Нестероидни противовъзпалителни средства – рискът и ползата.

Брой 12/2007

Д-р Родина Несторова
Ревматолог, секретар на Българското медицинско дружество по остеопороза и остеоартроза

Болката съпътства човека от самото раждане до последния му дъх. Тя е важен показател за качеството на живота. Овладяването й е основна зада­ча на лечението от древността до наши дни. Добрият лечител е този, който побеждава болката на своите пациенти.
Днес от хронична мускулно-скелетна болка страдат около 100 млн. европейци.
Статистиката показва, че най-използваните медикаменти за купирането й са нестероидните противовъзпалителни средства (НСПвС). Причината за широката им употреба е уникалното съчетание на три основни ефекта: противовъзпалителен, болкоуспокояващ и температуро-понижаващ.

Историята на НСПВС започва през 1899 г. в Германия, когато феликс Хофман от фармацевтичната компания Bayer синтезира първото нестероидно противовъзпалително средство Aspirin.
Оттогава са създадени над 10 групи НСПВС, които са с повече от 50 различни търговски имена и заемат четвърто място по продажба след антибиотиците, сърдечно-съдовите и психотропните лекарства.
Над 30 млн. души дневно по света приемат НСПВС, съществена част от които се продават и без рецепта.
Годишно в света се реализират около 470 млн. прескрипции на НСПВС, като от тях само в САЩ 70 млн., във Великобритания 20 млн., а 6 Канада 10 млн. прескрипции.

Най-голямото фармакокинетично преимущество на НСПВС е, че се натрупват в огнището на възпаление.
Механизма на уникалното им действие разкрива проф. Джон Вейн от Великобритания през 1971 г., кой­то установява, че НСПВС блокират ефекта на ключовв ензим, нар. циклооксигеназа, благодарение на който от арахидоновата киселина в човешкия организъм се продуцират различни простагландини, простациклин (Рд I2) и тромбоксан А2.
Определени простагландини са в основата на възпалението, оттам повлияват болката и повишението на температурата. С блокирането на циклооксигеназата се потиска продукцията на простагландини, поради което намаляват симптомите на възпалението (calor, dolor, rubor, oedema, f. laesa).
За тoвa свое откритие проф. Джон Вейн получава Нобелова награда за медицина през 1981 г. и титлата „сър“ от английската кралица.

НСПВС се прилагат за симптоматично лечение при следните заболявания и състояния:
♦ остеоартроза;
♦ възпалителни ставни заболявания ревматоиден
Мембранни фосфолипиди
Арахидонова киселина
Липооксигеназа Левкотриени

Циклооксигеназа
Простагландини простациклин тромбоксан полиартрит, псориатичен артрит, болест на Бехтерев, реактивни артрити;
♦ подагра и псевдоподагра;
♦ мекотъканен ревматизъм периартрити, тендинити, теносиновити, бурсити, инсерционити и др.;
♦ дисменорея;
♦ главоболие и мигрена;
♦ постоперативна болка;
♦ метастатична костна болка;
♦ лека, до умерена болка при възпаление и тъканни наранябания;
♦ температурни състояния;
♦ бъбречна колика.
Повечето НСПВС са слаби киселини (pH 3 5). Абсорбират се през стомашната и интестинална мукоза. в над 95 % се свързват с плазмените протеини, обикновено с албумина. Повечето се метаболизират в черния дроб до неактивни метаболити, които се екскретират с урината.
Имат различно време на полуживот. Например Ibuprofen, Ketoprofen и Diclofenac имат кратко време на полужи­вот (1,1-2,1 часа). Оксикамите (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam) имат дълъг полужибот (20-60 часа), както и Naproxen (14 часа).
Налице е огромен световен опит с различните
НСПВС. Този опит доведе и до големи разочарования, поради многото нежелани лекарствени реакции.
Освен до диспепсия, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост, ентеропатия, колонопатия, НСПВС водят до животозастрашаващи състояния като:
♦ пептична язва,
♦ перфорация,
♦ обструкция,
♦ кървене,
♦ язви на червата.
В САЩ около в млн. болни ежедневно приемат НСПВС. От тях годишно се хоспитализират 107 000 по повод на
гастро-интестинадни странични явления, а 16500 всяка година умират.

В света употребата на НСПВС струва ежегодно око­ло 100 хиляди човешки живота.

а) преди НСПВС нормална мукоза,
б) след НСПВС (само за 16 минути) променена муко­за.
Ето защо, през последните години се отделя все по-голямо внимание на съотношението полза/риск.

Кога е налице повишен риск от нежелани стомашно-чревни лекарствени реакции?

