Брой 9/2020
Д-р В. Попова д.м.
Медицински Университет – Пловдив, Медицински факултет,
клиника по ревматология УМБАЛ ”Каспела” – Пловдив
Коронавирусите са голямо семейство вируси, за които 7 е известно, че причиняват заболяване при хората. Известно е, че някои коронавируси, които обикновено заразяват животни, водят до заразяване и на хора.
Коронавирусната болест 2019 (COVID-19) се определя като заболяване, причинено от нов коронавирус, причинявайки температура, тежко респираторно заболяване и пневмония, синдром наречен тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2; по-рано наречен 2019-nCoV), който за първи път беше идентифициран на фона на огнище от респираторни заболявания в град Ухан, провинция Хубей, Китай. [1] Първият официален доклад на СЗО е на 31 декември 2019 г. На 30 януари 2020 г. СЗО обяви заразата с COVID-19 за глобална опасност за здравето в международен мащаб [2, 3] На 11 февруари 2020 г. коронавирусната проучвателна група на международния комитет по таксономия на вирусите даде изявление, в което обявява официално обозначаване на новия вирус: тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).
На 11 март 2020 г. СЗО обяви COVID-19 за глобална пандемия, първото й такова обозначение след обявяването на грип H1N1 за пандемия през 2009 г. [4]. Болестта, причинена от SARS-CoV-2, беше наречена COVID-19 от СЗО, съкращението, получено от “коронавирусна болест 2019.” [5, 6] Новият патоген бързо показва, че е нов член на бетакоронавирусния род, който е тясно свързан с няколко коронавируси на прилепите, както и с тежкия остър респираторен синдром коронавирус (SARS-CoV). В сравнение с SARS-CoV, nSARS – 2019-nCoV се предава по-лесно от човек на човек, разпространява се бързо и на множество континенти и това доведе до последващата декларация на СЗО за извънредна ситуация за опазването на общественото здраве от международен мащаб.(PHEIC) (1- 7 ).
Структура:
SARS-CoV-2 се състои от едноверижен РНК геном, обхващащ дължина над 29 000 нуклеотиди и 4 различни типа структурни протеини. Геномът на RNA вирусите с положителна RNA може да действа като mRNA директно да възпроизвежда коронавируси в клетките-гостоприемници. Междинните продукти с отрицателна верига на RNA също се произвеждат от коронавируси, които служат като шаблони за синтез на положителна верига на геномна RNA.
Няколко протеини са открити в генома SARS-CoV-2, съответстваща на вирусни структурни елементи (N, S, E и M протеини) и допълнителни гени. N, или нуклеокапсид, протеинът капсулира генома, докато протеините S (шип), E (обвивка) и М (мембрана) представляват заобикалящата липидна двуслойна обвивка. Особено привлекателен е протеинът S, който дава възможност за разпространение на вирусната инфекция чрез разпознаване на ACE-2 рецепторите на клетките и сливане на ниво мембрана. Както всички други коронавируси, геномът на SARS-CoV-2 (2019-nCoV) кодира шиповия протеин, протеина на обвивката, мембранния протеин и нуклеокапсидния протеин.
1. Спайк- шипков протеин – spike protein- (S-протеин) е и основна терапевтична цел за неутрализиране както от антитела, така и от ваксини. Spike протеинът съдържа две субединици, S1 и S2. S1 съдържа рецепторно свързващ домен (RBD), който е отговорен за разпознаването и свързването с рецептора на клетъчната повърхност. Субединицата S2 съдържа други основни елементи, необходими за синтеза на мембраната (8 )
SARS-CoV-2 (2019-nCoV) може да зарази човешките респираторни епителни клетки чрез взаимодействие с човешкия ACE2. Наистина, рекомбинантният протеин на Спайк може да се свърже с рекомбинантния ACE2 протеин. ACE2 рецепторите са най- разпространени в съдовия ендотел, лигавичния респираторен и чревен епител, ендотела на бъбречните съдове и др.
