брой 10/2019
Д-р В. Попова, д.м.
Клиника по ревматология, УМБАЛ ”Каспела” , Медицински Факултет, МУ – Пловдив
Въведение:
Ревматоидният артрит е системно възпалително автоимунно заболяване, което най-често засяга ставите, причинявайки прогресивни, симетрични, ерозивни промени на хрущяла и костта, както и извън ставни системни прояви. Честотата му е около 1% от населението в развитите страни, като за Р България се възприема същия процент. Въпреки че ставното ангажиране е водещо, то редица извънставни прояви могат да вземат превес в клиничната картина като например: образуване на подкожни възли, васкулит, очни, сърдечни и белодробни прояви. Белодрбната локализация е водеща причина за заболеваемостта и смъртността. Понякога дихателните симптоми могат да предшестват ставните прояви в 10- 20% от случаите и тогава диагнозата е много трудна.
Съществуват различни белодробни прояви на ревматоидния артрит, например: паренхимно ангажиране, интерстициална белодробна болест (ILD)), плеврит и плеврален излив, възпаление на плеврата, васкулит и белодробна хипертония. Освен това е налице повишена чувствителност към инфекции, свързана с имуносупресивната терапия или директна токсичност от модифицирането на болестта или биологичната терапия. От всички прояви интерстициалната белодробна болест (ILD) е най-разпространеното усложнение при RA и представлява приблизително 6% от всички смъртни случаи от RA, като средната преживяемост е само 3 години след диагнозата, а до 25% от пациентите с РА имат ILD [1,2] По-голямата част от белодробните прояви се проявяват през първите 5 години от заболяването [3]. Разграничаваме следните видове белодробно ангажиране:
1. Паренхимно-интерстициална белодрбона болест, обикновено интерстициална пневмония, неспецифична или остра интерстициална пневмония, дифузна алвеоларна увреда
2. Плеврално ангажиране: плеврит и плеврални изливи, пневмоторакс, бронхоплеврални фистули, синдром на бронирания бял дроб
3. Белодробна обструкция – крикоаритеноиден артрит, бронхиектазии, фоликулярен бронхиолит, констриктивен, обструктивен брониолит.
4. Възли – ревматоидни възли, синдром на Каплан
5. Съдова болест – ревматоиден васкулит, белодробна хипертензия
6. Други – токсичност, инфекции, малигнизация, ограничено разгъване на гръдната клетка, тромбоемболични усложнения
Интерстициална белодробна болест (ILD.):
Интерстициалната белодробна болест е най-честата белодробна проява на ревматоидния артрит [4,5]. Проявява се при пациенти с продължител ност на заболяването < 2 години, при което около 58% имат промени, съответстващи на ILD. От тях 76% са имали клинично безсимптомно заболяване [5], приблизително 30% имат субклинична ILD. Въпреки че ревматоидният артрит е по-често срещан при жените, то ILD, свързана с RA-се среща по-често при мъжете, като съотношението мъже / жени е 2:1 [6, 7]. Механизмът на белодробна фиброза не е открит още. Пациентите със серопозитивен ревматоиден артрит обикновено имат циркулиращи автоантитела, като най-честите са ревматоидните фактори от всички касове Ig (имуноглобулини) и антитела срещу цикличен цитрулинизиран пептид (anti CCP). Тези антитела могат да присъстват в серума в продължение на няколко години преди началото на заболяването [8, 9]. Точният патогенетичен механизъм не е изяснен, но може би се дължи на формиране на циркулиращи имунни комплекси [10]. Диагноза: Ро графия, КТ на бял дроб, РЕТ скен
Лечение:
ГКС – глюкокортикостероиди, Имуносупресори – Имуран, Циклофосфамид – спорни резултати, Микофенолат, Метотрексат, Циклоспорин, TNF alpha. Смъртност по-ниска при жените – 6,8%, спрямо 9,8% за мъжете. Допълнителни рискови фактори за смъртност включват: напреднала възраст, мъжки пол, степен на фиброза от образното изследване или хистопатология, нисък DLCO [11]. Средната продължителност на живота е изчислена на 2,6 години от поставянето на диагнозата[12]. Плеврално засягане: То е често срещана белодробна проява при ревматоидния артрит, като протича с плеврални изливи, които се срещат до 70% от аутопсираните болни [13,14]. Само около 3–5% от пациентите са симптомни. [13,14]. Плевралната болест се среща по-често при мъже на възраст >35 години и предимно при пациенти с ревматоидни възли. Повечето изливи са едностранни, въпреки че понякога се откриват и двустранни [13,15].
