Брой 3/2021
Д-р Д. Денева, Проф. д-р В. Божинова, д.м., Гл. ас. д-р И. Александрова
Клиника по нервни болести за лечение на деца, УМБАЛНП „Св. Наум“
Катедра по неврология, Медицински факултет, МУ – София
Резюме
Синдромът на циклично повръщане (CVS) се характеризира със стереотипно повтарящи се епизоди на интензивно гадене и повръщане, продължаващи от няколко часа до няколко дни, последвани от пълно повлияване на симптомите. Диагнозата е предимно клинична и има международно приети диагностични критерии. Лечението на острите пристъпи на CVS има за цел да облекчи симптомите, да намали продължителността на пристъпите и да предотврати дехидратацията. Целта на профилактиката е да намали броя на атаките и да подобри качеството на живот. Около половината от децата с CVS в края на юношеството имат преход към мигренозно главоболие с или без аура и около 40% продължават с CVS в по-късна възраст.
Целта на този преглед е да даде актуални данни за синдрома на цикличното повръщане в детска възраст, които да помогнат на клиницистите в диагностиката и лечението, за избягване на повтарящи се медицински изследвания и диагностично забавяне.
Синдромът на цикличното повръщане (CVS) е самоограничаващо се състояние, което се характеризира с епизодични пристъпи на интензивно гадене и повръщане, с предсказуема цикличност на епизодите и пълно повлияване на симптомите между пристъпите. CVS се развива в четири фази: междупристъпна, продромална, фаза на повръщане и фаза на възстановяване. Междупристъпната фаза е без симптоми. Продромалната фаза започва преди фазата на повръщане с продължителност около 1,5 часа. Основните симптоми са интензивно гадене, бледност, умора и коремна болка. Фазата на повръщане се характеризира с постоянно гадене и повръщане. При 75% от децата пристъпите започват между полунощ и рано сутринта.
Повръщането е най-интензивно през първия час, със средна честота от шест пъти на час при старта и намалява в следващите 4 до 8 часа. Фазата на възстановяване започва със спиране на гаденето, продължава до възстановяване на апетита и тегловния дефицит. Тази фаза на възстановяване често се характеризира с продължителен сън. Средната продължителност на целия епизод е между 2 и 3 дни, въпреки че може да продължи и по-дълго (5-10 дни). Началото на CVS се проявява преди 6-годишна възраст, но също са описани прояви при кърмачета и възрастни хора. Честотата на епизодите варира между 3 и 12 на година. Някои родители са запознати с периодичността на пристъпите на тяхното дете и са в състояние да предвидят с точност датите на пристъпното начало. Средната възраст за прекратяване на епизоди е към 10-тата година. Около 50% от случаите, обаче преминават в типично мигренозно главоболие. Отчетена е известна корелация между възрастта на началото на CVS и последващия риск от мигрена. Деца, които започват CVS в по-малка възраст (6,7 години) имат по-висок риск за развитие на мигрена в зряла възраст. По-рядко CVS може продължи и при възрастни.(6)
Тригериращи фактори Много пациенти и техните семейства могат да идентифицират един или повече задействащи фактори на епизодите на повръщане. Психичен стрес и тревожност, училищна натовареност, семейни конфликти са от често срещаните преципитиращи фактори. Други тригери включват инфекция, физическо изтощение или липса на сън, травма, менструация, храни, особено сирена, шоколад, мононатриев глутамат. (7) Диагноза и диференциалната диагноза Диагнозата на CVS се основава предимно на анамнеза и клинична презентация. Тъй като сериозни метаболитни, неврологични и хирургични състояния могат да стоят в основата на клиничната картина на повтарящото се повръщане, препоръчително е всички деца да се подложат на изходно тестване за идентифициране на органични причини. Скринингът включва основен метаболитен профил и серия от изследвания на стомашно-чревния тракт, за да се изключи малротация и анатомични препятствия. Търси се хидронефроза чрез абдоминална ехография, за предпочитане по време на криза. Адисонова болест и нарушения на окисляването на мастните киселини трябва да бъдат изключени, ако детето има хипонатриемия или хипогликемия.
