Брой 10/2019
Доц. Д-р Ц. Петранова, д.м., Доц. д-р И. Шейтанов, д.м.,
Доц. д-р С. Монов, д.м., Д-р Р. Несторова
Клиника по Ревматология, УМБАЛ ”Св. Ив. Рилски”, МУ – София
Център по Ревматология „Св. Ирина” – София
Резюме:
Остеопорозата (ОП) е костно заболяване, характеризиращо се с нарушена здравина на костите и повишен риск от счупвания. Най-често симптомите се появяват в стадия на усложненията – фрактурите, които водят до болка, инвалидизация и депресия. Диагнозата се базира на комплекс от лабораторни и инструментални изследвания, които имат за цел да установят степента на костната загуба, промените в микроархитектурата и състоянието на костната обмяна, както и да изключат съпътстващи заболявания, свързани с костния метаболизъм. С превантивни мерки и адекватно лечение прогресирането на остеопорозата може да бъде забавено и стационирано, а последващите фрактури – значително ограничени. Профилактиката включва достатъчен прием на калций, витамини Д3, К2 и протеини в храната, физическа активност, както и ограничаване на вредните фактори – тютюнопушене, прием на алкохол, предотвратяване на паданията. Основна цел на лечението на ОП е да се предотврати възникването на фрактури. Днес съществуват много ефективни терапевтични средства, които имат различен механизъм на действие. Основните групи медикаменти се делят на антирезорбтивни (инхибитори на костната резорбция) и анаболни (костизграждащи) медикаменти.
Въведение:
Остеопорозата (ОП) е костно заболяване, характеризиращо се с нарушена здравина на костите, водеща до повишен риск от счупване. Костната здравина отразява съчетанието на две взаимно свързани характеристики: костна плътност и качество на костта (Американски институт по здравеопазване (NIH), 2001 год.). ОП засяга около 75 милиона души в Европа, САЩ и Япония. Сама по себе си тя рядко дава клинична изява. Понякога може да се прояви костна болка в най-засегнатите области – гръдния и поясния отдел на гръбначния стълб, ребрата, подбедриците. Обикновено клинична симптоматика се появява в стадия на усложненията – фрактурите, които са най-опасният аспект на ОП. Характерно за тези счупвания е, че се причиняват от травма, която не би довела до фрактура на кост с нормална здравина. Около 9 милиона души годишно получават нови остеопоротични фрактури – 1.7 милиона са фрактурите на костите на ръцете, 1.4 милиона са клинично проявените вертебрални фрактури, а 1.6 милиона – бедрените фрактури (1,2,4). Ранната диагноза, последвана от адекватно лечение, е от съществено значение за тяхното предотвратяване.
ДИАГНОЗА
Диагнозата се поставя на базата на лабораторни и инструментални изследвания, които имат за цел да установят степента на костната загуба, промените в микроархитектурата и състоянието на костната обмяна, както и да изключат съпътстващи заболявания, свързани с костния метаболизъм.
1. Лабораторни изследвания
Те включват както рутинно изследвани, така и специфични за костния метаболизъм показатели:
– ПКК, проби за чернодробна и бъбречна функция, общ белтък, албумин, серумен калций и фосфор, алкална фосфатаза, калций и фосфор/24 ч. урина, серумна електрофореза
– редица хормони и маркери за костна обмяна – серумни нива на 25/OH/vitamin D, TSH, PTH, естрадиол при жените и общ свободен тестостерон при мъжете, маркери за костно изграждане и разграждане.
2. Оценка на костната минерална плътност (КМП)
Златен стандарт за измерването на КМП е двойноенергийната рентгенова абсорбциометрия (DXA). Според дефиницията на СЗО диагнозата ОП се основава на измерването на КМП с централна DXA.
Дефиниция на СЗО за праговете на КМП:
• нормална: T-score > -1.0 SD
• остеопения: T-score ≥ -1.0 SD < -2.5 SD
• остеопороза: T-score ≤ -2.5 SD
• тежка остеопороза: T-score ≤ -2.5 SD и преживяна остеопоротична фрактура
КМП, измерена чрез DXA, служи също за оценка на фрактурния риск и мониториране на ефекта от лечението.
Препоръчителните скелетни зони на измерване с диагностична цел са:
• лумбален гръбнак (предно-задна проекция)
• проксимален фемур
• предмишница (само ако прешленните тела в предно-задна проекция или проксимален фемур не могат да бъдат измерени или правилно интерпретирани).
