Използване на качествени измервания за оптимизиране отговора на лечение на голямо депресивно разстройство

Брой 1/2017

Тест по клиничен случай

Мъж на 27-годишна възраст, встъпил скоро в брак, е повишен в длъжност помощник-управител на склад. Работи в това предприятие откакто е завършил гимназия и е извървял последователно пътя от ниска, през средна и сега до висока управленска длъжност. Справял се и с колегите, и с клиентите си и доскоро винаги е проявявал много добра професионална етика.

Както самият той обяснява, някак си изневиделица, започва да се чувства объркан и депресиран. Описва, че изпитва празнота и безнадеждност. Загубил е интерес към социалния живот и няма нито желание, нито енергия за секс, което се отразява на брака му. Сега изпитва затруднения и в работата си: трудно му е да се концентрира, става раздразнителен и винаги е невероятно уморен. Загубил е апетит и признава, че се храни само веднъж на ден. Спрял е да прави физически упражнения и непрекъснато се излежава през почивния си ден. Сега му е трудно да ходи на работа и да работи по цял ден. Не може да си обясни промените и се чувства ужасно. Също така се чувства виновен, че тези симптоми засягат и работата му, която обича и брака му. Съпругата и работодателят му са много обезпокоени за него.

Съобщава, че е употребявал алкохол в миналото – посещавал е заведения през уикендите, особено преди да срещне съпругата си. Но никога не се е явявал на работа в пияно състояние. Наскоро жена му съобщава, че е опитвал марихуана, вероятно, за да повиши апетита си. Но това не му е помогнало много. Никога не е употребявал други наркотици, а марихуана – поне от един месец. Не съобщава, че има мисли за самоубийство.

Резултатите от физикалния преглед са в границите на нормалните. Няма известни медицински състояния. Съобщава за счупване на ръката при игра на хокей в гимназията. С една дума – не съобщава за значима фамилна анамнеза. Обаче, от описанието му става ясно, че майка му вероятно е имала депресивни епизоди и като доказателство за това споменава, че дядо му по майчина линия се е самоубил, когато тя е била в тийнейджърска възраст.

При запитване съобщава, че е притеснен от факта, че изпитва слаб интерес при извършване на дейности и че се чувства „депресиран“ през по-голямата част от времето в последните 2-3 седмици.

Подозирате, че пациентът е клинично депресиран. Каква е първата стъпка за лечението му в допълнение на назначаването на кръвни изследвания?

• Предлагане за участие в проучване или предписване на антидепресант
• Прилагане на Въпросник за здравето на пациента-9
• Прилагане на Въпросник за смущение в настроението
• Насочване към психиатър

Верен отговор: Прилагане на Въпросник за здравето на пациента (ВЗП)-9

Общопрактикуващите лекари (ОПЛ) лекуват между ⅓ и ½ от пациентите с психични разстройства като голямо депресивно разстройство (ГДР), а така също и повече от ⅔ от по-възрастните, които са на лечение за ГДР. Повече от ⅔ от рецептите за антидепресанти са изписвани от ОПЛ-та. Тъй като има недостиг на психиатри, на все повече ОПЛ-та им се налага да диагностицират и лекуват възрастни пациенти с психични смущения. Препоръките на US Preventive Services Task Force (Екип от здравни експерти, оценяващи последните научни доказателства за клиничните превантивни услуги) подкрепят скрининг за депресия в първичната помощ само, ако има надеждна програма, която да осигурява подходящо продължаващо лечение за пациенти с диагноза депресия. Същите експерти откриват липса на подобрени резултати при скрининг, ако няма здравна програма за депресия, която да се подпомага от екип.

