Брой 9/2018
Д-р Несторова, Д-р П. Тодоров, Доц. д-р Цв. Петранова, д.м.
Ревматологичен център „Св. Ирина” – София
Университетска болница „Каспела” – Пловдив
Клиника Ревматология, МУ – София
Подаграта е най-честото възпалително ставно заболяване в света и се причинява от натрупването на кристали мононатриев урат в ставите и околоставните тъкани, като резултат на персистираща хиперурикемия.
Развива се в четири фази: асимптомна хиперурикемия, остър артрит, междупристъпен период и хронична подагра.
Диагнозата се поставя въз основа на типичните клинични симптоми и евентуално повишено ниво на пикочната киселина в серума (по време на пристъп нивото на киселината пада), но дефинитивната диагноза се поставя единствено с микроскопска идентификация на кристалите в синовиалната течност или в тофите.
Заболяването засяга до 2-4% от населението на развитите страни, намалява качеството на живот и може да доведе до тежка инвалидност. 80% от пациентите имат фамилна анамнеза за подагра или хиперурикемия.
Честотата на подаграта продължава да расте, но въпреки това лечението и мониторирането на болестта остават субоптимални.
Последните и най-нови препоръки на EULAR 2016 подчертават напредъка в развитието на лечението на подаграта и подагрения артрит, както и че броят на проучваните лекарства продължава да се увеличава.
Този преглед има за цел да представи информация за най-новите терапии, вкл. и такива, които все още са в клинични изпитвания.
Можем да ги разделим в две основни групи- IL-1 инхибитори и Урато-понижаващи медикаменти.
IL-1( Интерлевкин-1) инхибитори
IL-1 е проинфламаторен цитокин, който играе важна роля във възпалителния процес при подагрена криза.
След като кристалите се освободят в синовиалната течност, те се свързват с рецептори на макрофагите, водещо до фагоцитоза. Кристалите уратна киселина дестабилизират фаголизозомата. Това се асоциира с генерирането на реактивни кислородни видове (свободни кислородни радикали), които представляват нестабилни молекули, съдържащи кислород. Заради своята нестабилност, те лесно взаимодействат с други молекули в клетката, което може да доведе до увреждане на ДНК, РНК и протеини и да причини клетъчна смърт. Свободните кислородни радикали активират възпалението чрез активиране на инфламазомата, водещо до активиране на важния ензим каспаза1, генериращ активиране на IL-1β. Именно IL-1β е в основата на възпалителния отговор.
В резултат на тези открития, IL-1 е цел на нови лекарствени терапии, включващи Canakinumab, Anakinra and Rilonacept.
1. Canakinumab
Приложение на Сanakinumab при подагрена криза
Canakinumab e изцяло човешко моноклонално anti-IL-1β aнтитяло, разрешено за употреба в САЩ през 2009г. за лечение на деца с периодични синдроми, асоциирани с криопирин.
Има 28-дневен полуживот, поставя се подкожно в доза 150 mg, която може да се повтори след 12 седмици, ако симптомите се появят отново.
Schlesinger и съавтори провеждат проучване (единично сляпо) върху 200 пациенти с остър подагрен артрит, които не приемат НСПВС и/или Колхицин.
Пациентите са рандомизирани да приемат или подкожен Сanakinumab (в дози от 10 to 150 mg) или Тriamcinolone acetonide мускулно в доза 40 mg. Следва проследяваща визита след 8 седмици. Резултатите показват, че дозата от 150 mg Сanakinumab осигурява сигнификантно по-голяма и бърза редукция на симптомите на възпаление/dolor, calor, rubor, tumor, functio laesa/, сравнено с Тriamcinolone acetonide.
След това са проведени още две клинични проучвания, като се използват 150 mg Сanakinumab в сравнение с 40 mg Тriamcinolone acetonide. Двете проучвания (B-RELIEVED и B-RELIEVED II) са били двойно заслепени, фаза III. Пациентите, включени в изпитването B-RELIEVED, са имали остра подагра за период от <5 дни и интензивност на болката> 50 мм по Визуална Аналогова Скала (VAS) от 100 мм. Сред включващите критерии били противопоказания, непоносимост или неадекватен отговор на пациентите към НСПВС и/или колхицин. Общо на 225 пациента поставили 150 mg Сanakinumab подкожно и на 229 пациенти Тriamcinolone acetonide 40 mg мускулно. Резултатите показват, че еднократна доза Сanakinumab от 150 mg намалява риска от нови кризи, осигурява бързо и продължително облекчаване на болката и сигнификантно намалява симптомите на възпаление като цяло.