Диагнозата остеопороза се базира на най-ниската измерена стойност (lumbar spine, femur neck, total femur, 1/3 radius).
Повторни измервания на КМП (DXA) се препоръчват:
• при лекувани пациенти за проследяване ефекта от провежданото лечение
• при нелекувани пациенти за определяне размера на костната загуба
Повторните измервания трябва да се провеждат на същия апарат, в същата зона, на която са извършени изходните.
Интервалите между измерванията на КМП се определят от клиничния статус на пациентите – обикновено една година след започване или смяна на терапията, и на по-големи интервали – когато терапевтичният ефект е стабилен. При обстоятелства, свързани с бърза костна загуба, като глюкокортикоидна терапия, се препоръчват по-кратки интервали.
3. Оценка на костната микроархитектура
Костната здравина и фрактурният риск не се определят само от КМП. Доказателство за това е, че около 1/3 от пациентите с фрактури са с нормална КМП или остеопения. Другите фактори, имащи отношение към здравината на костта, са макро-геометрията на кортикалната кост, микроархитектурата на трабекуларната кост, костната минерализация и търновър.
В последните години се утвърди ефективна методика за неинвазивна клинична оценка на костната микроархитектура – Trabecular Bone Score (TBS). Изчислява се директно от същото DXA изследване и може да се сравнява със стойностите на КМП, тъй като и двата показателя оценяват един и същ регион от костта. Установени са сигнификантни корелации между TBS и най-важните параметри на костната микроархитектура – интертрабекуларно разстояние, брой трабекули, свързаност на трабекулите . TBS, в допълнение към КМП, може да доведе до оптимизиране на оценката на костната здравина, фрактурния риск, да помогне в избора на терапия спрямо микроархитектурния статус, както и на мониторирането на терапевтичния ефект.
4. Рентгеново изследване
Рентгеновото изследване е метод за късна диагноза на ОП. Костната загуба става рентгенологично видима едва когато 30% от костта е загубена. Класическата рентгенография служи за установяване на вертебрални компресионни фрактури (използуват се профилни рентгенографии на торакален и лумбален отдел на гръбначния стълб). Характерно за прешленните фрактури и деформации е, че в над 50% протичат безсимптомно и се откриват при случайно рентгеново изследване. Различават се няколко типа компресионни прешленни фрактури – симетрична, биконкавна, симетрична трансверзална, които се градират в 4 степени (0-3) (полуколичествен морфометричен метод на Harry Genant и сътр. ). Счупванията на бедрената кост обикновено не създават диагностични затруднения, тъй като са съпроводени с изразена клинична изява.
5. Оценка на фрактурния риск
Оценката на фрактурния риск FRAX® е компютърно-базиран алгоритъм, който изчислява 10-годишната вероятност за голяма остеопорозна фрактура (бедро, клинична вертебрална, хумерус или предмишница) и 10-годишната вероятност от бедрена фрактура. Вероятността за фрактури се различава съществено в различните географски региони, така че FRAX е изчислен за тези държави, за които е известна епидемиологията на фрактурите и смъртността. В повечето национални ръководства FRAX® е препоръчван метод за оценка на фрактурния риск.
Профилактика
За профилактика на ОП трябва да се мисли още по време на детството и юношеството. Необходимо е да бъде осигурен достатъчен прием на калций, витамин Д и протеини в храната, да се стимулира участието в динамични спортове, които да спомогнат за достигане на висока пикова костна маса в годините на изграждане на костната система.
При възрастните е необходима промяна в начина на живот, насочена към основните фактори, свързани с понижение на фрактурния риск. Най-важните от тях отново са храненето, физическата активност, както и ограничаването на вредните фактори – тютюнопушене, прием на алкохол, предотвратяване на паданията.
От съществено значение за поддържане на здрава костна система е достатъчният прием на качествен протеин, калций, витамин Д, а в последните години се установи и важната роля на витамин К2. За пациентите с ОП се препоръчва минимален дневен прием на 1000 mg калций, 800 UI витамин Д, 45-75 µg витамин К2 и 1 g/kg телесно тегло белтък (от храната и от добавки). За някои подгрупи – с недостатъчност или дефицит на витамин D, прием на глюкокортикоиди, дневната му доза може да се увеличи до 2000-3000 UI или повече дневно.