Неотдавнашно проучване съобщава, че приблизително 1 от 8 (12.5%) пациенти от първичната помощ са били с ГДР предишната година, но само половината са разпознати клинично, и само приблизително 25% от тях са получили някакво лечение. Само 6% от пациентите с ГДР са постигнали ремисия. Обаче, съществуват малко разлики в симптомите и тежестта на ГДР в първичната помощ спрямо психиатричната. Нужно е ОПЛ да могат акуратно да диагностицират ГДР, да започнат и приспособят лечението, да мониторират отговора и поносимостта на пациента към леченията, за предпочитане като следват установени ръководства за диагностициране и лечение, препоръчващи извършване на измерване.

Общопрактикуващите лекари имат достъп до много инструменти, които могат да се използват за подпомагане на диагнозата депресия и за мониториране и оценка на тежестта и отговора на лечението. Скорошно проучване, оценяващо 20 инструмента, определя, че само Структурираното клинично интервю за разстройства DSM-IV ос I, Международното мини невропсихиатрично интервю и ВЗП-9 отговарят на минималните критерии за чувствителност и специфичност, използвайки като референция структурирано интервю. Но от всичките тях, само ВЗП-9 е средство за самооценка, което може да се приложи в първичната помощ. ВЗП-9 е надеждно и валидно мерило за тежестта на депресията. Пациентът може да го направи за по-малко от 5 минути и ОПЛ може лесно да го оцени и интерпретира (Табл. 1). Като кратко средство за скрининг, ВЗП-9 включва само 2 въпроса – до каква степен пациентът е изпитвал тревожност (по скала от въобще /0/ до почти всеки ден /3/ през последните 2 седмици, чрез проявяване на слаб интерес или удоволствие от извършване на дейности почти всеки ден, и бивайки тъжен, депресиран или имайки чувство за безнадежден почти всеки ден.) Резултат 6 се свързва с 78.6% вероятност за ГДР, а 92.9% – с вероятност за някакво депресивно разстройство. Обаче, тези средства не са диагностични сами по себе си и е нужно да се комбинират с клинично интервю, за да се потвърди диагнозата ГДР. Скринингът може да повиши или понижи подозрението за депресия, но не може да диагностицира депресия. Нужно е клиницистите да проследяват отговорите от ВЗП-9 при пациенти по време на клинично интервю. Всеки положителен отговор на въпросите за самоубийство изисква незабавни последващи действия.

Общопрактикуващият лекар назначава ВЗП-9. Резултатът на пациента е 16. Тъй като резултатът показва убедително депресия, лекарят извършва клинично интервю, не открива анамнеза за хипомания или мания и накрая му поставя диагноза умерено до тежко ГДР. Специалистът все още се нуждае от резултатите от лабораторните изследвания, за да изключи възможни коморбидни медицински състояния, включително хипотиреоидизъм, анемия, дефицит на витамин В12 или фолиева киселина и злоупотреба с наркотици или алкохол. Но относително високият резултат от ВЗП-9 посочва необходимост от незабавно лечение на депресията. Пациентът пита за антидепресанти. Лекарят го разпитва на свой ред какво лекарство за депресия е взимала майка му, но той няма представа. За последно е живял при нея почти преди 10 години.

Кой от следните фактори е най-очебиен при избиране на подходящо начално лечение за този пациент?

• Сравнителна ефикасност на настоящите селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин
• Нежелана лекарствена реакция/профили на поносимост на агентите
• Забелязана тежест на депресивния му епизод, изискваща фармакотерапия
• Наличност на психотерапия

Верен отговор: Нежелана лекарствена реакция/профили на поносимост на агентите

Измежду многото по-стари и по-нови агенти-антидепресанти, селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина и инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин са считани за пръв избор на лечение. От тях, селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (оригинални и генерични) са най-често използваните. Обаче, доказателство не е открило сигнификантни разлики между наличните агенти на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина и инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин по отношение на тяхната ефикасност или ефективност за лечение на остри, продължителни или поддържащи фази на депресия. Въпреки това, разликите в началното действие и профилите на нежелани лекарствени реакции могат (и трябва) да се използват, за да се съобщи избора на лечението. Личната и фамилна анамнеза на отговор на лечението може също да е от полза в процеса на избор на лечението.