Клиничната картина включва:
температура, плеврална болка, суха кашлица, освен ако няма коморбидно белодробно паренхимно ангажиране. Понякога може да се развие съвместно с придружаващ перикарден излив, както и пневмоторакс. Диагноза: Ултросонграфско изследване – за малки изливи, рентгенография на гръдния кош, компютърна томография, която може да установи кавитиращи ревматоидни възли, които могат да доведат до пневмоторакс и/или бронхоплеврална фистула. Торакоцентеза и изследвания на плеврална течност трябва да се извършват на всеки излив с >1 cm отслояване. Характерно за течността при „ревматоиден излив“е , че е стерилен ексудат с ниско рН (<7,3), ниво на глюкоза (<60 mg/ dl) и повишена лактат дехидрогеназа (може да е >700 IU/ 1) [13, 14,15, 16]. Хроничните плеврални изливи съдържат холестеролни кристали, поради което те придобиват млечен цвят – псевдохилозна плеврална течност за разлика от истинския хилоторакс при руптура на лимфния проток, триглицериди и/или хиломикрони. Също така в плевралната течност е налице ревматоиден фактор, чието ниво е по-високо от серумните нива, както и рагоцити.
Ангажиране на дихателните пътища:
Могат да се засегнат горните и долните дихателни пътища.
1. Засягане на горните дихателни пътища – среща се по-често при жени с дългогодишен тежък артрит. Проявите включват: ревматоидни възли на гласните струни, васкулит, ангажиране на ларингеалните или вагусни нерви, водещи до парализа на гласните струни и артрит на крикоаритеноидната става със сублуксация на ставата. Диагноза: HRCT сканиране. Клиничните симптоми са: дисфагия, гърлобол, задух и обструкция [58,59,60]. Остър стридор или обструктивна дихателна недостатъчност може да възникне от внезапна сублуксация или оток на дихателните пътища от инфекция или интубация. Леките симптоми могат да се дължат на лечение с нестероидни противовъзпалителни медикаменти, като за по-тежка обструкция може да се приложи хирургично лечение. [17,18].
2. Засягането на долните дихателни пътища включва: бронхиална свръхчувствителност, бронхиолит или бронхиектазии. Видове бронхиолити:
А/Фоликуларен бронхиолит – вижда се на HRCT като центролобуларни перибронхиални възли с размер <3 mm с разклонени структури, съответстващи на бронходилатация и задебеляване на стените; образ тип „пчелна пита” липсва.
Б/Облитериращ бронхиолит, наричан също констриктивен бронхиолит – по-тежко и често фатално усложнение с прогресивна стеноза на бронхиолите. По-често се среща при жени с висок титър на положителен ревматоиден фактор и дългогодишно нелекувано заболяване, а могат да се появят и при провеждане на лечение с медикаменти като злато, пенициламин и сулфасалазин. За разлика от други ревматоидни белодробни прояви, облитериращият бронхиолит се среща като остро настъпващо състояние с бързо прогресиращи: задух, кашлица и бронхорея при липса на други системни симптоми. Резултатите от HRCT са неспецифични, но може да се установи центролобуларен емфизем, бронхиектазии, задебеляване на бронхиална стена. Прогнозата е лоша [19].
