Подход при лечение на шизофрения

Брой 11/2021

Двадесетгодишна жена претърпява първи епизод на остра психоза. Тя има симптоми на слухови и зрителни халюцинации, преследващи заблуди и съвсем наскоро – поведенчески смущения, което е накарало родителите й да я заведат в спешно отделение. Жената е хоспитализирана и стабилизирана с рисперидон. Изписана е 5 дни по-късно за извънболнично лечение като й е назначен орален рисперидон 4 mg/дневно. Резултатите от лабораторните й изследвания са в нормални граници. Медицинската й анамнеза и находките от направения физикален преглед са представени в Табл.1.

Табл. 1. Медицинска анамнеза и физикален преглед на пациентката

BMI = индекс на телесна маса; bpm = удара в минута; BP = кръвно налягане; RR =респираторна честота.

Въпрос
Как се оценява тежестта на симптомите на пациентката при започване на извънболнично лечение?

• Само с провеждане на разговор
• История на заболяването, описана само от трета страна
• Скала на положителния и отрицателен синдром (PANSS)
• Анамнеза и преглед на менталния статус

Верен отговор: Анамнеза и преглед на менталния статус

Подробната анамнеза и ментален статус са важни за оценката на симптомите на пациентката при започване на лечението. Те включват и обективни наблюдения от лекаря и субективни описания от пациента.

Дискусия

Първоначалната цел на лечение на остра психоза е стабилизиране на пациентката и връщането й към началното ниво на функциониране, преди настъпване на психозата. Прегледът на менталния статус, в комбинация с подробна анамнеза и психиатрично интервю, спомага за диагноза и оценка на симптомите, а също така и определя как пациентката гледа на ефикасността и нежеланите ефекти от лекарството. Получаването на доказателство от началото преди настъпване на заболяването, обективно от анамнезата, лабораторните данни и клиничните наблюдения,и субективно от пациента, е съществено за бъдещото мониториране на нежеланите ефекти. При млади пациенти с първи епизод на психоза като тази пациентка е по-вероятно да се получат нежелани ефекти отколкото при по-възрастни пациенти, пригодили се към лечението.

Здравните досиета и интервютата с индивидите в мрежата за подкрепа на пациента предоставят ценно допълнително доказателство. В случаите, в които пациентът е неспособен или няма желание да участва в лечението, може да се наложи клиницистът да разчита на тези източници за лечение на тежките симптоми. Обаче когато досиетата и интервютата на трети лица се използват самостоятелно, се изпуска пациентската перспектива. В конкретния случай на тази пациентка, родителите й могат да предоставят акуратна хронология на симптомите й, особено на поведенческите смущения.

Стандартизирани бланки, въпросници и оценъчни скали могат да бъдат допълнителни полезни инструменти за оценка, въпреки че доказателствената сила за тяхната употреба е ниска, а надежността и валидността им варират значително. Въпреки че Скалата за позитивни и негативни синдроми (PANSS) се счита за златен стандарт в клиничните проучвания, тя се използва рядко в клинична обстановка, тъй като е тромава и изисква обучение и структурен формат на интервютата. Относително удобни скали за потребителя са очертани в DSM-5, обаче клиничните проучвания не използват тези мерки. В контраст с клиничното лечение и проучване на късна дискинезия, при които се използва рутинно Скалата на абнормното неволево движение (AIMS) и в клиничната практика, и в проучванията, в момента няма налична аналогова, широко приета скала за психоза. Още повече, няма рейтингова скала за пациента за психоза, която би била аналогична на добре познатия и широко използван Въпросник за здравето на пациента (PHQ)-9 за скрининг на депресия и действащо лечение.

Въз основа на анамнезата и оценката на пациентката, лекарят потвърждава диагнозата шизофрения. По време на преглед на менталния й статус позитивните й симптоми са леки и не пречат на функционирането. Обаче на нея сякаш й липсва мотивация. Проявява слаб интерес към дейности извън дома. Не изразява емоции. Родителите й съобщават, че не взима участие в социалния живот от месеци, което е довело до хоспитализирането й. Те твърдят също, че рядко напуска дома си не е мотивирана да се върне на работа.

Въпрос
Коя от следните е най-подходящата следваща стъпка, която трябва да се дискутира с пациентката?