През 24-седмичния период на клиничните изпитвания (B-RELIEVED и B-RELIEVED II) рискът от следваща подагрена криза е намалял с 56% в групата на Сanakinumab в сравнение с групата на Тriamcinolone acetonide (Р = 0,0001).
Eдна доза от 150 mg Сanakinumab струва с £9926,31 повече от 40 mg Тriamcinolone acetonide. Ето защо препоръките на NICE (National Institute for Health and Care Excellence) са Сanakinumab да се прилага след като всички останали възможни терапевтични подходи при подагрена криза са оптимизирани и приложени при пациента.
Приложение на Сanakinumab за профилактика на подагрена криза
Schlesinger и съавтори провеждат двойно-сляпо проучване при 432 пациенти с подагрен артрит, които са започнали лечение с Алопуринол, като пациентите са разделени на три групи. Първата група пациенти е на единична доза Сanakinumab от 25 до 300 mg подкожно, втората група е на по 4 дози Сanakinumab на седмица в продължение на 4 седмици и третата група пациенти е на 0,5 mg колхицин дневно за 16 седмици. Резултатите показват, че пациентите, лекувани с Сanakinumab, са имали 62-72% намаление на средния брой на кризите при дози >50 mg в сравнение с Колхицин (P <0,0083), а броят на пациентите с повече от една криза е значително по-нисък за всички дози на Сanakinumab в сравнение с Колхицин. Освен това, има намаление с 64-72% на риска от поява на повече от една криза при пациенти, приемащи >50 mg Сanakinumab в сравнение с Колхицин. И в трите групи липсва сигнификантна разлика в броя на нежеланите лекарствени реакции.
Сanakinumab и Нежелани Лекарствени Реакции (НЛР)
Въпреки отличните резултати по отношение на ефикасността, Сanakinumab е свързан с повишен риск от инфекция. В 24-седмичния период на изпитванията B-RELIEVED степента на инфекция е била 20,4% при пациентите, лекувани с Сanakinumab, в сравнение с 12,2% при тези, приемащи Тriamcinolone acetonide. Съобщавани са реакции на свръхчувствителност към Сanakinumab, квалифицирани от леки до умерени (по време на изпитванията B-RELIEVED, двама участници, получаващи инжекции Сanakinumab, съобщават за леки или умерени реакции на мястото на инжектиране). Освен това Сanakinumab е противопоказан при пациенти с активна или латентна туберкулоза или неутропения, а пациентите на лечение с Сanakinumab трябва да бъдат проследявани за симптомите както на туберкулозата, така и на развитието на неутропения.
Понастоящем Сanakinumab е одобрен за лечение на подагра в Европа за пациенти, които имат противопоказания за приложението на НСПВС, колхицин и стероиди.
2. Anakinra
Anakinra е IL-1 рецепторен антагонист, първоначално одобрен за използване при лечение на Ревматоиден артрит. Малко пилотно проучване, изследващо употребата му при подагра е проведено от So и съавтори. То включва 10 пациенти, които не са прилагали стандартни терапии (НСПВС, колхицин или стероиди) или са били противопоказани към някоя от тях. На пациентите инжектирали 100 mg Anakinra подкожно дневно в продължение на 3 дни. Резултатите показват, че и 10-те пациента са реагирали бързо на лекарството, като основният терапевтичен отговор стартирал още през първите 24 часа. Всички пациенти отговорили на лечението в рамките на 48 часа. Когато пациентите са оценявани клинично на 3-ия ден, 90% от тях показали пълно възстановяване /липса на ставно-възпалителен синдром/.
Въпреки тези констатации, не са провеждани други клинични проучвания, използващи Anakinra за лечение на подагра.
Има обаче редица доклади за случаи, които подчертават неговия потенциал. Малки проучвания, при които пациентите получават Anakinra 100 mg подкожно в продължение на 3 дни, показват значително подобрение на симптомите на подагрената криза в рамките на 24 часа, както и добра поносимост. Има съобщения за лечение с Anakinra при хоспитализирани пациенти с подагрен артрит, които показват, че сигнификантен брой пациенти са имали положителен ефект от лечението.
Anakinra и НЛР
So и съавтори не съобщават никакви НЛР или рецидиви, свързани с лечението. Един ретроспективен анализ на употребата на Anakinra при 10 пациенти отбелязва, че при 90% от пациентите са възникнали нови кризи в рамките на 3 до 45 дни. Най-големият ретроспективен анализ на Anakinra, използван при 40 пациенти, съобщава, че при 32.5% от пациентите се е появила криза на подагра след средно 15 дни. Другите нежелани реакции на Аnakinra включват реакции на мястото на инжектиране и инфекция. От анализираните 40 пациенти са съобщени седем инфекции, като шест от тях се проявяват при пациенти на продължително лечение (преобладаващо стафилококови инфекции). Anakinra понастоящем не се препоръчва за лечение на подагра, но от EULAR се предлагат официални клинични проучвания, сравняващи Anakinra с конвенционалните противовъзпалителни средства.
