Пациентка на 53 години, ръст 165 см и тегло 70 кг, е развила тремор на дясната ръка преди 3 години. Поставена й е диагноза болест на Паркинсон (PD). Тъй като треморът й пречи в работата като помощник-администратор и в дейностите, които ежедневно изпълнява, започва да приема ропинирол с удължено освобождаване (ER), с постепенно титриране на дозата до 12 mg/дневно. Симптомите й са се подобрили от ропинирол и тя е удовлетворена от постигнатия контрол. Поради относително младата й възраст е добавен разагилин 1 mg/дневно за възможно забавяне на клиничната прогресия. Година по-късно треморът се влошава, но тя не понася по-високи дози ропинирол, поради възникнала сънливост през деня. Започва да приема карбидопа/леводопа като дозата постепенно се е повишавала през последните 2 години.
Сега пациентката се явява при лекуващия си лекар за годишен преглед. Лекарствата, които приема са ропинирол ER 12 mg/дневно, разагилин 1 mg/дневно и 2 таблетки 3 пъти дневно карбидопа/леводопа 25/100. Съобщава на лекаря, че изпитва все по-големи трудности при работа, поради наличие на неконтролирани движения. Описва движенията в дясната ръка и рамо като непредвидими и резки.
Въпрос
Кое е най-доброто обяснение за неконтролираните движения на ръката и рамото на пациентката?
- Много вероятно е това да е причинено от “изчерпване” на ефекта от дозата
- Много вероятно това да е леводопа-индуцирана дискинезия (LID)
- Изчерпването на ефекта от дозата и LID са еднакво вероятни причини
- По-вероятна е метаболитна причина, отколкото изчерпването на ефекта от дозата или LID
Верен отговор: Много вероятно това да е леводопа-индуцирана дискинезия (LID)
По-вероятно е предположението, че симптомите на пациентката и продължителността на лечението с леводопа са причинени от LID.
Леводопа-индуцираната дискинезия (LID) се изразява в неволни движения, които се получават след продължително лечение с леводопа при пациенти с PD. Присъствието и естеството на LID са свързани с плазмените нива на леводопа. Повечето LID се получават, когато антипаркинсоновите ефекти на леводопа са най-високи, състояние, известно като “пиково-дозова” дискинезия. “Двуфазната дискинезия” възниква в началото на ефекта от леводопа, в съответствие с повишаващите се и понижаващи плазмени нива на леводопа. “OFF-период дистонията” описва ситуация, в която ефектът на леводопа е изчерпан преди следващата доза, като това води до понижен контрол на двигателните симптоми на PD. Това се случва често през нощта или рано сутрин при ставане от сън.
Въпреки че патофизиологията на LID не е добре разгадана, за ключовите фактори, съставящи основата на LID, се знае, че представляват степента на допаминергичното нигростриарно изчерпване и фармакокинетиката и механизма на действие на леводопа. Степента на нигростриарната лезия и действието на леводопа взаимодействат заедно за промяна на кортико-стриарната трансмисия и произвеждат пластични синаптични абнормалности в стриарните гръбначни неврони. Смята се, че променената трансмисия, комбинирана с абнормалностите, променя физиологичната активност на стриатопалидалните вериги, което се изразява в абнормен патерн на невронна активност, наблюдаван при LID.
LID се среща по-често при продължително заболяване и лечение. LID се развива от 3 до 5 години след започване на лечение с леводопа, но може да се появи и след 6 месеца. Степента на допаминергичното нигростриарно изчерпване е свързана с продължителността и тежестта на заболяването, което вероятно обяснява защо LID е по-честа при хора с по-продължително лечение с леводопа. За LID се съобщава при около 40% от пациентите след лечение с леводопа от 4 до 6 години и при почти 90% след 10-годишно лечение с леводопа.
Въпрос
Кое от следните твърдения обосновава точно риска пациентката да развие LID?