Лечение
Основна цел на лечението на ОП е да се предотврати възникването на фрактури.
Днес съществуват много ефективни терапевтични средства, които имат различен механизъм на действие. Основните групи медикаменти се делят на антирезорбтивни (инхибитори на костната резорбция) и анаболни (костизграждащи).
Инхибитори на костната резорбция
Бифосфонати
Бифосфонатите (БФ) са химически стабилни деривати на неорганичния пирофосфат, съдържащи Р-С-Р връзка. Те се характеризират с висок афинитет към костното минерално вещество, обусловен от свързването им с хидроксиапатитните кристали, преференциално натрупване в местата на активно костно ремоделиране и продължително задържане в човешкия скелет.
Синтезирани са множество различни БФ, чиято потентност зависи от дължината и структурата на страничната верига. Те се разпределят в три основни групи:
1. Несъдържащи азот бифосфонати (I-во поколение) – Etidronate , Clodronate и Тiludronate;
2. Алкил-амино бифосфонати – Pamidronate , Alendronate и Ibandronate ;
3. Хетероциклични азот-съдържащи бифосфонати – Risedronate и Zoledronic acid;
Механизмите на действие се изразяват в
• потискане остеокластната диференциация, активност и преживяемост
• селективно свързване и потискане на активността на farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS), с последващо инхибиране на мевалонатния метаболитен път в остеокласта, водещо до повишена остеокластна апоптоза. Този механизъм е характерен само за азот-съдържащите бифосфонати.
Клиничното приложение на БФ включва постменопаузална остеопороза, сенилна остеопороза, ювенилна остеопороза, остеопороза при мъже, глюкокортикоид-индуцирана остеопороза, трансплантационно-индуцирана остеопороза, имобилизационна остеопороза, остеопороза, свързана с хормонално лечение при неоплазми, Болест на Paget, Остеогенезис имперфекта, хиперкалциемия, костни метастази при неопластични заболявания.
За лечение на ОП се прилагат следните БФ: Alendronate, Risedronate, Ibandronate, Zoledronic acid.
В много проучвания е доказана тяхната висока ефективност относно редукцията на риска от вертебрални и невертебрални фрактури. При всички тях (без Ibandronate) е установено намаление и на риска от счупвания на бедрената шийка. Лечението с БФ води и до прогресивно увеличение на КМП на всички изследвани места.
За правилното им приложение е необходимо задължително комбиниране с витамин Д3, К2 и евентуално калциеви добавки.
Препаратите имат подобни характеристики, но и някои различия, свързани предимно със силата на действие и химическия им афинитет към костната тъкан. Това определя различни дозови режими и начин на приложение.
Alendronate
Днес се прилага предимно в еднократна седмична доза от 70 мг. Съществува и в комбинация с витамин Д – 2800 и 5600 UI.
Ibandronate
Прилага се в интермитентен перорален прием от 150 mg 1 път месечно или 3 mg/3 ml интравенозно веднъж на 3 месеца.
Risedronate
Обичайно се прилага в еднократна седмична доза от 35 mg. Съществуват и комбинирани форми с витамин Д.
Zoledronic acid
Прилага 1 път годишно в доза от 5 mg в интравенозна инфузия (за над 30 минути).
Denosumab
Denosumab осъществява нов тип патофизиологично лечение, имитирайки естествените процеси в нормалната кост. Представлява напълно човешко моноклонално антитяло срещу лиганда на рецепторния активатор на нуклеарния фактор NFkB (RANKL).
Механизъм на действие:
• Свързва се с висок афинитет и специфичност към RANKL, имитирайки ефекта на ендогенния OPG.
• Предотвратява взаимодействието на RANKL с RANK, неговия рецептор върху ОК и техните прекурсори, блокирайки зреенето, диференциацията, функцията и преживяемостта на ОК.
• Ефективно потиска костната резорбция и може да доведе до бързо повишение на КМП и редукция на остеопорозните фрактури.
• Доказан ефект върху трабекуларна и кортикална кост
Високата терапевтична ефективност, продължаваща във времето, добрият профил на безопасност са доказани върху голям брой пациенти в няколко проучвания.