В частност, клиницистите могат да разговарят с пациентите си, за да определят дали някаква специфична нежелана лекарствена реакция би била особено обезпокояваща, или дали тези пациенти имат недепресивни симптоми, които потенциално биха могли да бъдат свързани с употребата на определен антидепресант.

Например, тразодон и миртазапин се свързват с по-високи нива на сънливост, отколкото други антидепресивни агенти. Впоследствие, те могат да бъдат особено атрактивни за пациенти с проблеми с безсънието. Бупропион може да е подходящ избор за пациенти с понижена енергия и въпреки, че почти всички агенти вероятно повлияват болката, дулоксетин е одобрен за лечение на болка в мускулите и костите. Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина са свързани с по-висок риск от нежелани лекарствени реакции, засягащи сексуалността, отколкото инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. По-високите нива на наддаване на тегло се свързват повече с миртазапин, отколкото със селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина. В идеалния случай, свеждането до минимум на нежеланите лекарствени реакции може също да улесни придържането към лечението.

Лекарят поставя на пациента диагноза депресия и му обяснява, че неговият резултат – 16 по ВЗП-9, налага незабавно да се започне лечение или с психотерапия или с фармакотерапия. Обяснява също, че целта на лечението е ремисия, за която обикновено показател е резултат, по-малък от 5 по ВЗП-9, а не само подобрение, и само ремисията намалява вероятността от повторна поява или от хронифициране на заболяването. Двамата заедно дискутират ползите от консултации, но пациентът не е готов да се ангажира с време и пари. Дискутират също фармакологичните опции и решават да се започне със сертралин (50 mg дневно, с увеличение на дозата до 100 mg дневно след 2 седмици).

Според проучванията STAR*D колко скоро трябва да се смени лечението, поради липса на отговор?

• Две седмици
• Три седмици
• Четири седмици
• Шест седмици

Верен отговор: Четири седмици

Пациентите се нуждаят от често проследяване по време на острата фаза на лечение като се счита, че това са първите 12 седмици. Много пациенти няма да усетят полза от фармакотерапията поне в първите няколко седмици, въпреки че нежелани лекарствени реакции могат да настъпят доста по-скоро. Следователно, често се препоръчва лекарите да проследяват пациентите по телефона през първите 2 седмици от началото на фармакологичното лечение, за да гарантират комплайънса на лечението и да оценят поносимостта.

Използването на здрави грижи, базирани на измерване, може да подобри откриването и грижите за пациенти с депресия. Съществуват многобройни алгоритми, базирани на доказателства, вкл. STAR*D. Тези стратегии и алгоритми могат да се използват за директно лечение, по-специално чрез определяне кога да се направи оценка на отговора на пациентите на лечението, за да се реши дали има нужда от промени. Например, проучванията STAR*D препоръчват личен контакт в специфични „критични точки на решение“ – особено в седмици 4, 6, 9 и 12 – за да се оцени дали са нужни терапевтични промени. В допълнение, грижата, базирана на измерване, показва подобрение на придържането към лечението с 50%.

Какъвто и инструмент, базиран на измерване, да е бил първоначално приложен, той трябва да се приложи отново в критичните точки на решение, за обективно определяне на отговора на лечение. Находките от STAR*D споменават, че пациентите трябва да дадат отговор след 8 седмици на лечение при адекватна доза, въпреки че общата липса на отговор през първите 4 седмици показва, че има нужда от смяна на лечението. Приблизително 50% от пациентите отговорят на техния първи антидепресант, а 1 от всеки 3 пациента постига ремисия след 12-седмично лечение. Това показва, че при повечето пациенти се изискват множество опити на лечение. Приблизително 2 от 3 пациента накрая постигат ремисия след до 3 стратегии за лечение на депресията. Въпреки това, при 80% от пациентите настъпва повторна поява, а 15% са хронично болни.