Бронхиектазии
Те се срещат при ∼30% от пациентите с ревматоиден артрит, въпреки че могат да бъдат клинично безсимптомни [20, 21]. Бронхиектазната болест може да предшества или да последва проявите на ревматоидния артрит [22]. Съществуват различни хипотези относно връзката между бронхиетазии и ревматоиден артрит, включително: хронични гнойни инфекции, които могат да се влошат при установяване на ревматоиден артрит; или лечение с модифициращи болестта антиревматични лекарства, или при провеждане на алтернативно лечение [22]. При тежките бронхиектазии може да се предизвикат клинични симптоми, с което да се усложни употребата на имуносупресивна терапия и по-специално анти-TNF препарати. Тези пациенти са с по-висока смъртност [23]. Няма определено лечение , различаващо се от стандартното за бронхиектазии – бронходилататори, антибиотици, дихателна гимнастика и добра устна хигиена.
Ревмтоидни възли
Появяват се подкожно предимно по екстензорните повърхности на лакти, екстензорните сухожилия на крайниците, както и наличие на по-редки локализации като: око, сърдечен мускул, а белодробната им локализация е една от тях. Те са белег за активност на болестта, срещат се обикновено при дългогодишен активен РА. Белодробната локализация понякога налага трудна диференциална диагноза с други състояния. Тук те са разположени най-често в интерлобуларното пространство и субплевралните участъци, могат да бъдат единични или множествени с вариращи размери от няколко милиметра до няколко сантиметра. Обикновено са безсмиптомни, ако не кавитират или да се разкъсат, може да са причина за последващо инфектиране, плеврален излив или бронхо-плеврални фистули. Неусложнените възли търпят обратно развитие при контролирането на болестната активност и овладяването на автоимунното възпаление. Трябва да се отбележи, че парадоксалонто уголемяване на възлите се наблюдава при лечение с Метотрексат, но точният механизъм на този феномен не е известен [24]. Обикновено се верифицират хистологично, което е необходимо най-вече при кавитиращите ревматоидни възли, които налагат ДД (диференциална диагноза ) с туберкулоза, злокачествено заболяване на бял дроб, васкулит, като грануломатозен полиангиит например и др.
Едно рядко усложнение е синдрома на Каплан (известен още като ревматоидна пневмокониоза), което би трябвало да се отдиференцира от професионалните пневмокониози при експозиция на въглища, силициев диоксид или азбест. Характерно е внезапното развитие на множество периферни белодробни възли. Тези лезии могат да се слеят и да кавитират за период от седмици до месеци; но могат и да останат безсимптомни и непроменени с години. Усложнения възникват, когато лезиите кавитират, инфектират или се разкъсат в плевралното пространство [25].
Съдово ангажиране:
За белодробна хипертония ( БАХ – белодробна артериална хипертония ), говорим при систолно налягане в белодробната артерия ⩾30 mm Hg, оценено индиректно чрез ехокардиография. Може да бъде безсимптомна и симптомна, по-честа е при пациенти с по-голяма продължителност на заболяването. Белодробната хипертония може да бъде и: първична (изолирана), както и вторична в хода на съпътстващо паренхимно увреждане [24,26]. Поради липса на статистика няма данни за точната честота на БАХ, но по данни на различни изследователски групи тя се движи в рамките на 20-40%. Затова пациентите с ревматоиден артрит трябва да се скринират редовно, особено при поява на задух [27,28]. Тези пациенти са рискови и за венозна тромбоемболия [27,28].