Клиничното приложение на Denosumab включва постменопаузална остеопороза, сенилна остеопороза, остеопороза при мъже, лечение на загубата на костна маса при хормоноаблативна терапия при мъже с рак на простатата и увеличен риск от фрактури, профилактика и лечение на костни метастази от солидни тумори, неоперабилни гигантоклетъчни тумори на костта.
Denosumab (амп. 60 mg) се прилага в доза 60 mg подкожно на всеки 6 месеца.
Важно е да се знае, че след постигането на терапевтичната цел, лечението с Prolia трябва да бъде последвано от 6-12 месечна терапия с Алендронат или и.в. приложение на золендронова киселина.
Селективни модулатори на естрогеновите рецептори
Представляват нехормонални продукти, които се свързват с естрогеновите рецептори и действат като агонисти или антагонисти, в зависимост от таргетната тъкан. Те упражняват:
• естроген-агонистичен ефект спрямо костната тъкан и липидите
• естроген-антагонистичен ефект върху ендометриума и млечните жлези
Механизъм на действие върху костта:
• потискане на костното ремоделиране до пременопаузално ниво чрез:
– понижение на активността на остеокластите и
– същевременно поддържане на физиологичната функция на остеобластите
Прилагат се 2 препарата – Raloxifene като единична таблетка 60 mg/дн. и Bazedoxifene – таблетка 20 mg/дн.
Ефекти:
• предотвратяване на вертебрални фрактури при постменопаузални жени с остеопороза
• понижена честота и прогресия на инвазивния карцином на гърдата
Стимулатори на костното изграждане
Пептиди на паратиреоидния хормон (ПТХ)
Интермитентното приложение на ПТХ под формата на ежедневни подкожни инжекции
• повишава броя и активността на остеобластите и
• води до увеличена КМП и подобрение на микроархитектурата както на трабекуларната, така и на кортикалната кост
Клинично приложение:
• лечение на остеопороза при постменопузални жени и мъже с повишен риск от фрактури
• при неотговарящите на лечението с бифосфонати пациенти
• лечение на остеопороза, свързана с продължително системно лечение с глюкокортикоиди при жени и мъже
Основната индикация за приложение на PTH е високият фрактурен риск:
• пациенти с предходни фрактури
• с ниска костна маса и
• с множествени рискови фактори.
Редуцира честотата на вертебралните и невертебрални фрактури, но не и тези на бедрената кост.
Прилага се като синтетичен амино-терминален фрагмент, hPTH (1-34) на ПТХ в доза 20 µg дневно подкожно. Максималната обща продължителност на лечението се ограничава до 2 години.
Romosozumab
Romosozumab е кост-изграждащ медикамент, хуманизирано моноклонално антитяло, което свързва и инхибира склеростин. Склеростинът се произвежда в скелета от остеоцитите и е негативен регулатор на Wnt сигналния път. Той инхибира развитието и активността на остеобластите чрез свързване с извънклетъчната област на LRP5/6, която обикновено е заета от Wnt. Това действие води до потискане на Wnt сигнализацията и ограничава натрупването на костна маса. Инхибицията на склеростина се последва от повишено костно формиране чрез стимулиране на остеобластната диференциация и активност.
От друга страна, ромозозумаб потиска костната резорбция чрез промяна на експресията на остеокластните регулатори, включително потискане на остеокластните активатори RANKL и колонистимулиращ фактор-1 (CSF-1) и увеличаване на остеокластните инхибитори остеопротегерин (OPG) и Wnt1 индуцируемия протеин (Wisp-1). Двойния ефект на повишеното костно образуване и намалената костна резорбция с ромозозумаб подобрява костната маса, структура и здравина.
Клинично приложение:
Показан за лечение на остеопороза при жени в менопауза с висок риск от фрактури, определен като анамнеза за остеопорозна фрактура или множество рискови фактори за фрактура; също е показан за пациенти, при които другите налични терапии за остеопороза са неуспешни.
Romosozumab /Еvenity/ се прилага подкожно, 210 mg веднъж месечно в продължение на 12 месеца.
Предстои регистрация в България.
С помощта на превантивните мерки и провежданото лечение прогресирането на остеопорозата може да бъде забавено и стационирано, а последващите фрактури – значително ограничени.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, Ц. Петранова и съавт. Методическо указание за диагностика и лечение на остеопорозата. Министерство на здравеопазването, С., 2007.
2. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, P. Ковачева, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, А. Шинков и Ц. Петранова. Препоръки за добра практика по остеопороза. Министерство на здравеопазването, С., 2013.