Голямото депресивно разстройство е хронично заболяване, изискващо непрекъснато лечение – подобно на това на диабета, хипертензията и сърдечно-съдовите заболявания. Алгоритмите на лечение и настоящите практически препоръки предоставят насоки за това кога да се направят промени в лечението, но съществуват малко насоки, относно какви точно промени да се направят. Пациенти, които не успяват да отговорят напълно на режима на лечение, могат да бъдат превключени на друго лекарство, или в рамките на същия клас, или с различен механизъм на действие, или с увеличаване режима на лечение – било то с друг антидепресант или ако е възможно с антипсихотичен агент второ поколение.

Наскоро публикувано проучване прави преглед на данни от 123 662 пациенти във Великобритания, при които е започнало лечение с антидепресант в някакъв момент в рамките на 6-месечен период. Възстановяването е било най-високо при първа линия монотерапия (45% от пациентите). Проучването е открило по-голяма ефикасност когато пациентите са били превключени за втора линия стратегии (43%). Но превключването е било свързвано с успешни ниски нива на възстановяване след втора линия лечения.

При 4-седмично проследяване пациентът взима 100 mg сертралин дневно за 2 седмици. Съобщава, че има някои минимални подобрения на симптомите, свързани с депресия – не изпитва такова чувство на безнадеждност и спи малко по-добре, но все още се чувства уморен, особено през деня. Лекарят преглежда резултатите от лабораторните му тестове. Всички находки са с нормални стойности. Но пациентът изразява притеснение, че не вижда възвръщане на сексуалното си желание и съпругата му е малко обезпокоена за това. В действителност, той е решил да не взима лекарството през последния уикенд и вместо това е изпил 2 бири, за да види дали ще има по-голямо желание, но това изглежда не е помогнало. Отбелязва също, че проблемите със съня продължават.

Лекарят кара пациента да попълни отново ВЗП-9, за да проследи неговия отговор на лечението, а така също и скалата FIBSER за определяне честотата, интензивността и тежестта на нежеланите лекарствени реакции. Общопрактикуващият лекар отбелязва, че FIBSER съдържа само 3 въпроса: един за оценка на честотата, един, отнасящ се до интензивността и трети – оценяващ тежестта на нежеланите лекарствени реакции, приписвани на лекарството.

Резултатът на пациента от ВЗП-9 се е понижил от 16 до 12, но той все още не е в ремисия и има доказателство в подкрепа на продължаването с фармакотерапия. Резултатът му на въпрос 3 от FIBSER е 4 (подчертано увреждане), което показва необходимост да отправи притесненията си, относно нежеланите лекарствени реакции по някакъв начин.

FIBSER е използван в проучванията STAR*D във връзка с PRISE (описание на НЛР, свързани с пациента).

Как бихте лекували пациента сега?

• Предлагате му рецепта за инхибитор на фосфодиестераза-5, насочен към НЛР, свързани със сексуалността
• Предлагате му рецепта за модафинил, насочен към дневната сънливост
• Предлагате му да премине от сертралин на друг селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина
• Предлагате му да премине от сертралин на бупропион

Верен отговор: Предлагате му да премине от сертралин на бупропион

Вероятността от прекратяване на лечението (>40%) през първите три месеца от началото му е висока, като тя се покачва до 50% през следващите два месеца. Резултатите от депресията са най-слаби при пациенти, прекратили лечението преди края на пълния му курс до ремисия. Оптималните резултати често зависят от продължаването на лечението от пациента поне до ремисия. Обаче, НЛР, включително сексуалната дисфункция са цитирани често като причина за прекратяване на лечението. Тъй като всички опции на първа линия антидепресанти са главно сравними по ефикасност, уместно е да се вземе предвид ролята на НЛР при избора на друго лекарство.