2019-nCoV / COVID / SARS-CoV2 използва гъсто гликозилиран, хомотримерен клас I сливен белтък (S), за да влезе в клетките на гостоприемника. S протеинът съществува в метастабилна префузионна конформация, която претърпява драматично структурно пренареждане за сливане на вирусната мембрана с мембраната на гостоприемника. Този процес се задейства чрез свързване на S1 субединица с рецептор на приемната клетка ACE2, което дестабилизира префузионния тример, което води до разграждане на S1 субедината и преход на S2 субединица към високо стабилна постфузионна конформация. За да се ангажира рецептор на клетката гостоприемник, рецептор-свързващият домен (RBD) на S1 претърпява конформационни движения, които временно скриват или излагат детерминантите на свързването на рецептора. Тези две състояния се обозначават като “надолу” конформация и “нагоре” конформация, където “надолу” съответства на недостъпно за рецептора състояние и “нагоре” съответства на състояние, достъпно за рецептора, което се смята за по-малко стабилно. Поради незаменимата функция на S протеина той представлява уязвима цел за неутрализация, причинена от антитела, и характеризирането на структурата на префузията S ще осигури информация на атомно ниво, която да ръководи проектирането на ваксина.
В началото на май 2020 г. проучване на Korber и др. съобщава за появата на мутация на SARS-CoV-2 (Spike D614G), една от няколкото мутации на Spike (S), които са открити. Инфекциите на SARS-CoV-2 с тази мутация са станали доминиращ вирусен щам в Северна Америка, Европа и Австралия. Значението на D614G мутацията от гледна точка на фактори като преносимост, вирулентност, антигенност и потенциална резистентност към лечение е слабо разбрана. (22)
2. Нуклеокапсидният протеин (N-протеин) е най-разпространеният протеин в коронавируса. N-протеинът е силно имуногенен фосфопротеин. N протеинът на коронавируса често се използва като маркер в диагностичните анализи. (9).
3. E протеин (обвивка)
4. М протеин (мембрана)
Епидемология:
Няма точни данни за епидемиологията на COVID-19 при ревматично болните, но по препоръка на Европейската лига по ревматизъм и СЗО данните се събират в глобален регистър от всички лекари, както и от работещите в най- засегнатите държави. В този регистър се докладват случаи от над 40 държави. Най- много проучвания има в Италия, САШ и Китай по отношение на честотата, клиничното протичане и прогнозата на SARS-CoV-2 инфекцията при ревматологично болните и особено тези, получаващи биологични средства.
Демографските и клиничните характеристики на случаите в регистъра C19-GRA- Световен регистър на ревматологичните заболявания и SARS-CoV-2 инфекцията.
По-голямата част от случаите в регистъра са от Северна Америка и Европа са жени на възраст от 50 до 65 години. Най-често срещаната ревматична болест е била ревматоидният артрит ( РА) (230, 38%), следвани от системен лупус ретиматодес – SLE (85, 14%) и псориативен артрит PsA (74, 12%). Най-честите съпътстващи заболявания са хипертония (199, 33%), белодробна болест (127, 21%), диабет (69, 12%), сърдечносъдови заболявания (63, 11%) и хронична бъбречна недостатъчност /терминална бъбречна недостатъчност (40, 7%). Повечето случаи никога не са били пушачи (389, 75%) и в ремисия, или с минимална /ниска болестна активност (459, 80%), бременни (1%). Интересен е фактът, че заразяемостта е пряко обвързана с болестната активност – по-ниска в групата с ниска болестна активност и/или ремисия. Почти половината от случаите, отчетени в регистъра, са хоспитализирани (277, 46%) и 9% (55) са починали. Средният брой дни от появата на симптомите на COVID-19 до разрешаване или смърт е 13 (IQR: 8–17). Разлики по възрастова група, които са хоспитализирани са: повечето хоспитализирани пациенти са над 65-годишна възраст (43%), в сравнение с 16% от нехоспитализирани случаи (р <0,01). В нерегламентирани анализи разлики се наблюдават като по-чести хоспитализации при пациентите с SLE и васкулит (17% и съответно 9%) спрямо тези, които не са хоспитализирани (съответно 11% и 5%), докато по-малка част от пациентите, които са хоспитализирани, са имали PsA и аксиален спондилартрит axSpA или друг спондилоартрит (8% и 6% съответно) Отчетената смъртност се колебае около 0,4% за симптоматични случаи. В Китай е установено, че степента на смъртност на случаите варира от 5,8% в Ухан до 0,7% в останалата част от Китай. (4) Клинично протичане и поведение спрямо лечението на ревматологичните заболявания: Най-често генерираното състояние от SARS-CoV-2 (COVID-19) е главно респираторна инфекция, варираща от безсимптомни или олигосимптомни случаи до тежки и животозастрашаващи форми на интерстициална пневмония, развиваща се към синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) и дори смърт (13). Най- честите прояви са: температура, кашлица, задух