3. Боянов, М. Диагностика на остеопорозата и комплексна оценка на фрактурния риск. – Ендокринология, 14, 2009, № 1, 30-36.
4. Боянов, М. Рентгенова остеодензитометрия и количествен ултразвук на костите в практиката на клинициста. С., ЦМБ, 2007, 48-64.
5. Коларов, Зл. и Р. Несторова. Остеопороза и качество на костта – достижения, нови технологии, нововъзникнали въпроси и нерешени проблеми. – Ревматология, 20, 2012, № 2, 24-30.
6. Петранова, Цв., И. Шейтанов и Й. Шейтанов. Паратхормонът – нова възможност за лечение на остеопорозата. – Ревматология, 2007, № 2, 15-19.
7. Шейтанов, Й. Остеопороза. София, ЦИМ, 2000, 46-49.
8. Baran, D. T., K. G. Faulkner, H. K. Genant et al. Diagnosis and management of osteoporosis: guidelines for the utilization of bone densitometry. – Calcif. Tissue Int., 61, 1997, 433-440.
9. Blake, G. M. et I. Fogelman. Applications of bone densitometry for osteoporosis. – Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 27, 1998, 267-288.
10. Cummings, S. R., J. San Martin, M. R. Mc-Clung et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 361, 2009, 756-765.
11. Delmas, P. D., N. H. Bjarnason, B. H. Mitlak et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. – N. Engl. J. Med., 337, 1997, 1641-1647.
12. Guglielmi, G. et T. F. Lang. Quantitative computed tomography. – Semin. Musculoskelet Radiol., 6, 2002, 219-227.
13. Hans, D., N. Barthe, S. Boutroy et al. Correlations Between Trabecular Bone Score, Measured Using Anteroposterior Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Acquisition, and 3-Dimensional Parameters of Bone Microarchitecture: An Experimental Study on Human Cadaver Vertebrae. – J. Clin. Densitometry, 14, 2011, № 3, 302-312.
14. Hans, D. et al. What should be the intervention thresholds of TBS used as major risk factors of osteoporotic fractures? A Meta-like analysis. – Osteoporos Int., 23, 2012, (Suppl. 2), S85-S386; P542.
15. Hans, D., A. L. Goertzen, M-A. Krieg et al. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: The manitoba study. – J. Bone and Mineral Research, 26, 2011, № 11, 2762-2769.
16. Krieg, M. A. et al. The micro-architecture estimation by TBS discriminate women with and without osteoporotic fracture independently of age, BMI and BMD: The Osteo-Mobile Vaud cohort study. – Osteologie, 21, 2012, A23-A24.
17. Kanis, J. A. et al. Task Force of the FRAX Initiative. Interpretation and use of FRAX in clinical practice. – Osteoporos. Int., 22, 2011, 2395-2411.
18. Kanis, J. A., A. Oden, O. Johnell et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. – Osteoporos. Int., 18, 2007, 1033-1046.
19. Kanis, J. A., O. Johnell, A. Oden et al. FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. – Osteoporos Int., 19, 2008, 385-397.
20. Kanis, J. A., O. Johnell, C. De Laet et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. – J. Bone Miner. Res., 17, 2002, 1237-1244.
21. Liberman, U. A., S. R. Br.ll J. Weiss et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 333, 1995, 1437-1443.
22. Marie, P. J. Strontium ranelate: a novel mode of action of optimizing bone formation and resorption. – Osteoporos. Int., 16, 2005, (Suppl. 1), S7-S10.
23. Marie, P. J. Strontium ranelate: new insights into its dual mode of action. – Bone, 40, 2007, S5-S8.
24. McClung, M. R., S. Boonen, O. Torring et al. Effect of denosumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis. – JBMR, 27, 2012, 1.
25. Meunier, P. J., C. Roux, E. Seeman et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 350, 2004, 459-468.
26. Neuprez, A., M. Hiligsmann, S. Scholtissen et al. Strontium ranelate: the first agent of a new therapeutic class in osteoporosis. – Adv. Ther., 25, 2008, № 12, 1235-1256
27. Pothuaud, L., P. Carceller et D. Hans. Correlations between grey-level variations in 2D projection images (TBS) and 3D microarchitecture: Applications in the study of human trabecular bone microarchitecture. – Bone, 42, 2008, № 4, 775-787.