• Намаление на дозата рисперидон
• Повишение на дозата рисперидон
• Спиране на рисперидон и започване прием на клозапин
• Спиране на рисперидон и започване прием на карипразин

Верен отговор: Спиране на рисперидон и започване прием на карипразин

Клиничните наблюдения и информацията от родителите посочват преобладаващи негативни симптоми при тази пациентка. Може да бъде оправдана модификация на лечението с карипразин.

Дискусия

При пациенти с негативни симптоми тежестта на заболяването е по-висока, с по-лоши функционални резултати и качество на живот при изява в работата, интегриране у дома и участие в различни дейности, отколкото при пациенти без негативни симптоми. Клиничното разпознаване и оценка на негативните симптоми, такива като аволюция, анхедония и оттегляне от социалния живот, могат да представляват предизвикателство. Пациентите рядко се оплакват от негативни симптоми и може да не подозират тяхното влияние. Може да е необходимо да се разчита на клинична обсервация, разкриваща въпроси и информация от трети страни.

Диференцирането на първични от вторични негативни симптоми също представя предизвикателство. Докато първичните негативни симптоми настъпват като част от присъщата патофизиология на шизофренията, вторичните негативни симптоми настъпват във връзка с или като резултат от първични позитивни симптоми, нежелани ефекти от лекарството или други фактори. В случай на негативни симптоми, вторични на първични позитивни симптоми като параноя, повишението на антипсихотичната доза може да доведе до подобрение на двете области. За пациенти с негативни симптоми, вторични на лекарствено-индуцирания паркинсонизъм, понижението на дозата може да доведе до подобрение на негативните симптоми с подобрение на двигателните нежелани ефекти. Първичните негативни симптоми на пациента, които персистират след ефективно лечение на позитивните му симптоми, обикновено не отговарят добре на наличните в момента антипсихотици.

Показано е, че карипразин има по скоро активиращ профил, отколкото да произвежда седация. Карипразин е допаминов D3-предпочитащ D3/D2 рецепторен частичен агонист и серотонинов 5-HT1A рецепторен частичен агонист. Теоретично, таргетирането на D3 рецептора може да подобри настроението и перцепцията чрез засилена допаминергична трансмисия в префронталния кортекс и може да има ползотворен ефект при лечение на негативни симптоми, дисфория и когнитивно нарушение при шизофрения. Интересното в случая на тази пациентка, където проминентните негативни симптоми са видими, независимо от лечението с рисперидон, е че има проспективно, широкомащабно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване на карипразин, сравнен с рисперидон за лечение на негативни симптоми на шизофрения. Сравнителната ефикасност и безопасност са били проучвани 26 седмици при пациенти със стабилни или ограничени позитивни симптоми и преобладаващи негативни симптоми. Подобрението и на негативните симптоми, и на функционалното нарушение са били превъзхождащи при карипразин с/у рисперидон. Забележимо, промяната на симптомите в други области показва, че подобренията на негативните симптоми са били независими от подобрението на позитивните, депресивни или екстрапирамидални симптоми. Макар и клинично сигнификантен, ефективният размер на проучването е бил малък и изисква повторение за по-нататъшна подкрепа на тези открития.

Пациентката се съгласява да започне прием на карипразин. Обаче тя се притеснява от това как ще се чувства с новото лекарство. Лекарят дискутира разумни очаквания относно ефикасността и нежеланите ефекти с нея и родителите й.

Въпрос
Кой от следните нежелани ефекти най-вероятно би усложнил лечението с карипразин?

• Повишаване нивата на пролактин
• Акатизия
• Наддаване на тегло
• Пролонгация на QTc интервала

Верен отговор: Акатизия

Карипразин е с висока степен на безопасност и поносимост. Най-често съобщаваните нежелани ефекти са екстрапирамидални ефекти (EPS) и акатизия, които обикновено са леки до умерени.

Дискусия

Най-често съобщаваните нежелани събития и при краткосрочна, и при дългосрочна употреба на карипразин са екстрапирамидални ефекти (EPS) и акатизия. Невродвигателни нежелани ефекти се асоциират със съотношението на свързването на допаминовия D2 рецептор към серотониновия 5HT2A рецептор. Въпреки че карипразин е частичен D2 агонист, рискът от EPS и акатизия при него може да се дължи на относително слабия 5HT2A рецепторен антагонизъм.

