрекъснато развитие и поради това следва да се направи критична преценка и се индивидуализира конкретната терапевтична схема, в зависимост от индивидуалните особености на конкретния пациент. Индивидуалната терапия следва да бъде съобразена, както с наличните по вид и концентрация на пазара възрастово-специфични лекарствени форми, конкретните терапевтични показания и необходимостта, или пък не, от бързо настъпване на желания терапевтичен ефект, така и със съгласието на детето да следва назначената му терапия, което от своя страна ще подобри ефективността на провежданото лечение и качеството на живот.
Библиографията е на разположение в редакцията.
Литература
1. Andrew E. Milberg, Steven A. Silber, John N. van den Anker. Pediatric drug development. Concepts and application, Wiley Blackwell, A John Wiley & Sons,Inc.,Publication,2009, ISBN:978-0-470-16929-2.
2. Anne Cram, Joerg Breitkreutz, Sabine Desset-Brеthes, Tony Nunn, Catherine Tuleu. Challenges of developing of palatable oral paediatric formulations. Int. J. Pharm., 365, 2009,1-3.
3. Bankole Osuntokun. Clinical trials in pediatrics: The drug delivery dimension, Advanced Drug Delivery Reviews 58, 2006, 90– 105.
4. Harding G, Nettleton S, Taylor K. Social Pharmacy: Innovation and Development. London: The Pharmaceutical Press; 1994.
5. Ian Costello, Paul F.Long, Ian K. Wong, Catherine Tuleu and Vincent Yeung. Paediatric drug handling, Pharmaceutical Press, Centre for Paediatric Pharmacy Research, The School of Pharmacy, University of London, UK, 2007, ISBN: 978-0-85369-686-5
6. Jennifer Walsh, Deborah Bickmann, Joerg Breitkreutz, Maryvonne Chariot-Goulet,on behalf of the European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI). Delivery devices for the administration of paediatric formulations: Overview of current practice, challenges and recent developments. International Journal of Pharmaceutics, 415, 2011, 221– 231.
7. Joseph F. Standing, Catherine Tuleu. Paediatric formulations- Getting to the heart of the problem. Int. J. Pharm., 300, 2005, 56–66.
8. Smita Salunke, John Hempenstall, Richard Kendall, Benedicte Roger, Carl Mroz, Tony Nunn, Catherine Tuleu. European Paediatric Formulation Initiative’s (EuPFI) 2nd conference commentary—Formulating better medicines for children,419,2011, 235-239.