Брой 12/2014
Проф. д-р З. Коларов, д. м. н.
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски” – София
Безспорният напредък при лечението на ревматоидния артрит (РА) в последните 10 г. е приложението на биологичните средства. Те представляват високо-активни части или цели белтъчни молекули, които въздействат по различен начин на различни звена от възпалителната ревматоидна реакция. За да бъде разбран механизмът на действие на всеки един препарат, е необходимо познаване на основните моменти от патогенезата на болестта, основните терапевтични прицели – клетки, цитокини и други медиатори и молекули и многостранните им биологични взаимодействия при нормални и патологични състояния.
В патогенетичен аспект РА е автоимунна, извънсъдова имунокомплексна болест, с огнище в синовиалната мембрана (СМ) и ставната кухина. Развива се в резултат от взаимодействието на вътрешни (генетични) и външни (най-вероятно вирусни) фактори.
Ревматоидната възпалителна реакция преминава през пет фази – начална, медиаторна, лимфоидна, аресивна и деструктурираща.
Фазите не са ясно отдиференцирани, преливат една в друга, взаимно се допълват и предопределят своята активност и развитие. В отделните фази различните патогенетични фактори изпълняват различна роля.
В началната фаза неизвестният етиологичен агент (вирусът на Epstein-Barr, вирусът на рубеолата, парвовирусът RA-1, друг непознат до момента вирусен антиген (АГ), борелия бургорфери, микоплазма или микобактерий) попада в ставната кухина чрез системното кръвообращение и се поселва в СМ, по-малко вероятно в хрущяла или субхондралната кост. АГ-представящите клетки (АПК) поемат АГ в цитоплазмата си, преработват го до отделни пептидни фрагменти във вътреклетъчните си органели и чрез т. нар. „АГ-свързващ канал“ го експресират по повърхността си, свързан с молекулите от II-клас на HLA системата – DR4, DR1. Чрез свързване с T-клетъчния рецептор на ефекторната Т-лимфоцитна клетка, експресираният по повърхността на АГП етиологичен АГ индуцира АГ-специфичен имунен отговор, лимфоцитите се активират и се стимулира синтезата и екскрецията на различни цитокини.
През медиаторната фаза активираните Т-лимфоцити синтезират и екскретират в ставната течност и системното кръвообращение основните провъзпалителни цитокини IL-1, 1L-6 и TNF, които обуславят последващата пролиферация и диференциация на различните Т- и В-лимфоцитни субпопулации и съединително-тъканната матриксна и клетъчна деструкция. Водеща е ролята на IL-6 и TNF-алфа, и в по-слаба степен на IL-1. В отговор на стимулираната цитокинова синтеза започва синтезирането и екскретирането на основните цитокинови инхибитори – IL-1-sr, IL-1-ra, IL-6-sr, TNF-alfa-sr и др., които инактивират съответните цитокини и купират патогенните им ефекти върху прицелните тъкани и клетки, с изключение на IL-6-sr, който се проявява като агонист на лиганда.
Лимфоидната фаза се характеризира с активирането на хелперните (Т-h – CD3+CD4+) лимфоцити от АГП, които стимулират клетъчната пролиферация и диференциация на В-лимфоцитите в имуноглобулин-синтезиращите плазмоцити за синтеза и екскреция на специфични IgG-антитела (АТ) срещу екзогенния етиологичен АГ. Т-хелперните CD4+-лимфоцити се считат за основен патогенен фактор, който отключва и поддържа ревматоидната възпалителна реакция.
Свързването на АГ с молекулата на IgG уврежда нейния Fc епитоп. Имуно-компетентните клетки възприемат променения Fc епитоп на IgG като чужд и активираните моноцити синтезират специфични АТ (ревматоидни фактори – RF) от трите основни класа (IgG-RF, IgA-RF, IgM-RF) срещу променения авто-АГ IgG.
Освен стимулиране на Т-хелперната активност (CD3+CD4+), през тази фаза се наблюдава и потискане на биологичната активност на Т-супресорните (CD3+CD8+) лимфоцити и на броя и активността на NK-клетките с цитотоксична активност. Това допълнително стимулира и освобождава от контрол синтезата на RF от моноцитите.
RF свързват авто-АГ IgG, активират комплементарната система по класическия път и образуват малки, междинни и големи циркулиращи имунни комплекси, които се отлагат в стените на кръвоносните съдове на различни тъкани и органи.
През агресивната фаза фагоцитиращите полиморфоядрени левкоцити, фибробластите и тъканните фагоцити поемат имунните комплекси във вътрешността си, лизират ги и ги отстраняват от съответните биологични течности и тъкани на организма. Израз на фагоцитозата на имунните комплекси са „рагоцитите“, които представляват сегментоядрени левкоцити, фагирали комплекса IgG/(IgG, IgA или IgM)-RF/комплемент. При фагоцитозата на имунните комплекси част от фагоцитите загиват и изливат съдържанието на лизозомните си органели (неутрални и кисели протеинази) в екстрацелуларното пространство. В ставната кухина също така се освобождават различни хемотактични фактори (C5a), дериватите на арахидоновата киселина – простагландини (PGE2) и левкотриени (LTD4), свободни кислородни радикали и др., които също допринасят за костно-хрущялната деструкция.