В този случай пациентът е имал частичен отговор, но нежеланите НЛР, свързани със сексуалността, са довели до слабо придържане към режима на лечение, което би могло евентуално да попречи на потенциала за ремисия. Важно за лекуващия клиницист е да ангажира пациента в избора на собствената му стратегия за лечение като предостави информация, базирана на доказателства, за да помогне в процеса на взимане на решение. Следователно, нужно е лекарят да повтори, че целта на лечението е пълна ремисия, а не подобрение, като наблегне на това, че ремисията е свързана с по-добра дългосрочна прогноза и по-добро функциониране.

До 70% от пациентите, лекуващи се със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина, съобщават за сексуална дисфункция, вкл. липса на сексуално желание, преждевременна еякулация и еректилни затруднения при мъжете; диспареуния, проблеми с желанието и оргазма при жените.

Обаче, лекарят трябва да оцени сексуалното функциониране, непосредствено преди започване на лечението с антидепресанти с валидиращи степенни скали, тъй като и самата депресия, и леченията с антидепресанти, могат да причинят сексуална дисфункция. Най-често свързваните със сексуална дисфункция агенти са селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина, следвани от инхибиторите на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, а така също и трицикличните антидепресанти и инхибиторите на моноамин оксидаза. Съществува по-малка вероятност други антидепресанти, включително бупропион, митразапин, нефазодон и вилазодон, да бъдат свързани със сексуални оплаквания. Например, в неотдавнашно проучване, флуоксетин е свързван с по-високи нива на сексуална дисфункция, отколкото сертралин, а тразодон е свързван с най-ниското ниво на засягане на сексуалното желание при мъже.

Опциите на лечение включват намалена доза на текущото лекарство, изчакване на спонтанна ремисия, превключване към друг агент или добавяне на подсилващ агент или антидот. Някои антидепресивни агенти, включително тразодон и бупропион, могат да се използват за лечение на сексуална дисфункция, индуцирана от селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина. Бупропион има сравнима ефикасност като селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина и не само има по-слабо въздействие върху сексуалната дисфункция, но е установено също, че засилва сексуалната функция при някои хора. Друга опция е подсилване с бупропион.

Лекарят превключва пациента от сертралин на бупропион XL (150 mg дневно). След взимане на новото лекарство за период от 2 седмици, пациентът съобщава, че няма НЛР и изглежда отговаря на новото лекарство. Лекарят препоръчва да увеличи дозата на 300 mg дневно. На своята 4-седмична проследяваща визита, пациентът отбелязва, че засега има добър отговор. Лекарят го пита специално за нивото на сексуалното му желание след смяната на лекарството и пациентът отговаря, че вижда определено подобрение. След 8 седмици лекарят повишава дозата бупропион до максималната – 450 mg дневно.

На 12-седмичната проследяваща визита, лекарят администрира ВЗП-9 и резултатът на пациента спада до 7. Последният се чувства значително по-добре – много по-активен е, уморява се по-малко, по-социален е и по-въвлечен в работата си.

Как бихте лекували пациента сега?

• Оставяте го на същото лекарство
• Увеличавате дозата на същото лекарство
• Комбинирате сегашното му лекарство с друг антидепресант или антипсихотичен агент второ поколение
• Обмисляте превключване на трети антидепресант

Верен отговор: Комбинирате настоящото му лекарство с друг антидепресант или антипсихотичен агент второ поколение

Повечето пациенти с ГДР се повлияват след прием на силно лекарство, въпреки че може да се проведат няколко различни курса на лечение. Вероятността за ремисия след 2 добре предоставени проучвания с лекарства значително намалява. При тези пациенти вероятно се изискват по-сложни режими и е добре да се насочат към психиатър. Обаче, за по-голямата част от пациентите с неусложнени курсове, съществуват подобни изходи в първичната помощ и психиатрията, с подобни средни времена на отговор и ремисия.