3. Rilonacept
Rilonacept действа като разтворим рецептор за IL-1α и IL-1β. Ефективността му е проследена в проучване с 225 пациенти, сравнени в три групи: първа група пациенти на Rilonacept (320 mg) подкожно плюс Индометацин (50 g, три пъти дневно per os в продължение на 3 дни), втора група на Rilonacept и перорален плацебо и трета група на плацебо s.c. инжекция и Индометацин. Съобщената от пациента болка е оценявана в продължение на 3 дни. Всички групи се подобряват в продължение на 3 дни, но не е установена сигнификантна разлика между групата на Индометацин и групата Индометацин и Rilonacept. Групата само на Rilonacept е била с най-ниска ефективност върху болката. Теорията, стояща зад ниската ефективност, засяга времето, през което е приложен Rilonacept (<48 часа от началото на симптомите). В сравнение с останалите инхибитори на IL-1 Anakinra и Canakinumab, Rilonacept е с най-голямо молекулно тегло (~ 250 kDa) и има най-дълъг полуживот. Toва намалява скоростта на разпределение към целевите тъкани по време на остра криза. Дългият полуживот на Rilonacept означава, че в бъдеще приложението му може да се ограничи в предотвратяването на подагрени кризи. Наскоро приложението на Rilonacept при подагрена криза беше отхвърлено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), поради опасения за безопасността му.
Сега проучванията с Rilonacept са фокусирани върху ролята му в превенцията на подагрената криза. Проучването PRESURGE сравнява три групи пациенти (n = 82), всички лекувани с Алопуринол, с 80 mg или 160 mg Rilonacept или плацебо в продължение на 16 седмици. Дозата на Алопуринол се титрира на всеки 2 седмици във всяка група, при необходимост, до максимална дневна доза от 800 mg. Установява се, че двете групи на Rilonacept имат сигнификантно по-малък брой подагрени кризи, значително по-голям период до следваща криза на подагра и значително по-малко болка в сравнение с плацебо групата. При сравнение с плацебо при пациенти, които понастоящем приемат или инициират Алопуринол в проучването RESURGE, резултатът е, че пациентите, лекувани с 160 mg Rilonacept, имат значително по-малък брой пристъпи на подагра и по-малък брой дни на подагрената криза спрямо групата на плацебо в продължение на 16 седмици.
Rilonacept и НЛР
НЛР се класифицират като леки до умерени, като най-често се съобщава за главоболие, замайване и реакции на мястото на инжектиране. Приема се, че Rilonacept показва приемлив профил на безопасност и поносимост.
Нови уратопонижаващи медикаменти
1. Pegloticase
Pegloticase се използва само при тежка, рефрактерна на лечение хронична подагра. Прилага се във венозна инфузия на всеки две седмици.
Представлява рекомбинантна пегилирана уриказа, която конвертира пикочната киселина до алантоин, който е с 5 до 10 пъти по-висока разтворимост от пикочната киселина и лесно се екскретира през бъбреците.
Оценката на ефективност и безопасност на Pegloticase включва две шестмесечни, плацебо контролирани проучвания при пациенти с тежка подагра. Пациентите са разделени в три групи: Първа група – 12 интравенозни инфузии Pegloticase по 8 mg на две седмици, втора група- Pegloticase, редуваща се с плацебо (месечна терапевтична група, т. е. Pegloticase реално веднаж месечно) и трета група на плацебо.
Първичната крайна цел е достигане на плазмено ниво на пикочната киселина <6.0 mg/dl (360 микромола/литър), което е достигнато при 47% от пациентите в групата на лечение с Pegloticase на две седмици, 20% в месечната група и 0% при пациентите, лекувани с плацебо. Допълнителни проучвания показват, че Pegloticase води до статистически значимо подобрение на качеството на живот и намалява големината на тофите.
Pegloticase и НЛР
Ефикасността на Pegloticase се ограничава от образуването на антитела, което от своя страна може да доведе до алергични реакции. В проучване след 169 пациенти, получаващи Pegloticase, 89% от пациентите генерирали антитела, от които 41% развиват достатъчно висок титър, довел до понижаване ефикасността на лекарството. Тези, които развиват антитела във висок титър, обикновено са в групата на нон-респондерите.
През 2013 г. NICE публикува насоки за приложението на Pegloticase. NICE понастоящем не препоръчва Pegloticase за пациенти с тежка подагра с тофи (въпреки признанието, че има добра ефективност), поради високата цена и заключи, че Pegloticase не притежава достатъчно предимства, за да оправдае разходите си. NICE също са загрижени за риска от анафилаксия.