1. Възрастни болни (над 65 г.). При тях лигавицата изтънява, стомашният кръвоток намалява, мукуснобикарбонатната бариера е слаба. Тези болни сЪс З пъти по-голям риск от увреди на ГИТ (гастро-интестинален тракт) от останалата популация.
2. Висока доза НСПВС. Установено е, че високата доза не повишава терапевтичния им ефект, а само увеличава риска от странични явления. Това означава, че ако дадем несъобразено висока доза, застрашаваме живота на болния.
3. Комбиниране на НСПВС това е най-честата терапевтична грешка, допускана и днес от семейните лекари и специалистите.
Основен принцип на прилагането на НСПВС е монотерапията. Тоба означава, че можем да назначаваме само едно НСПВС. Доказано е, че комбинацията на НСПвС (напр. Piroxicam и Diclofenac) не увеличава тера­певтичния им ефект, но за сметка на това в пъти уве­личава риска от усложнения, особено от страна на ГИТ.
4. Язвена болест, анамнеза за стомашен кръвоизлив.
5. Продъджителна употреба на НСПВС. 20-50% от болните на НСПВС-терапия са с различни стомашни лезии, доказани фиброгасроскопски. Ревматично болни­те приемат НСПВС с години.
6. Едновременно приложение на НСПвС с кортикостероиди, антикоагуланти и др. медикаменти, умреждащи лигамицата на ГИТ.
7. Тютюнопушене, алкохолизъм, инфекция с Helicobacter pylori тези болни са с 10 пъти по-голям риск от убреди на ГИТ.
8. Пациенти в увредено общо състояние, със сериозни съпътстващи заболявания.
Други сериозни нежелани лекарствени реакции от упо­требата на НСПВС са кардиоваскуларните услож­нения: остър миокарден инфаркт, внезапна сърдечна смърт, артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност.

Простагландините регулират бъбречния кръмоток, гломерулната филтрация, отделянето на ренин, йонния транспорт през тубулите, болната обмяна. Ето защо потискането на простагландиновата синтеза от НСПвС боли и до бъбречни увреждания, в т.ч. макар и рядко интерстициален нефрит, нефротичен синдром, остра бъбречна недостатъчност, влошена гломерулна филтрация, папиларна некроза.
Рискови фактори за нефротоксичност са: възраст >65 г., наличие на хипертония и/или конгестимна сър­дечна недостатъчност, прием на диуретици и АСЕ инхибитори.

Срещат се също така и чернодробни усложнения
(най-често елебация на чернодробните ензими и по-рядко чернодробна недостатъчност).
Нередки са кожните и алергични реакции от НСПВС.
При пациенти с астма нестероидните средства могат да провокират астматични пристъпи.
При болни на антикоагулантна терапия рискът от кървене е висок, поради което се следи хемостазата, мониторира се дозирането както на нестероидното средство, така и на антикоагдланта.
НСПВС са противопоказани при:
♦ бременност, особено през третото тримесечие. въпреки че не са директни тератогени, те могат да доведат до предбарително затбаряне на феталния ductus arteriosus и до бъбречни увреждания на плода;
♦ кърмене;
♦ активна стомашна / дуоденална язва;
♦ хеморагична диатеза, хемофилия;
♦ напреднала чернодробна, бъбречна и сърдечна
недостатъчност.
всичко това налага при предписване на НСПВС
лекарят да мисли за:
♦ терапевтичната ефективност на медикамента;
♦ възможните нежелани лекарствени реакции;
♦ цената на тези нежелани лекарствени реакции.
Усилията на изеледомателите и фармацевтичните компании са насочени към откриване на по-малко токсични и агресивни НСПВС.
Голям напредък в това отношение е откритието през 1991 г., че циклооксигеназата съществува в две изо-форми СОХ-1 и СОХ-2.

Биологичните ефекти на СОХ-1 са свързани с въздействие на физиологични процеси, а на СОХ-2 с патологични такива.
СОХ-1 стимулира синтезата на физиологичните простагландини Рд 12-простациклин, РдЕ2 и на Тромбоксан А2. Определи се като „конститутивна СОХ“. Налице е в здравните тъкани и органи-стомашна муко­за, бъбречни тубули, съдови ендотелни клетки, тромбоцити.
РдЕ 2 и Простациклин водят до бронходилатация, протекция на стомашната лигабица, базодилатация и подобрябане на бъбречния плазмоток.
СОХ-2 изоформата е индуцируема от различни патогенни стимули (най-често от пробъзпалителни цитокини). Благодарение на нея се синтезират т.нар. патологични простагландини. Това е причината този ензим да се определи като „патологична СОХ“.
При възпаление концентрацията й в огнището на възпалението нараства до 80 пъти. Патологичните простагландини водят до синтез на медиаторите на болката, възпалението и температурата. в редки случаи СОХ-2 може да се открие в здрави органи проста­та, тестиси, матка, яйчници, бъбреци, кости, хрущяли и мозък, вследствие на физиологични стимули.

СОХ-концепцията промени коронно класификацията на НСПВС, разделяйки ги на две основни групи конвенционални (неседективни) НСПВС и СОХ2 инхибитори.
Неселективните НСПВС потискат както СОХ-1, така и СОХ-2 изоформата.
всички неселективни НСПВС са с доказана ефективност, ниска цена, поради съществуването на генерични варианти, широко разпространение.
Потискането на СОХ-1 изоформата обаче е причината за загуба на протекцията на стомашно-чревната лигавица от Рд12 (простациклин) и РдЕ2. Това резултира в поява на вече споменатите по-горе нес­тероидна гастропатия, ентеропатия, колонопатия. Инхибирането на СОХ-1 води също така и до хипертония, задръжка на течности, нефротоксичност, конгестивна сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдови усложнения, необходимо е повишено внимание при комбиниране с антикоагуланти.