Деструктуриращата фаза се характеризира с разрушаване на екстрацелуларните матриксни макромолекули на съединителната тъкан (протеогликаните) и на колагена от лизозомните протеолитични ензими. Неутралните протеинази участват в началните фази, а киселите – в късните етапи от формирането на възпалителната ставна реакция. Неутралните протеинази „подготвят“ съединително-тъканните матриксни компоненти за последващото лизиращо въздействие на киселите лизозомни хидролази. Разградните съединително-тъканни продукти се възприемат в значителна степен от имунокомпетентните клетки като авто-АГ, срещу които моноцитите синтезират съответните АТ. По този начин се създава своеобразен верижен патологичен кръг, който поддържа активността на имуногенната възпалителна реакция и подпомага нейното хронифициране.
На мястото на лизираните хрущялни и костни клетки разраства патологична фиброзна тъкан под формата на панус, в следствие активирането на клетъчната и фиброзна пролиферация и ангиогенеза на синовиалните капиляри и лимфни съдове от въздействието на различни растежни фактори (епидермалния растежен фактор, фибробластния растежен фактор, трансформиращия растежен фактор-бета и др.), които се освобождават в хода на автоимунната възпалителна реакция.
Основни класически лечебни средства, с които се противодейства на посочените процеси при РА са променящите болестната активност средства (Resochin, Sulphasalazin, Methotrext, с водеща роля на последния препарат), кортикостероиди и нестероидните противовъзпалителни средства. Въпреки че намаляват проявите на възпалението и овладяват симптомите на болестта, посочените средства не оказват съществено влияние върху далечната прогноза на РА. Това налага търсене на нови терапевтични стратегии, водеща сред които е терапията с биологичните средства. Според топиката на въздействие, могат да се класифицират по следния начин (посочени са оригиналните и търговските названия на препаратите, дозите, интервалите на приложение и фирмата-производител):
І. АНТИЦИТОКИНОВИ СРЕДСТВА:
1. IL-1-ra:
a) ANAKINRA (KINERET) – 30, 75 и 150 mg/дн s.c.
b) RILONACEPT – в процес на проучване
2. TNF-alpha-sr:
a) INFLIXIMAB (REMICADE, REVELLEX) – химерично АТ, powd. inj. 100 mg, 3 mg/kg т.м. i.v. 0, 2, 6 седмица и през 2 месеца 0,5-1 г. Полуживот 9.5 дни. (Shering-Plough)
b) ETANERCEPT (ENBREL) – частично хуманизирано АТ, powd. inj. 25 mg + solv. x 4, powd. inj. 25 mg + solv. pre-filled syr. – 4, 25 mg s.c. 2х/седмично. Полуживот 4.8 дни. (Wyeth-Lederle Pharma GmbH)
c) ADALIMUMAB (HUMIRA) – изцяло човешко анти-TNF-alpha МАТ срещу мембранните и sr (напълно хуманизирано АТ). 1 и 2 sol. inj. pre-filled syr. 0,8 ml. 40 mg s.c. през 2 седмици. Полуживот 12-14 дни. (Abbott GmbH&Co KG)
3. IL-6:
a) TOCILIZUMAB – първото хуманизирано АТ срещу мембранния и sr на IL-6. 4 или 8 mg/kg т.м.
II. АНТИЛЕВКОЦИТНИ:
1. анти-Т-ly:
a) ABATACEPT (ORENCIA) – 2 или 10 mg/kg 30 мин. i.v. инфузия на 1, 15, 30 ден и на всеки месец след това.
2. анти-В-ly:
a) RITUXIMAB (RTX, MabThera, RIYTUXAN, HUMAX) – срещу повърхностния рецептор на CD20+-Ly. 500 или 1000 mg i.v. За лечение на РА и CD20+-неходжкинови лимфоми.
3. срещу някои CD и други мембранни молекули:
BASILIXIMAB – в процес на проучване, срещу CD25
a) ALEMTUSUMAB (CAMPATH, CAMPATH 1-h, MAB CAMPATH) – срещу CD52
b) ENLIMOMAB (aнти-ICAM-1) – в процес на проучване
ІІІ. АНТАГОНИСТИ НА СИГНАЛИТЕ ОТ Т- КЪМ В-ЛИМФОЦИТИТЕ:
1. BELIMUMAB – в процес на проучване, антагонист на В-лимфоцитния стимулатор (BLySS)
2. ETACICEPT – в процес на проучване, антагонист на BLySS и APRIL (aproliferation-including ligand), свързва се с TALK рецептора на В-лимфоцитите
ІV. ДРУГИ БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА:
1. DENOSUMAB – напълно хуманизирано МАТ срещу RANKL, за лечение на остеопорозата
2. ГАМАГЛОБУЛИНИ (IMMUNOVENIN) – обща фракция или отделни класове (IgG и др.)
3. АВТОЛОЖНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА СТВОЛОВИ КЛЕТКИ
Най-голям е броят на биологичните средства срещу TNF (различни TNF-инхибитори) и в по-слаба степен срещу IL-1, IL-6 и Т- и В-лимфоцитите. Благодарение въвеждането на биологичните средства, терапевтичната стратегия при РА се промени драматично. Значително се подобри прогнозата и преживяемостта на болните. Трябва да се има предвид, че всеки един от представителите на тази група не въздейства върху причината на болестта. Това ги определя като патогенетични лечебни средства. Прекъсването на лечението с тях води до обостряне на болестта. Освен това, при над 50% от болните, активността на болестта не се потиска в достатъчна степен или болните не отговарят на лечението. Основните принципи за тяхната ефективност са отразени в доклада на експертите на СЗО, обединяващ резултатите от консенсусната среща, проведена в гр. Лиеж, Белгия през 2000 г. Докладът разглежда принципите за лечение на РА при възрастните с разрешените до 2000 г. от ЕМЕА анти-TNF препарати Remicade (Infliximab) и Enbrel (Еtanercapt) и основните принципи за приложението на биологичните средства. Авторите подчертават, че „болните трябва да получат право на избор на лечение на тази хронична болест. Подходът при тях трябва да бъде подобен на този при други хронични болести, като астма и болки в гърба”. Общите моменти в доклада, касаещи лечението с биологични средства, са: „Тежко протичащият РА при възрастните се характеризира с прогресираща инвалидност и нараснала смъртност в цяла Европа. Ходът на болестта е непроменяем, но овладяването на симптомите и протичането може да бъде инивидуално благополучен. Анти-цитокиновата терапия предлага нови възможности за лечение на болестта. Тя е ефективна след неуспешно лечение с метотрексат, приложен в максималните терапевтични дози и е по-ефективна от метотрексат при забавянето на рентгенологичните промени. Докато не се натрупат достатъчно данни, относно дългосрочната сигурност и ефективност, препаратите от тази група ще бъдат резервни средства при лечението на болните с тежко протичащ артрит, който прогресира, въпреки адекватното лечение с метотрексат или други променящи болестната активност средства, приложени в адекватни дози. Трябва да бъдат спирани при липсата на терапевтичен отговор или при появата на непоносимост. Необходимо е провеждането широка здравно-икономическа оценка за оптимизиране на употребата на биологичните средства при РА. Уместно е оценката на здравно-икономическата им ефективност да бъде проведена след приключване на дългосрочни клинични проучвания, относно тяхната сигурност и ефикасност”.
В заключение бихме могли да обобщим, че биологичните средства са надеждна терапевтична алтернатива при болни от РА, рефрактерни на лечението с конвенционалните препарати. Обсъжда се приложението им и при значителен брой други имуно-медиирани, злокачествени, белодробни и костни болести. Окончателният отговор за терапевтичния периметър на всеки един от препаратите ще дадат бъдещите проучвания.
11. БИБЛИОГРАФИЯ
1. Б о ж к о в Б., Автоимунитет и автоимунни болести, МИ „Арсо“, 1997
2. К о л а р о в, Зл. Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит. УИ „Св. Кл. Охридски”, 1999
3. К о л а р о в, Зл. Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит. Докт. дис. 2000
4. B r e e d v e l d, F. Introduction and welcome. Expert Forum: IL6R inhibition. ICC, Berlin, Germany, 19-21 Oct. 2007
5. C h o y, E. IL-6R: a logical target in RA. Expert Forum: IL6R inhibition. ICC, Berlin, Germany, 19-21 Oct. 2007
6. D i n a r e l l o, C., L. Moldawer. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Artritis. A primer for clinicians. Thrd Ed. Amgen Inc. 2002
7. E m e r y, P., J.-Y. Reginster, T. Appelboom et al. WHO Collaborating consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheum., 2001, 40:699-702
8. E m e r y, P., Introduction to IL-6. Advances in Rheumatoid arthritis: the science of IL-6 made easy. An official satellite symposium of the 2007. An. Eur. Congr. Rheum. Wedn. 13 Jun 2007, Barcelona, Spain
9. F u j i i, K., M. Tsuji and M. Tajima. Rheumatoid arthritis: A synovial diseases. Ann. Rheum. Dis., 58, 1999, 12, 727-730
10. O l s e n, N. J., C. M. Stein. New drugs for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 2167-2179
11. S m o l e n, J. Expanding the frontiers of therapy. Introduction in: Smolen, J. (suppl. Ed.) Interleukin-6, a pleiotropic cytokine. Arthr. Res&Ther., Vol. 8, Suppl. 2, Jul. 2006