Актуализираните указания на EULAR препоръчват използването на Pegloticase при пациенти с тежка подагра, които не могат да бъдат лекувани с конвенционална урато-понижаваща или комбинирана терапия.
FDA разрешава употребата на Pegloticase през 2010г. в САЩ. ЕМА разрешава употребата ѝ в Европа през 2013г, но през 2016г. Pegloticase е изтеглена от Европейския пазар.
2. Rasburicase
Rasburicase представлява рекомбинантна уриказа, първоначално одобрена за синдрома на туморен лизис. Проучванията при подагра показват, че Rasburicase намалява нивата на пикочна киселина и действа по-бързо от Алопуринол.
Проучване, проведено от Richette и съавтори оценява краткосрочната безопасност на Rasburicase в две групи пациенти, които са с хронична подагра и бъбречна недостатъчност. Първата група (n = 5) е на инфузионна терапия с Rasburicase всеки месец в продължение на 6 месеца, докато втората група (n = 5) е на инфузия всеки ден в продължение на 5 дни. Всички пациенти са лекувани предварително с 60 mg метилпреднизолон. Авторите установяват, че нивата на киселината намаляват трайно в първата група след шестте инфузии. При втората група се отбелязва значително понижаване на нивата на киселината по време на лечението, но след завършване на лечението отново се повишават до нивата преди лечението при всички пациенти. Важен факт е, че нивата на пикочната киселина през първите 2 месеца не са били сигнификантно по-ниски от изходните.
Rasburicase и НЛР
Осем от 10-те пациенти в проучването на Richette и съавтори са имали нежелано събитие, като най-често се наблюдава остра подагрена криза, независимо от профилактичното лечение с колхицин. Освен това двама от пациентите във втората група са имали алергична реакция (обрив и бронхоспазъм) след шестата им инфузия, което води до преустановяване на лечението.
Дългосрочната ефикасност на Rasburicase е показана в редица доклади от казуси в литературата. Двама от пет пациента съобщават за остра подагрена криза след инфузията на Rasburicase, въпреки че при всички пациенти е имало значително намаляване или пълно изчезване на тофите. Независимо от значителното намаляване на нивата на пикочна киселина и доказателствата за регресия на тофите, хроничното лечение с Rasburicase не е без риск и са необходими повече изследвания за оценка на неговата дългосрочна безопасност.
В заключение, лечението на подаграта се е променило радикално. Някои от медикаментите са разрешени за употреба, други все още не са. Понастоящем се изпитват все по-нови молекули. Оценката на ефикасност и безопасност от Лекарствените агенции определя кои нови медикаменти заслужават да бъдат прилагани в клиничната практика и кои не.
Въпреки сериозния напредък в лечението на подаграта, човечеството все още няма оптимално решение в терапията на фазите на това заболяване. Очаква се бъдещите клинични изпитвания да решат този сложен терапевтичен пъзел.
Библиография:
1.Davies К, Marwan A, Bukhari S. Rheumatology. 2018;57(6):951-958.
2.Guttmann A, Krasnokutsky S, Pillinger M, Berhanu A. Pegloticase in gout treatment – safety issues, latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Drug Saf 2017; 8(12):379–388
3.Richette P.Treatment of gout: where are we now? Rheumatology 2018;57(1): 11–13
4.Schlesinger N, De Meulemeester M, Pikhlak A et al. Canakinumab relieves symptoms of acute flares and improves health-related quality of life in patients with difficult- to-treat Gouty Arthritis by suppressing inflammation: results of a randomized, dose-ranging study. Arthritis Res Ther 2011;13:R53.
5.Schlesinger N, Alten RE, Bardin T et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012;71:1839–48.
6.Schlesinger N, Mysler E, Lin HY et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: results of a double-blind, randomised study. Ann Rheum Dis 2011;70:1264–71.
7.So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther 2007;9:R28.
8.Van Wabeke J, Dhondt E, Peene I, Piette Y. Anakinra in resistant gout: a case report. Acta Clin Belg 2017;72:293–5.
9.Thueringer JT, Doll NK, Gertner E. Anakinra for the treatment of acute severe gout in critically ill patients. Semin Arthritis Rheum 2015;45:81–5.
10.Baldwin AG, Brough D, Freeman S. Inhibiting the inflammasome: a chemical perspective. J Med Chem 2016;59:1691–710.
11.Robinson PC, Dalbeth N. Advances in pharmacotherapy for the treatment of gout. Expert Opin Pharmacother 2015;16:533–46.