Този пациент има само 1 оптимизиран режим. Неотдавнашни проучвания споменават, че ако един пациент понася агресивно първоначално лечение с антидепресанти, не съществува ясно предпочитание за това дали да се увеличи лекарството или да се превключи на друго като следваща стъпка. Обаче, експериментални изследвания предполагат, че при пациенти с частични отговори и остатъчна лека депресивна тежест след приключване на първоначално оптимизирано проучване за 12 седмици, може да има повече полза от увеличение на дозата, отколкото от превключване на друго лекарство.

На този етап подходящи опции са подсилване на текущото лечение с друго лекарство или с психотератия. Потенциалните лечения включват прибавяне на втори антидепресант, лиотиронин, бупропион, литий или атипичен антипсихотик. При прибавяне на второ лечение съществува повишен риск от нежелани ефекти. Основното притеснение е повишен риск от серотонергичен синдром в комбинация с 2 агента на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина. Комбинирането на 2 антидепресанта с различен механизъм на действие и рецепторни профили, като селективния инхибитор на обратното захващане на серотонина с инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, може да повиши отговора.

Много проучвания са изследвали безопасността и ефикасността от прибавяне на антипсихотичен агент второ поколение към антидепресант на хора, които не са успели да постигнат ремисия след адекватно лечение. Понастоящем, клиницистите могат да направят избор измежду 4 опции, одобрени от FDA, включващи антипсихотични агенти второ поколение за подсилване на лечението: кветиапин, арипипразол, луразидон, или комбинацията флуоксетин и оланзапин. Проучвания предполагат, че допълваща терапия с антипсихотични агенти второ поколение е ефективна при подобряване на остатъчните депресивни симптоми; обаче, при комбинирана терапия съществува повишен риск от НЛР (в този случай повишен риск от развитие на диабет).

Пациентът започва комбинирано лечение с бупропион и венлафаксин и има добър отговор с минимални НЛР. След 8-седмично приемане на тази комбинирана терапия, неговият резултат от ВЗП-9 се е понижил до 3.

Кой от следните фактори е най-често използван за определяне продължителността на поддържащото лечение?

• Липса на ремисия след първия опит
• Брой предишни епизоди на депресия
• Очевидна фамилна анамнеза за психиатрично заболяване
• Начална възраст на получаване на първия голям депресивен епизод

Верен отговор: Брой предишни епизоди на депресия

Съществуват 3 основни фази в лечението на депресия: остра фаза за постигане на ремисия, продължителна фаза за предотвратяване на релапс (възвръщане на същия депресивен епизод) и поддържаща фаза за предотвратяване появата на бъдещи епизоди. Факторите, за които се знае, че повишават риска от повторна поява и следователно показват необходимостта да се продължи с фармакотерапия след ремисия, включват тежестта (и продължителността) на първоначалните (и всеки последващ) епизоди, броят предишни депресивни епизоди, настъпване на заболяването в по-млада възраст, наличие на някакво съпътстващо психиатрично заболяване или хронично общо заболяване, фамилна анамнеза за психиатрично заболяване и подпрагови депресивни симптоми след ремисия. Хора със съществуващи психосоциални стресори или нарушения, или такива с персистиращи нарушения в съня, също могат да се възползват от продължаване с фармакологични интервенции след постигане на ремисия. Проучвания, разглеждащи ролята на по-ранна начална възраст, са имали конфликтни резултати, въпреки, че последователно е установено, че повишеният брой на предишни епизоди (които могат да бъдат или да не бъдат свързани с по-ранна начална възраст) е предвестник на повторната поява.

Пациентите трябва да продължат да бъдат проследявани след постигане на ремисия, особено ако продължават да бъдат на фармакотерапия по време на поддържащия етап.

Заключение

Пациентът продължава с комбинирано лечение още 6 месеца, без НЛР или повторна поява на депресивни симптоми.