- Относително младата й възраст, на която е започнала PD намалява риска от LID
- Фактът, че е с наднормено тегло увеличава риска от LID
- 2-3-годишната продължителност на лечението с леводопа е много къс срок за развитие на LID
- Женският пол е рисков фактор за LID
Верен отговор: Женският пол е рисков фактор за LID
Предиктивните фактори за LID включват млада възраст на възникване на PD, по-голяма продължителност на PD, по-висока доза леводопа, ниско телесно тегло, женски пол и по-тежка PD.
В този случай симптомите на непредсказуемо движение на ръката и рамото са по-сугестивни за LID, отколкото през времето, през което пациентката е скована, забавена и не може да се движи („OFF период“).
Противоположно на това, симптомите през „OFF периода“ могат да включват и двигателни, и недвигателни смущения. Двигателните симптоми на „OFF периода“ могат да включват повторна поява или влошаване на тремора, брадикинезия, скованост, проблеми с равновесието и затруднения при ставане от стол. Недвигателните симптоми на изчерпването могат да включват тревожност, умора, промяна на настроението, затруднения в мисълта, безпокойство и изпотяване.
В клиничната практика LID може да не се разпознае, тъй като симптомите обикновено се появяват дълго време след започване на лечението. В допълнение, фактът, че патофизиологията на LID не е добре позната може да допринесе за нейното неразпознаване.
Пациентката е насочена към невролог. При преглед неврологът забелязва, че тя има хаотични, полунасочени, неритмични движения на дясната ръка и рамо.
Въпрос
Кой от следните термини, въз основа на клиничното наблюдение, най-добре описва неволевите движения?
- Хорея
- Дистония
- Есенциален тремор
- Миоклонус
Верен отговор: Хорея
Описаните движения са най-съвместими с дефиницията за хорея.
Пиково-дозовата дискинезия се изразява обикновено в хореични движения, появяващи се във врата, торса и горните крайници. Хореята описва състояние, при което пациентът има резки и прекалено спонтанни движения. Те са нерегулирани и не се повтарят. Движенията могат да варират в широк диапазон по отношение тежестта, от леки до инвалидизиращи и дори много силни.
Обикновено, двуфазната дискинезия се изразява в повтарящи се стереотипни бавни движения на горните крайници, като често е придружена от тремор на горните крайници. При някои пациенти двуфазната дискинезия се забелязва изключително при вървене.
Най-честите видове LID са хорея и дистония и те често са налични едновременно. Дистонията се характеризира с непрекъснати неволеви мускулни контракции или спазми като резултатът е абнормална поза и повтарящи се движения, най-често във врата, горните и долни крайници, челюстта и торса. Могат да се получат затруднения при ходене, обръщане на главата, говор и преглъщане. Могат да се появят също миоклонус, тикове или бализъм, но те не са толкова чести.
Важно е лекарят да може да разпознае тремора и да го различи от LID. Треморът представлява неволева, ритмична мускулна контракция и отпускане, която включва потрепервания на една или повече части на тялото. Треморът може да бъде изолиран, или да е част от клиничен синдром. Честите видове тремор включват тремор в покой, ортостатичен тремор, кинетичен тремор, тремор, възникващ при извършване на определени дейности и интенционален. При PD, най-честите форми на тремор са тремор в покой, ортостатичен тремор и кинетичен тремор. Треморът е много чест симптом на нарушено движение, който може да е резултат от различни причини.
Неврологът намалява дозата карбидопа/леводопа 25/100 до 1.5 таблетка 3 пъти дневно. Въпреки, че пациентката изпитва леко подобрение на дискинезията, тя започва да получава епизоди на треперене на ръката в допълнение към генерализираните неволеви движения. Тогава неврологът повишава дозата карбидопа/леводопа 25/100 до 1.5 таблетка 4 пъти дневно. Тази промяна намалява времето, през което пациентката е скована и не може да се движи, но дискинезията става по-изразена.
Въпрос
Кой би бил най-добрият избор за лечение на LID при тази пациентка?
- Амантадин
- Ентакапон
- Толкапон
- A β-блокер, като пропранолол
Верен отговор: Амантадин
LID при пациентката трябва да бъде лекувана с амантадин. Толкапон и ентакапон могат да бъдат полезни при понижение на времето, през което пациентката е скована и не може да се движи, но не биха били полезни при лечение на LID. Β-блокерите като пропранолол се използват понякога за пациенти с есенциален тремор и съществува доказателство, че пропранолол може да помогне при дискинезия, но той не се употребява рутинно за лечение на LID.