Необходимо е изключване на органични ацидури и нарушения на урейния цикъл. Повръщането може да бъде „иктална“ проява, като част от припадъчната семиология, а при малките деца автономните явления като гадене и повръщане са често срещани при синдрома на Панайотопулос (свързана с възрастта фокална идиопатична епилепсия), за разпознаване на който е необходимо извършване на ЕЕГ в будност и сън. Юношите трябва да бъдат разпитани относно употреба на марихуана за идентифициране на състояние, наречено „синдром на канабиноидна хиперемеза“, което се характеризира с тежко циклично гадене, повръщане и коремна болка, които се облекчават чрез компулсивно дълго къпане с гореща вода. Мозъчните тумори и други вътречерепни маси (хидроцефалия, тумори на задна черепна ямка, субдурален хематом и субдурален излив) също представляват диференциална диагноза на цикличното повръщане. Те могат да причинят гадене, повръщане или и двете чрез увеличаване на вътречерепното налягане, но при тях са налице и други предупредителни признаци, като главоболие, променена сетивност, папиледем, хипертония, брадикардия или тахикардия, признаци на вклиняване.
Мозъчните тумори и инсулти се представят с фокален неврологичен дефицит и видът зависи от местоположението и стадия на заболяването. Друга диференциална диагноза е идиопатичната интракраниална хипертенсия (pseudotumor cerebri) (8). Засяга най-вече юноши с наднормено тегло и обикновено протича с главоболие, зрителни нарушения и понякога гадене и повръщане. В обобщение, вътречерепните експанзивни маси често са свързани с неврологични находки, включително атаксия, засягане на черепно-мозъчни нерви, двигателен/сензорен дефицит, гърчове, зрителна дисфункция, папилем, така че е важно никога да не се пренебрегват педиатричните пациенти с тези симптоми. (9) Диагностични критерии Диагностичните критерии на CVS се намират както в неврологичната (ICHDIII), така и в гастроентерологичната литература.
Има три различни набора от критерии, които трябва да се вземат предвид при диагностика на CVS при деца. NASPGHAN (Северноамериканско дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене) (11) и класификациите „Рим IV“ (9,10) са тези, които се използват главно в педиатричната литература. Представена е третата класификация от ICHD (Международното Дружество по Главоболие)(1), което в своето 3-то издание (бета версия) включва CVS сред епизодичните синдроми, потенциално свързани с мигрена. Ключовата разлика между класификациите е представена от броя на повтарящите се епизоди на повръщане, необходими за формулиране на диагнозата CVS. Както NASPGHAN, така и ICHD препоръчват минимум пет интензивни атаки на гадене и повръщане за диагностициране при деца (11, 1), докато в критериите „Рим IV“ се изискват минимум два епизода (9,10). Обосновката на това решение на работната група „Рим IV“ е възможността за ранна диагностика на CVS. Освен това, в сравнение с другите класификации, педиатрична комисия в „Рим IV“ установява различни набори от критерии за новородени/малки деца (22) и деца/юноши (10).
В първия набор думата „гадене“ е пропусната, поради трудната оценка на този симптом при кърмачета. Изисквания „Рим IV“:
1. Два или повече периода на непрекъснато пароксизмално повръщане с продължителност от часове до дни в рамките на 6-месечен период.
2. Епизодите да са стереотипни за всеки пациент.
3. Епизодите да се разделят от седмици до месеци с връщане към изходно здраве между тях. Синдромът на циклично повръщане споделя характеристики с мигренозното главоболие. И двете състоянията са повтарящи се по природа, имат продромална фаза и могат да се тригерират от различни фактори. Има повишена честота на мигрена при пациенти с CVS и техните роднини. Медикаменти използвани за профилактика на мигрената са показали ефективност при CVS. (2,3,4,6) CVS не е включен в първата неврологична класификация на главоболието (ICHD-I), но е добавена във втората ICHD-II, като „педиатрични варианти на мигрена, еквиваленти на мигрена или предшественици на мигрена“. Съобразно критериите на Международното Дружество по Главоболие (ICHD) от 2018 г., в третата международна класификация на главоболието, състоянията в детска възраст, протичащи с гастроинтестинални нарушения (циклично повръщане, абдоминална мигрена), бенигнен пароксизмален световъртеж и бенигнен пароксизмален тортиколис се определят като епизодични синдроми, които могат да се асоциират с мигрена. (1) Предложени са нови критерии за CVS: Синдромът на циклично повръщане изисква най-малко 5 стереотипни пристъпа на силно гадене и повръщане, поне 4 пъти за един час, които продължават > 1 час и до 10 дни, възникват през интервали ≥ 1 седмица и влошават качеството на живот на пациента.(1) Между пристъпите децата са здрави и имат нормален неврологичен статус. Не се откриват други заболявания, които могат да предизвикат симптоматиката.