или затруднено дишане, умора, болки в мускулите или тялото, главоболие, загуба на вкус или мирис, възпалено гърло, хрема, гадене или повръщане, диария. Други симптоми включват: храчки, безпокойство, респираторен дистрес, пневмония. Отчетена е пълна или частична загуба на обонянието (анозмия) като потенциална анамнеза при пациенти Патогенетично, ARDS е придружен от масивен имунен отговор, характеризиращ се с освобождаване на огромни количества провъзпалителни медиатори като интерлевкин (IL) -6, IL-1 и TNFа, известна като цитокинова освобождаваща буря (CRS) (14). Относно честотата на инфекцията и подходите на поведение в хода на COVID-19 при имуносупресирани ревматологични пациенти е важно да се определи. Имуносупресивната терапия при възпалителните ставни заболявания се характеризират с цялостно присъщо увеличение на инфекциозния риск и най-вече от вирусни инфекции (15 ). Интересното е, че този риск има тенденция да се увеличава пропорционално на степента на активност на заболяването и е минимален при пациенти в устойчива ремисия (16 ). От друга страна, както конвенционални, така и болестно-модифициращата терапия (DMARDs) може да бъде ятрогенен рисков фактор (17 ). Медикаментите са категоризирани като: конвенционална антиревматична модифицираща болестта лекарства (csDMARDs; антималярици (хидроксихлорохин, хлорохин), азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, лефлуномид, метотрексат, микофенолат мофетил /, сулфасалазин, такролимус); биологични DMARDs (bDMARDs; абатацепт, белимумаб, CD-20 инхибитори, IL-1 инхибитори, IL-6 инхибитори, IL-12 / IL-23 инхибитори, IL-17 инхибитори, тумор инхибитори на некрозен фактор (анти-TNF)) и таргетни синтетични DMARDs (tsDMARDs), а именно инхибитори на Janus Kinase (JAK).( 16 ) По отношение на болестната активност - по-рядко са хоспитализирани пациенти с ниска болестна активност или ремисия. (p = 0,49). Употребата на НСПВС е по-рядко при хоспитализирани пациенти, отколкото при нехоспитализирани (16% срещу 25%, р = 0,02), докато има по-висок дял от пациентите получаване на високи дози глюкокортикоиди сред тези, които са били хоспитализиран, спрямо хоспитализираните (16% срещу 7% за дози ≥ 10 mg /ден, р = 0,01). Няма съществена разлика в хоспитализационния статус по пол, антималарийна терапия (или монотерапия или в комбинация с други DMARD) или отчетени дни от поява на симптомите до разрешаване на симптомите или смърт. При многовариантния модел възраст над 65 години (OR = 2,56, 95% CI 1,62 до 4,04), хипертония /сърдечносъдови заболявания (OR = 1,86, 95% CI 1,23 до 2,81), белодробна болест (OR = 2,48, 95% CI 1,55 до 3,98), диабет (OR = 2,61, 95% CI 1,39 до 4,88) и хронична бъбречна недостатъчност/ краен стадий на бъбречно заболяване (OR = 3,02, 95% CI 1.21 до 7.54) са свързани с по-висок шанс за хоспитализация (всички p <0,05) Лечение с b / tsDMARD монотерапия точно преди диагнозата COVID-19 са свързани с по-нисък риск от хоспитализация в сравнение, ако няма DMARD терапия (OR = 0,46, 95% CI 0,22 до 0,93; p = 0,03). Глюкокортикоиднага терапия - еквивалентни дози преднизонов- ≥10 mg / ден обаче е свързана с по- чести хоспитализации и по- тежко протичане на болестта. (OR = 2.05, 95% CI 1,06 до 3,96; р = 0.03). (16, 17) По отношение на приема на базисни средства като антималарици и биологични и/или таргетни b / tsDMARDs препарати се установи следното: 22% от случаите са приемали антималарици преди хоспитализация. Най-голямата подгрупа на b / tsDMARD терапиите са били на анти-TNF препарати (52%). Не е открита значима връзка между антималарийната терапия и хоспитализацията (OR = 0,94, 95% CI 0,57 до 1,57; p = 0,82), друга монотерапия csDMARD, b / tsDMARD монотерапия, комбинирана терапия csDMARD-b / tsDMARD (с изключение на антималарични средства), употреба на НСПВС и глюкокортикоидна доза. (18, 19) Значителна обратна връзка е намерена между приема на анти-TNF терапия и хоспитализация , т.е по-нисък брой хоспитализации при пациентите, лекувани с анти анти-TNF терапия (p = 0,01). (20, 21)
Дискусия:
Пациентите с различни ревматологични заболявания нямат по-висок риск от заразяване с SARS-CoV-2, въпреки приема на имуносупресивна терапия, с изключение на случаите, които приемат ГКС- преднизолонов еквивалент над 10 мг. дн и Метотрексат . Дори напротив, приемът на антицитокинови препарати протектира и профилактира пациентите при вероятна зараза тя да протече по-леко. Значение имат нивото на болестна активност – нисък риск за пациентите в ремисия и/или ниска болестна активност. Основно значение се отдава на коморбидните състояния като: артериална хипертония, СС заболявания, захарен диабет, бъбречна недостатъчност. По отношение на честотата на хоспитализациите различните диагнози се подреждат както следва: SLE> RA> PsA> васкулит> axSpA / други спондилоартрити.