В отворено, 48-седмично проучване с удължение върху дългосрочната употреба на фиксирано-дозов карипразин, (1.5, 3, и 4.5 mg/дневно), най-честите нежелани събития са били акатизия, безсъние и наддаване на тегло. От 11% пациенти, прекъснали участието си в проучването, поради свързани с лечението нежелани събития, никой не е прекъснал поради акатизия или наддаване на тегло. Нямало е клинично значими повишения на нивата на пролактин или промени в сърдечносъдовите параметри. Нямало е пациенти с повишен QTc интервал ≥ 60 ms. Второ отворено, дългосрочно проучване, включващо по-високи дози (3 до 9 mg/дневно) карипразин, е показало чести нежелани събития, включително акатизия, главоболие, безсъние и наддаване на тегло с < 1% от пациентите, прекъснали го поради акатизия.

Информацията за предписване за карипразин отбелязва, че нежелани събития могат да се наблюдават първо няколко седмици след началото на лечението. Макар и карипразин да има полуживот от 2 до 4 дни, неговият основен активен метаболит – дидесметилкарипразин (DDCAR) има дълъг полуживот от 1 до 3 седмици, въз основа на времето за достигане на стабилно състояние. Следователно, плазмените нива на лекарството и неговите метаболити се натрупват с времето като възможно забавят появата на свързаните с лечението нежелани ефекти.

При следващата проследяваща визита на пациентката, тя съобщава че понася добре карипразина и няма нежелани ефекти. Съобщава също, че се чувства “по-малко като зомбирана” откакто е започнала новото лекарство. Родителите й са споменали да кандидатства за нова работа, но тя се оплаква че е много уморена. Все още не е ангажирана социално и емоционално със семейството, приятели и не е склонна за излиза навън.

Въпрос
Каква е следващата стъпка на лекаря при лечението на пациентката?

• Превключване на клозапин
• Добавяне на допълнителен антипсихотик
• Оценка на придържането й към лекарството
• Повишение на дозата карипразин

Верен отговор: Оценка на придържането й към лекарството

Частичното или пълно непридържане към дозираното антипсихотично лекарство може да играе роля за неадекватния отговор на лечението, наблюдаван при нея. В този случай направата на оценка може да помогне при идентифициране и овладяване на пречките за лечението.

Дискусия

Частичното или пълно непридържане е свързано със слаби резултати и риск от ремисия, рецидив, качество на живот, риск от самоубийство и агресия. Приблизителните нива на непридържане или частично придържане към лекарството при шизофрения са средно 50%. Няколко проспективни проучвания на шизофрения след първи епизод на психоза са показали, че над една трета от пациентите не са се придържали към лечението 6 месеца след изписване от болница.

Доказателство показва тенденция на субективно самоотчитане и непряк мониторинг, надценяване степента на актуалното придържане на пациента към лечението. Това може да доведе до невярно предположение относно ефикасността на лекарството в клиничната практика, а така също и до ненужни промени в лечението. Идентифицирането и лекуването на бариерите за лечението и рисковите фактори за непридържане са важна част от грижата за пациента. Рисковите фактори от непридържане към лечението могат да се свържат с анамнезата на пациента, интуицията, отношението към лечението или когнитивните и функционални ограниченията, свързани със заболяването. Факторите и връзките от околната среда, вкл. качеството на терапевтичната връзка с лекуващия лекар, могат също да изиграят роля, ако липсва подкрепа или се вижда, че няма такава. Актуалните или забелязани нежелани ефекти, свързани с лечението и липсата на ефикасност могат също да намалят спазването на лечението.

И мониторирането, и оценката на придържането към лекарството използват преки и непреки методи. Непреките методи използват субективни мерки, вкл. съобщения от пациента, психометрични скали, броене на хапчетата и данни от аптеките. Субективните мерки обикновено показват висок усет при разкриване на придържането, но нисък такъв при идентифициране на непридържащи се пациенти.