В случай на LID, първоначалните интервенции могат да включват понижение на дозата съпътстващи лекарства като ентакапон. Приспособяването на дозите и прекратяване употребата на лекарството трябва да бъдат внимателно планувани и мониторирани, за да се предотврати възвръщане на двигателните симптоми.
Амантадин се употребява често в клиничната практика за лечение на LID. Обаче, той не е бил екстензивно проучван в добре контролирани клинични проучвания. Употребата на форми на амантадин с незабавно освобождаване (IR) е подкрепена от няколко малки, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, които са показали неговата ефикасност при понижаване честотата и тежестта на дискинезията, без повишаване на времето, през което симптомите на болестта са добре контролирани и пациентката е най-подвижна.
Механизмът на действие на амантадин IR при лечение на LID не е известен. Обаче, амантадин е слаб, неконкурентен N-метил D-аспартат (NMDA) рецепторен антагонист.
Един проблем, който трябва да се вземе предвид при лечение на пациенти с амантадин IR е оптималната продължителност на ефикасността от лечението, която не е добре доказана в литературата. Ранните проучвания, доказващи ефикасността, са били с кратка продължителност, а малки проучвания с по-голяма продължителност не са успели да разрешат напълно този въпрос.
Дългосрочната полза от амантадин IR е била оценена в рандомизирано проучване на 40 пациенти с PD и LID. Въпреки, че лечение с 300 mg/дневно е понижило дискинезията с 45% през първия месец от лечението, през следващите 8 месеца подобренията са изчезнали при всички пациенти.
По-ново проучване предоставя доказателство за антидискинезната ефикасност на амантадин IR при пациенти с PD и LID. То е включвало 32 такива пациенти, които са били на стабилна терапия с амантадин от 1 година или повече. Назначено им е било на случаен принцип амантадин или плацебо двойно-сляпо като са били проследявани 3 седмици. Първоначалният резултат е бил променен в точки 32 и 33 от Унифицираната скала за оценяване болестта на Паркинсон Част IV на Movement Disorder Society (MDS-UPDRS IV) между момента непосредствено преди включване в проучването и 3 седмици след това. LID при пациентите в групата с амантадин е останала стабилна в момента непосредствено преди включване в проучването, с резултат по MDS-UPDRS IV 3.2 (95% интервал на доверие [CI], 2.1 до 4.4) и резултат 3.6 (95% CI, 2.3 до 4.8) от 3-седмичното проследяване. Като сравнение, пациентите в групата с плацебо са имали значително повишение на MDS-UPDRS IV резултата, от 3.06 (95% CI, 2.1 до 4.03) в момента непосредствено преди включване в проучването до 4.28 (95% CI, 3.1 до 5.4) при проследяването (P = .02).
Друго притеснение при употребата на амантадин IR е ефекта на бумеранга върху дискинезията след прекратяване на лечението. В малкото (N = 40) рандомизирано проучване, споменато по-горе, е отбелязано 10% до 20% повишение на дискинезията при 11 пациенти след спиране на амантадин. Вероятно съществува пряка връзка между концентрацията на амантадин в кръвната плазма и токсичността. Изглежда, че при повишена концентрация токсичността е по-голяма.
Заключение
Пациентката започва лечение с амантадин IR таблетки от 100 mg, 2 пъти дневно. След 3 седмици тя се обажда на невролога и съобщава, че въпреки че симптомите на дискинезия са намалели, те не са напълно отшумели и все още създават неприятно усещане. Неврологът повишава дозата амантадин IR до 100 mg, 3 пъти дневно. Пациентката е имала леко замайване при започването и повишението на дозата, заедно с лек едем на краката, който не е бил притеснителен. При проследяващите визити в месец 1 и 3 тя заявява, че се е върнала на работа и движенията й са добре контролирани с амантадин IR, 100 mg, 3 пъти дневно.