Референции:
1. Lake MA. What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research. Clin Med 2020;20:124–7.
2. 1 Lake MA. What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research. Clin Med 2020;20:124–7. 2 Coronavirus disease 2019 Situation Report 90. World Health organization. Available: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports [Accessed 05 Jan 20].
3. Noreña I, Fernández-Ruiz M, Aguado JM. Viral infections in the biologic therapy era. Expert Rev Anti Infect Ther 2018;16:781–91.
4. D’Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients: the facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020:1–15. on August 9, 2020 by guest. Protected by copyright. http://ard.bmj.com/ Ann Rheum Dis: first published as 10.1136/annrheumdis-2020-217888 on 26 May 2020.
5. Hui DS, Azhar EI, Kim Y-J, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: risk factors and determinants of primary, household, and nosocomial transmission. Lancet Infect Dis 2018;18:e217–27.
6. Monti S, Balduzzi S, Delvino P, et al. Clinical course of COVID-19 in a series of patients with chronic arthritis treated with immunosuppressive targeted therapies. Ann Rheum Dis 2020;79:667–8.
7. Haberman R, Axelrad J, Chen A, et al. Covid-19 in immune-mediated inflammatory diseases — case series from New York. N Engl J Med Overseas Ed 2020:1–3.
8. Xintian Xu.Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission.SCIENCE CHINA Life Sciences.2020
9. Bo Diao, Zeqing Feng.Human Kidney is a Target for Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection.medRxiv preprint
10. Tomelleri A, Sartorelli S, Campochiaro C, et al. Impact of COVID-19 pandemic on patients with large-vessel vasculitis in Italy: a monocentric survey. Ann Rheum Dis 2020;annrheumdis-2020-217600:1–2.
11. Mathian A, Mahevas M, Rohmer J, et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under longterm treatment with hydroxychloroquine. Ann Rheum Dis 2020:1–3.
12. McInnes IB. COVID-19 and rheumatology: first steps towards a different future? Ann Rheum Dis 2020;79:551–2.
13. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol 2020;214:108393–5.
14. Luo P, Liu Y, Qiu L, et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: a single center experience. J Med Virol 2020:1–5.
15. COVID-19 dashboard. Massachusetts department of public health. Available: https:// www.mass.gov/doc/covid-19-dashboard-april-26-2020/download [Accessed 5 Jan 2020].
16. Nalichowski R, Keogh D, Chueh HC, et al. Calculating the benefits of a research patient data Repository. AMIA Annu Symp Proc 2006;2006:1044.
17. Data from The COVID-19 Global Rheumatology Alliance Global Registry. Global rheumatology alliance. Available: https://rheum-covid.org/updates/combined-data. html [Accessed 30 Apr 2020].
18. Gianfrancesco MA, Hyrich KL, Gossec L, et al. Rheumatic disease and COVID-19: initial data from the COVID-19 global rheumatology alliance provider registries. Lancet Rheumatol 2020;2:e250–3.
19. CDC. 2019 Novel Coronavirus, Wuhan, China. CDC. Available athttps://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/about/index.html January 26, 2020; Accessed: January 27, 2020.
20. Graef ER, Liew JW, Putman MS, et al. Festina lente: hydroxychloroquine, covid-19 and the role of the rheumatologist. Ann Rheum Dis 2020:annrheumdis-2020-217480–3.
21. Mikuls TR, Johnson SR, Fraenkel L, et al. American College of rheumatology guidance for the management of adult patients with rheumatic disease during the COVID‐19 pandemic. Arthritis Rheumatol 2020:1–2.