Въпреки диагностичните критерии, диагнозата често се забавя или пропуска, и децата претърпяват години на ненужни изследвания. Това създава огромна тежест за пациентите, техните семейства и системата на здравеопазване с чести хоспитализации, посещения в спешни отделения, скъпи лабораторни и изобразяващи изследвания.
Лечение
Лечението на CVS изисква индивидуално адаптирана терапия, която отчита честотата и тежестта на атаките и произтичащите от това увреждания. Двете ключови групи за лечение са профилактични мерки и медикаменти прилагани в междупристъпния период, както и остри и поддържащи интервенции, прилагани по време на атаките.
Важно е да се идентифицират и избягват всякакви тригериращи фактори. Пациентите трябва да получават достатъчен сън, да избягват храни, които предизвикват епизодите. Важно е да се хранят здравословно, балансирано и редовно. При необходимост да се проведе когнитивна поведенческа терапия за справяне със стреса и безпокойството. Роднините на пациентите трябва да бъдат информирани подробно за това състояние.
Индикацията за профилактична фармакотерапия зависи от интензивността на атаката (повече от един епизод на месец), тежестта (над 2 дни или изискваща хоспитализация), нарушение качеството на живота (напр. чести отсъствия в училище) и дали лечението на пристъпите е ефективно или причинява странични ефекти. Профилактичното лечение включва ципрохептадин (Перитол), амитриптилин, пропранолол, флунаризин, топирамат, валпроат, леветирацетам. Ползите от лечението трябва да бъдат балансирани спрямо потенциалните странични ефекти. При избора на профилактично фармакологично лечение трябва да се вземе предвид възрастта на детето, съпътстващи заболявания и профила на безопасност на лекарството. Препоръчват се ниски начални дози, постепенно увеличаване, като се титрира до ефект (11 ).
Използването на антиепилептичните медикаменти за профилактика на CVS е проучено в няколко клинични проучвания (12,13,14). Валпроат в доза 10–30 mg/kg/ден е ефективен за профилактика на тежки CVS (12,15). Sezer и Sezer (14) сравняват топирамат с пропранолол като дългосрочна възможност за лечение. Процентът на отговорилите е 81% за групата с пропранолол и 94% за групата с топирамат.
Флунаризин е неселективен блокер на калциевите канали, често използван за профилактично лечение на мигрена (16,17,18). Препоръчителната доза при профилактика на е 5 mg дневно. Честите нежелани реакции включват повишен апетит, наддаване на тегло и седация.
Използването на митохондриални добавки (коензим Q10, L-карнитин и рибофлавин) може да бъде полезно при подгрупа пациенти със съмнение за митохондриална или метаболитна дисфункция (20,21,19). Boles и сътр. (20) предлагат протокол, състоящ се от кофактори, насочени към митохондриите (коензим Q10 и L-карнитин) плюс амитриптилин или евентуално ципрохептадин при деца в предучилищна възраст.