Инфекциозни усложнения
Срещат се предимно при при пациенти с RA, лекувани с имуносупресори като най- честите инфекции са различни бактериални, вирусни , а също и опортюнистични. Трудно е да се разбере точната честота на инфекциите на белия дроб, както и да се отдиференцира дали са свързани с проведеното лечение или ревматоидният артрит е причина за по-високата им честота [29]. Също така те се проявяват и в резултат въздействието на имуносупресивната терапия, при която освен това се съобщава и по-висок риск от микобактериална инфекция.[30]. Също така би могла да се срещне и инфекция с Pneumocystis jiroveci при пациенти, приемащи имуномодулиращи лекарства. Няма публикувани указания относно профилактиката на пневмония от Pneumocystis jiroveci при пациенти с ревматоиден артрит, но е уместно да се провежда профилактика, особено при такива, приемащи Преднизолон или друг еквивалентен препарат.
Медикаментозна токсичност:
Предполага се, че контролът на болестната активност чрез болестопроменящите средства би трябвало да редуцира белодробните прояви, но някои препарати имат неблагоприятно влияние и влошават както съществуващата, така и могат да индуцират поява на пулмопатия Например: 1. Метотрексат – той е най-често срещаният препарат, защото е заложен като златен стандарт и е от първа линия за започване на лечение на активен серопозитивен ревматоиден артрит. Белодробните усложнения при неговата употреба с в контекста на:
а/ остър/подостър пневмонит, който възниква обичайно в първата година на болестта, което говори за реакция на свръхчувствителност или белодробна токсичност [7,31]. Симптомите включват: диспнея и непродуктивна кашлица със/без системни симптоми. Характерно е, че в ранните стадии Ро графията на бял дроб може да бъде нормална, впоследствие може да е налице белодробен емфизем, петнисто-ивицески промени в белодробния паренхим. Рядко може да се развие и тежко усложнение като остър, животозастрашаващ пневмонит с тежка дихателна недостатъчност. Диагнозата се поставя хистологично (еозинофилни грануломи ) и/ или чрез БАЛ. [31,32,33 ].
б/ интерстициална белодрбона болест – хронична, прогресираща белодробна фиброза на фона на прием на МТХ. Започва проявите си след около 2 години от старта на лечението и е зависима от продължителността и кумулативната доза на МТХ .
в/ ревматоидни възли, парадоксално, но МТХ индуцира развитието им, както и индуцира появата на лимфопролиферативни заболявания
г/ белодробни инфекции – по- висока честота [34].
2. Arava (Leflunomide) – обикновено е втора линия – при недостатъчен ефект, наличие на противопоказания, непоносимост или изява на нежелана лекарствена реакция към МТХ. Понася се много по-добре от МТХ и дава по-малка честота на белодробните прояви, включително се предпочита и при пациенти с умерена бронхиална астма. Свързва се с развитието и/или изострянето на ILD, но най-вече при предразположени пациенти [99]. Установена е расова зависимост на усложненията от приема на Арава – по-чести при азиатците. [32]. Няма точна статистика, защото повечето пациенти, които са проучвани имат предхождащо лечение с МТХ и не може да се отдиференцират точно. [35].
3. TNF-α инхибитори( Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Cetrolizumab pegol, Golimumab , и др. ), подобно на предходните два медикамента TNF-α инхибиторите са свързани с развитието на ILD, но ясна причинно-следствена връзка е трудно да се докаже, поради факта, че повечето пациенти са на комбинирано лечение [36,37]. Налице е повишен риск от инфекция, включително и туберкулоза, съществуват единични съобщения за изява на саркоидоза. [31].
4. Rituximab (Mabthera) – белодробна токсичност при пациенти, лекувани с ритуксимаб се среща много рядко <0,03% [38], но е налице повишен риск от инфекции [39]. Описани са малки кохортни проучвания, които съобщават благоприятен резултат и стабилизирането на ILD от лечението с ритуксимаб [40] .
5. Анти IL 6 ( Тоцилизумаб-) – повишена склонност към инфекции и обостряне на налична ILD [41,42 ].
6. Глюкокортикоиди – -употребата им се свързва с повишен риск от инфекции на долните дихателни пътища, особено грип [43,44].