Прякото мониториране предоставя обективни доказателства по време на детекция на лекарството или биологичните маркери в серума и урината, или по-рядко чрез пряко наблюдение на пациента, приемащ лекарството. Доказателството, поддържащо използването терапевтичен лекарствен мониторинг на нивото на кръвта (TDM), е най-силно за клозапин и някои други антипсихотици, вкл. флуфеназин, халоперидол, оланзапин и перфеназин. По-слабо ниво поддържа употребата на TDM за втора група, включваща арипипразол, хлорпромазин, палиперидон, кветиапин и зипразидон. Въпреки че липсва доказателство за TDM при брекспипразол, карипразин, илоперидон, локсапин и луразидон, той може да бъде все още клинично полезен.

Начинът по който лекарят трябва да пресече непридържането към лечението е специфичен за всеки пациент и за включените рискови фактори. Клиницистът трябва да се опита да определи дали непридържането се държи на нежелание или на неспособност да се приема лекарството, както е предписано. Умишленото непридържане обикновено се свързва с вътрешната същност и нагласи на пациента, а терапевтичният подход трябва да се фокусира върху подобряване вътрешната същност на пациента чрез неосъдително убеждаване и обучение. Неумишленото непридържане се свързва с когнитивно нарушение и логистични фактори, в който случай терапевтичният подход е фокусиране върху подобряването на когнитивната функция и насочване към логистичните пречки и пречките от заобикалящата среда. Техниките за мотивационно интервюиране биха били полезни в тези случаи.

Пациентката съобщава, че взима лекарството си ежедневно и това се потвърждава от родителите й, които наблюдават приемането му. Тя твърди, че според нея лекарството помага, но няма интерес да излиза от вкъщи. Родителите й са притеснени за социалната й изолация.

Въпрос
Коя е най-подходящата следваща стъпка за дискутиране с пациентката?

• Повишаване на дозата карипразин
• Превключване на клозапин
• Превключване на друг антипсихотик
• Повишаване лечението с антидепресант

Верен отговор: Повишаване лечението с антидепресант

Антидепресантът може да подобри негативните симптоми независимо от подобрението на депресивните симптоми. Още повече че депресивните симптоми са чести при пациенти с шизофрения, при които се проявяват преобладаващо негативни симптоми. Лечението с антидепресант подобрява резултатите при тези пациенти и може да подобри цялостното качество на живот.

Дискусия

Депресивни симптоми настъпват при 50% до 60% от новодиагностицираните пациенти с шизофрения и при 30% от пациентите с хронична шизофрения, които рецидивират. Във всичките фази на шизофренията може да настъпи съпътстваща депресия и тя се свързва с повишената продължителност на заболяването, нарушено качество на живот и повишени рискове от рецидив и самоубийство. Последните в момента антипсихотици действат чрез допаминова модулация и лекуват позитивните симптоми, агитацията и агресията с ограничен ефект върху първичните негативни симптоми и когнитивна дисфункция.

Депресивните симптоми, свързани с остра шизофрения, обикновено се подобряват с ефективно лечение на психозата. Обаче, когато персистират в пост-психотичната фаза, допълнителните антидепресанти са показали скромни терапевтични ефекти, а така също и подобрение на негативните симптоми, коморбидното основно депресивно разстройство (MDD) и когниция при понижаване на риска от рецидив и самоубийство. Мета-анализ посочва превъзходство за негативните симптоми със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), тетрацикличните антидепресанти и инхибиторите на обратното захващане на серотонин-норепинефрина (SNRIs), но не с други класове антидепресанти или индивидуални агенти. Ефектът е бил най-висок при пациенти с тежки депресивни и негативни симптоми. В допълнение, употребата на антидепресанти не се е свързвала с екзацербация на психозата или повишение на нежеланите реакции.

Нефармакологични интервенции за депресивни и негативни симптоми са били по-малко проучвани, но те предоставят ценно допълнение към подхода на лечение. Психосоциалните интервенции в сътрудничество с интегриран здравен екип могат да помогнат на пациентите да подобрят вътрешната си същност и да се насочат към отношения и поведения, които могат да засегнат възгледите им.

Заключение

След предписване на антидепресант на пациентката, тя понася лекарството добре. Изглежда не толкова разтревожена и отзивчива при провеждане на разговор. Родителите й съобщават за по-добра организация при домашните и активности. Тя започва да общува повече с приятели и планира да започне да търси почасова работа. Остава на поддържаща терапия с карипразин и ще продължи с проследяващи визити при лекуващия й лекар.