Лекарствата, използвани за прекъсване на острите епизоди, включват ондансетрон (Зофран) и триптани. Те трябва да се приемат рано в продромалната фаза и могат да помогнат за спиране на влошаването или дори настъпването на епизода. Симптоматичните грижи, трябва да бъдат насочени към коригиране дефицита на течности и електролити, осигуряване на антиеметична терапия, аналгетици и седация за облекчаване на непрестанното гадене, повръщане и болка. Интравенозното приложение на Н2-рецепторни антагонисти или инхибитори на протонната помпа може да бъде полезно за лечение на болката в епигастриума, а също и за да се предотврати езофагит и хематемеза. Когато ондансетрон не успява да контролира гаденето и повръщането, сънят, предизвикан от успокоителни, може да бъде единственият начин да осигури симптоматично облекчение. Най-ефективната комбинация е ондансетрон и лоразепам. Като алтернатива хлорпромазин и дифенхидрамин могат да се използват заедно, но това осигурява по-малко антиеметичен и по-изразен седативен ефект. Ако детето не реагира на нито един от обсъжданите режими или епизодът се различава от предишните с по-голяма тежест, по-голяма продължителност или различни симптоми, тогава клиницистът трябва да обмисли възможността за ревизиране на диагнозата и необходимостта от ново или повторно диагностично изследване (напр. абдоминална ехография, мозъчен CT / MRI).
Клиничен случай
В Клиниката по нервни болести за лечение на деца при УМБАЛНП“Св.Наум“ премина дете на 3-годишна възраст с клинична симптоматика, покриваща критериите за CVS, при което беше открит патогенен генетичен вариант в CACNA1A гена -с.7418А (р.А2473Gln), същият генен дефект е потвърден и при майката. Момчето е от нормално протекла бременност, родено с планово цезарово сечение, без асфиксия. От едногодишна възраст се изявяват пристъпни състояния на многократно повръщане в рамките на един ден, без да е съпроводено от инфекциозна или друга причина. Провеждани микробиологични и вирусологични изследвания, многократни ехографии на коремни органи, без да е установена органична причина. Детето е с нормален неврологичен статус. МРТ на главен мозък също не открива подлежащи лезии. При момчето е налице фамилна анамнеза за мигренозен тип главоболие при майката с катамениална активация. Клиничната изява при детето покрива диагностичните критерии за CVS. Започната е профилактика с Валпроат – средство на избор в детска възраст, но поради изява на хиперамониемия (възможна странична реакция) е заменен с Леветирацетам, с отчетливо подобрение на състоянието. Съобщават се по-леки пристъпи на повръщане, 2-3 пъти годишно.
Мутации в CACNA1A ген водят до няколко заболявания, едно от които е хемиплегична мигрена тип 1В. Последни проучвания, обаче установяват, че приблизително 10% от членовете на семейства с патогенен вариант на CACNA1A ген нямат хемиплегични атаки, но често имат мигрена с или без аура, каквато е фамилната анамнеза при нашия пациент. Наличието на еднотипен патогенен вариант при майката и детето, изявил се с различна клинична картина при двамата, подкрепя връзка между цикличното повръщане и мигрената. В последните години, както при мигрена, така и при CVS се идентифицират все по-голям брой мутации в единични гени.
Заключение
Диагнозата на CVS често се забавя или пропуска и децата с години се подлагат на ненужни изследвания и чести хоспитализации. Липсата на симптомите между пристъпите, стереотипните клинични прояви и периодичността са важни диагностични характеристики. Тази предсказуема периодичност е дискриминиращ критерий в бета класификацията (ICHD-III) на Международното Дружество по Главоболие (1,2,3). Клиничната картина на CVS е подобна на съпътстващите симптоми на мигрена и различни изследвания през последните години обсъждат връзката между цикличното повръщане и мигрената, каквато връзка откриваме и при нашия пациент. Ранната диагностика с прилагане на диагностичните критерии за CVS, както и изключване на органични заболявания, е важно за пациентите. В продромалната и еметична фаза, терапията може да намали симптомите и усложненията. Предотвратяването на епизоди на повръщане се основава на фармакопрофилактика и нефармакологични мерки за подобряване качеството на живот на децата.