7. Други медикаменти:
Например НСПВС (нестероиднитe противовъзпалителни средства) и златните соли, които вече се използват рядко, могат да причинят пневмонит и са причина за белодробна токсичност, а други като Сулфасалазин и Д- Пенициламин могат да се свържат с облитериращ бронхиолит. Също така Сулфасалазинът може да причини еозинофилна пневмония [7]. Азатиопринът може да изостри съществуващата ILD [45]. Абатацепт се свързва с обостряне на ХОББ. Лечението с Азатиоприн се свързва с повишен риск от лимфом и злокачествени нарушения [43,44].
Злокачественост :
Белодробната локализация е рядка първична проява, по-често се асоциира с проведената терапия. Риск съществува при приема на TNF-α и IL 6 инхибиторите.
Заключение:
Белодробното засягане е често срещано при пациентите с ревматоиден артрит, но много често пренебрегвано както от медицинските специалисти, така и от самите болни. Предполагат се различни механизми като генетично предразположение към белодробна увреда, влияние на факторите на околната среда и приема на различни медикаменти. Понякога белодробното ангажиране може да предшества появата на други прояви на ревматоидния артрит, дори и ставното засягане, а също така и да е налице безсимптомна белодробна болест. Обаче заболеваемостта и смъртността от белодробни усложнения при РА е висока. Освен това е налице и висок риск, освен от банални бактериални и вирусни, така и от опортюнистични инфекции, а също така и от микобактериална инфекция. Ето защо трябва да се мисли за тези усложнения, редовно да се скринират пациентите. Най-вече да стане валидно за всички пациенти преди да започнат имуносупресивно лечение при РА е уместно да проведат тест за Манту, както и кръвни тестове за латентна туберкулоза. Подобен скрининг трябва да се провежда и периодично в хода на лечението, независимо, че не е заложено в препоръките.
References:
1. McDonagh J, Greaves M, Wright AR, Heycock C, Owen JP, Kelly CA. High resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis and interstitial lung disease. Br. J. Rheumatol. 33,118–122 (1994).
2. Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch MP, Graham DR. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography and pulmonary function tests. Thorax 56,622–627 (2001
3. Marigliano B, Soriano A, Margiotta D, et al. Lung involvement in connective tissue diseases: a comprehensive review and a focus on rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2013; 12: 1076–1084.
4. Olson AL, Swigris JJ, Sprunger DB, et al. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am JRespir Crit Care Med 2011; 183: 372–378.
5. Doyle TJ, Lee JS, Dellaripa PF, et al. A roadmap to promote clinical and translational research in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2014; 145: 454–463.
6. Cavagna L, Monti S, Grosso V, et al. The multifaceted aspects of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Biomed Res Int 2013; 2013: 759760.
7. de Lauretis A, Veeraraghavan S, Renzoni E. Review series: aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron Respir Dis 2011; 8: 53–82
8. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845–851.
9. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004; 50: 380–386.
10. Turesson C. Extra-articular rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 360–366.
11. Assayag D, Lubin M, Lee JS, et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease. Respirology 2014; 19: 493–500.
12. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2010; 62: 1583–1591.
13. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM, et al. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 368–378.
14. Corcoran JP, Ahmad M, Mukherjee R, et al. Pleuro-pulmonary complications of rheumatoid arthritis. Respir Care 2014; 59: e55–e59.
15. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 8-2002. A 56-year-old woman with a persistent left-sided pleural effusion. N Engl J Med 2002; 346: 843–850.
16. Faurschou P, Francis D, Faarup P. Thoracoscopic, histological, and clinical findings in nine case of rheumatoid pleural effusion. Thorax 1985; 40: 371–375.
17. Chen JJ, Branstetter BF, Myers EN. Cricoarytenoid rheumatoid arthritis: an important consideration in aggressive lesions of the larynx. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26: 970–972.