Неселективните НСПВС имат лимитиращ ефект върху кардиопротективните свойства на Aspirin, което затруднява лечението на болни, страдащи еднобременно от ставно и сърдечно-съдово заболяване.
Основни групи неселективни НСПВС:
I. Карбоксилинови киселини
♦ Салицилати Aspirin
♦ Ацетови киселини Diclofenac (Voltaren), Indo-metacin, Sulindac, Tolmetin (Tolectin)
♦ Дерибати на пропионовата киселина Ketoprofen (Profenid), Ibuprofen, Naproxen
II. Енолинови киселини
♦ Пиразолидинови дерибати Phenylbutazone
♦ Оксиками Piroxicam, Tenoxicam (Tilcotil)
Голям успех в развитието на съвременната фармацевтична наука и индустрия е създаването на СОХ-2 инхибиторите, които съхраняват физиологичния, полезен изоензим СОХ-1 и потискат патологичния изоензим СОХ-2 и свързаните с него патологични процеси.
Благодарение на тяхната употреба сериозно са редуцирани гастро-интестиналните и бъбречни усложне­ния. Рискът от нежелани лекарствени реакции от страна на ГИТ намалява с 40 %, а рискът от нестеро­идна ентеропатия с близо 50 %.
СОХ-2 инхибиторите са:
1. Преференциални СОХ-2 инхибитори, които само във високи дози инхибират СОХ-1 Meloxicam (Movalis) и Nimezulide (Aulin)
Meloxicam (Movalis) е с високата ефективност на неселективните НСПВС-Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Piroxicam, Diclofenac, но за разлика от тях е с доказано най-нисък риск от гастро-интестинални, кардио-васкуларни, тромбемболични, чернодробни, бъбречни и кожни странични явления, което го прави и с най-добър профил на безопасност.
Nimezulide (Aulin) бързо достига ефективни кон­центрации в плазма и синовиална течност, което води до ефективно блокиране на СОХ-2 изоформата. Аналгетичният му ефект има много по-бързо нача­ло в сравнение с другите НСПВС още на 15-ата минута след приема.
Доказано е, че СОХ-2 инхибиторите не пречат на кардиопротективния ефект на Aspirin.

2. Селективни СОХ-2 инхибитори, които не инхиби­рат СОХ-1 Celecoxib (Celebrex), Parecoxib (Dynastat)
Тъй като те не взаимодействат с СОХ-1, липсва повлияване върху тромбоцитната агрегация, поради кое­то са удобни за приложение преди оперативна интер­венция.
Регистрираните в редица продчвания случаи на пови­шен сърдечно-съдов риск доведе до оттеглянето от световния фармацевтичен пазар на Rofecoxib (Vioxx) и Valdecoxib през 2004, а консултативният комитет на FDA гласува против регистрацията на etoricoxib за лечението на ОА.
Vioxx беше изтеглен и от бьлгарския фармацевтичен пазар през 2004 г.

Как стой въпросът с Celecoxib (Celebrex)?
Оказа се, че сърдечносъдовият риск при неговото приложение е сходен с този на класическите нестероидни НСПВС и са налице всички необходими доказа­телен) 6а за клиничната ефикасност и по-добрия профил на безопасност в рандомизирани клинични проучвания, обхващащи над 80 000 пациенти по света.
Те разкриват преимуществата на продукта пред класическите НСПвС и важността му при лечението на остеоартрозата и ревматоидния артрит при следните групи пациенти:
♦ високорискови пациенти с гастро-интестинално кървене през последните 5 години;
♦ пациенти над 65 години;
♦ пациенти на антикоагулантна терапия;
♦ пациенти на хронична кортикостероидна тера­пия.
За всички тези високорискови групи болни са доказа­ни ползите както при самите пациентите, така и по отношение намалението на здравните разходи.

В момента се провежда най-голямото международно изследване за оценка на сърдечносъдовия риск при при­ложение на СОХ-2 инхибитори и неселективни НСПВС, което включба 20 000 болни с артрит, които са преживели миокарден инфаркт, инсулт, аорто-коронарен бай-пас, имплантиране на стент, или имат сте­нокардия или диабет.
Въпреки всички доказани предимства, НСПвС като група лекарства имат и своите сериозни недостатъци. Последните са и причината, поради която Американската агенция за хранителните и лекарстве­ни средства (FDA) през м. април 2005 г. настоя да се осъществят редица важни промени в лекарствените инструкции на НСПвС.
FDA нареди на всички производители на НСПВС, изписвани с рецепта, а и за тези, които се продават без рецепта (ОТС) да включат предупреждение към лекарите за потенциален повишен риск от нежела­ни сърдечно-съдови реакции и кървене от ГИТ. Подобни предупреждения трябва задължително да има и в лекарстбените упътвания за пациентите.
Регулаторната агенция за лекарства и медицин­ски продукти MHRA (Великобритания) препоръчва използването на най-ниската ефективна доза на НСПвС за възможно най-краткия оптимален пери­од от време.