Литература
1. Национален консенсус за диагностика и лечение на първичните типове главоболие. Под редакцията на Акад. проф. д-р И. Миланов, д.м.н., По инициатива на Българска асоциация по главоболие и болка, Cephalalgia, 2018, 20, supplement 1018
2.Daniele, S., Victoria, E.R., Luigi, T. Pediatric migraine and episodic syndromes that may be associated with migraine
3. Amy, A. G. Episodic Syndromes that may be associated with migraine: a.k.a. “the childhood periodic syndromes”
4. Ana Marissa, L-B., Christine, L. Pediatric Migraine Variants: a Review of Epidemiology,Diagnosis, Treatment, and Outcome
5.Spillane, J., Kullmann,D. M., Hanna,M. Genetic neurological channelopathies:molecular genetics and clinical phenotypes
6. Donnet,A., Redon,S., Cyclic Vomiting Syndrome in Children. Current Pain and Headache Reports (2018)
7.Lagman-Bartolome,A.M., Lay,Chr.Pediatric Migraine Variants:a Review of Epidemiology, Diagnosis, Treatment, and Outcome
8.Aylward,S.C,Reem,RE.Pediatric intracranial hypertension. Pediatr Neurol.(2017) 66:32–43
9. Raucci,U., Borrelli O.,et al. Cyclic Vomiting Syndrome in Children. Front. Neurol
10.Hyams,JS, Di Lorenzo C, Saps M, Shulman RJ, Staiano A, van TilburgM. Functional disorders: children and adolescents. Gastroenterology. (2016)150:1456–68. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02
11.Li,BU., Lefevre,F., Chelimsky, GG., Boles,RG. et al. North American society for pediatric gastroenterology, hepatology,and nutrition consensus statement on the diagnosis and management ofcyclic vomiting syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2008) 47:379–3. doi: 10.1097/MPG.0b013e318173ed39
12.Hikita,T., Kodama, H., Ogita,K., Kaneko, S., Nakamoto, N., Mimak, M.Cyclic vomiting syndrome in infants and children: a clinical follow-upstudy. Pediatr Neurol. (2016) 57:29–33. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.01.001
13.Bagherian, Z., Yaghini, O., Saneian,H., Badihian, S. Comparison of the efficacyof amitriptyline and topiramate in prophylaxis of cyclic vomiting syndrome.Iran J Child Neurol. (2019) 13:37–44.
14.Sezer,OB., Sezer, T. A New Approach to the Prophylaxis ofCyclic Vomiting: Topiramate. J Neurogastroenterol Motil. (2016)22:656–60. doi: 10.5056/jnm16035
15.Hikita,T., Kodama, H., Nakamoto, N., Kaga, F., Amakata, K., Ogita,K,, et al. Effective prophylactic therapy for cyclic vomitingsyndrome in children using valproate. Brain Dev. (2009)31:411–3. doi: 10.1016/j.braindev.2008.07.005
16. Victor, S., Ryan, SW. Drugs for preventing migraineheadaches in children. Cochrane Database Syst Rev. (2014)2014:CD002761. doi: 10.1002/14651858.CD002761.pub2
17. Spierings EL. Mechanism of migraine and action of antimigrainemedications. Med Clin North Am. (2001) 85:943–58, vi–vii. doi: 10.1016/s0025-7125(05)70352-7
18. Kothare, SV. Efficacy of flunarizine in the prophylaxis ofcyclical vomiting syndrome and abdominal migraine. Eur J PaediatrNeurol. (2005) 9:23–6. doi: 10.1016/j.ejpn.2004.11.002
19.Martinez-Esteve, A., Schäppi MG, Korff C. Riboflavin in cyclicvomiting syndrome: efficacy in three children. Eur J Pediatr. (2016) 175:131-5. doi: 10.1007/s00431–015-2597–2
20. Boles, R.G. High degree of efficacy in the treatment of cyclic vomitingsyndrome with combined co-enzyme Q10, L-carnitine and amitriptyline: acase series. BMC Neurol. (2011) 11:102. doi: 10.1186/1471–2377-11–102
21.Van Calcar, SC., Harding,CO., Wolff, JA. L-carnitine administration reducesnumber of episodes in cyclic vomiting syndrome. Clin Pediatr. (2002)41:171–4. doi: 10.1177/000992280204100307
22. Benninga, MA., Faure, C., Hyman, PE., et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology. (2016) 130:1519–26. doi: 10.1053/j.gastro.2005.11.065