18. Kolman J, Morris I. Cricoarytenoid arthritis: a cause of acute upper airway obstruction in rheumatoid arthritis. Can J Anaesth 2002; 49: 729–732.
19. Devouassoux G, Cottin V, Liote H, et al. Characterisation of severe obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. Eur Respir J 2009; 33: 1053–1061.
20. 8 Lynch JP, Weigt SS, DerHovanessian A, et al. Obliterative (constrictive) bronchiolitis. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 509–532.
21. Penny WJ, Knight RK, Rees AM, et al. Obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1982; 41: 469–472.
22. Cohen M, Sahn SA. Bronchiectasis in systemic diseases. Chest 1999; 116: 1063–1074.
23. Cortot AB, Cottin V, Miossec P, et al. Improvement of refractory rheumatoid arthritis-associated constrictive bronchiolitis with etanercept. Respir Med 2005; 99: 511–514.
24. Combe B, Didry C, Gutierrez M, et al. Accelerated nodulosis and systemic manifestations during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Eur J Med 1993; 2: 153–156.
25. Schreiber J, Koschel D, Kekow J, et al. Rheumatoid pneumoconiosis (Caplan’s syndrome). Eur J Intern Med 2010; 21: 168–172. 14 DOI: 10.1183/
26. Shahane A. Pulmonary hypertension in rheumatic diseases: epidemiology and pathogenesis. Rheumatol Int 2013; 33: 1655–1667. 85 Bacani AK, Gabriel SE, Crowson CS, et al. Noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis: increase in venous thromboembolic events? Arthritis Rheum 2012; 64: 9.
27. van den Oever IA, Sattar N, Nurmohamed MT. Thromboembolic and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: role of the haemostatic system. Ann Rheum Dis 2014; 73: 954–957.
28. Liang KP, Liang KV, Matteson EL, et al. Incidence of noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis and relationship to extraarticular disease manifestations. Arthritis Rheum 2006; 54: 642–648.
29. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population based study. Arthritis Rheum 2002; 46: 229
30. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098–1104.
31. Barrera P, Laan RF, van Riel PL, et al. Methotrexate-related pulmonary complications in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994; 53: 434–439.
32. Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2014; 43: 613–626.
33. Saravanan V, Kelly C. Drug-related pulmonary problems in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 787–789.
34. Conway R, Low C, Coughlan RJ, et al. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis – a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2014; 66: 803–812.
35. Ju JH, Kim SI, Lee JH, et al. Risk of interstitial lung disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2094–2096.
36. Hadjinicolaou AV, Nisar MK, Bhagat S, et al. Non-infectious pulmonary complications of newer biological agents for rheumatic diseases – a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 2297–2305.
37. Lager J, Hilberg O, Løkke A, et al. Severe interstitial lung disease following treatment with certolizumab pegol: a case report. Eur Respir Rev 2013; 22: 414–416.
38. Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 2005; 31: 456–473.
39. Soubrier M, Jeannin G, Kemeny JL, et al. Organizing pneumonia after rituximab therapy: two cases. Joint Bone Spine 2008; 75: 362–365. 107
40. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1390–1400.
41. Kawashiri SY, Kawakami A, Sakamoto N, et al. A fatal case of acute exacerbation of interstitial lung disease in a patient with rheumatoid arthritis during treatment with tocilizumab. Rheumatol Int 2012; 32: 4023–4026.
42. Wendling D, Vidon C, Godfrin-Valnet M, et al. Exacerbation of combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome during tocilizumab therapy for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2013; 80: 670–671
43. Kaiser R. Incidence of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8: 87–93.
44. Silman AJ, Petrie J, Hazelman B, et al. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann Rheum Dis 1988; 47: 988–992
45. Scott DL, Bradby GV, Aitman TJ, et al. Relationship of gold and penicillamine therapy to diffuse interstitial lung disease. Ann Rheum Dis 1981; 40: 136–141
