Брой 7/2019
Д-р С. Милева, д.м., д-р М. Янкова, д-р В. Исаев
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска” – София
Бронхиолитът е заболяване с висока социална значимост. Той е една от най-честите остри респираторни инфекции при кърмачета и водеща причина за хоспитализация в тази възраст (2-3%).
По данни на СЗО в развиващите се страни респираторно-синцитиалната вирусна (RSV) инфекция е втората по честота причина за смърт в кърмаческа възраст, след маларията – от бронхиолит годишно умират над 200 000 деца (1).
Преди 50 години американските педиатри F. Wright и M. Beem определят бронхиолита като самооздравяващо заболяване с добра прогноза и препоръчват принципа primun non nocere да ни възпира в желанието “да се прави нещо” за повлияване на диспнеята (2).
Половин век по-късно – през 2014 г., въз основа на мета-анализи на плацебо-контролирани научни проучвания, Американската Асоциация по Педиатрия (ААР) публикува протокол с правила за диагностика и лечение на бронхиолита, които ни връщат в изходна позиция (3).
Как изглежда цялостният ни диагностичен и терапевтичен подход в „огъня на доказателствата” според ААР?
Бронхиолитът е клинична диагнозата по дефиниция, поради което рентгенографията на гръден кош и вирусологичната диагноза не се препоръчват рутинно.
С какво да лекуваме и да се опитваме ли въобще да лекуваме?
Терапевтичното поведение при деца с бронхиолит е с широки вариации и противоречиво. Сходната клинична картина на бронхиолит и астматичен пристъп е причина за прилагането на астматична терапия при бронхиолит, без да има доказан ефект. Единственият лицензиран препарат срещу RSV е Ribavirin, но не се препоръчва за рутинна употреба, поради страничните му ефекти и ниска клинична ефективност.
Доводи ПРОТИВ лечението на бронхиолит с бронходилататори (БД):
Мета-анализ, обхващащ 30 клинични проучвания върху над 2000 кърмачета, установава, че бронходилататорната терапия води до (4):
• краткoтраен (в първите 30 мин.) начален ефект върху тежестта, но не повлиява еволюцията на заболяването
• не подобрява транскутанната Sat O2
• не намалява броя на хоспитализираните деца след амбулаторно лечение с БД
• не съкращава продължителността на болничния престой
• счита се, че отчетените положителни резултати с БД лечение се основават на наблюдения върху деца с рецидивиращи обструкции
Липсата на доказан клиничен ефект и неблагоприятните странични ефекти (тремор, тахикардия и десатурация на кислорода) при лечението с бронходилататори ги прави неефективни за рутинно приложение в практиката според AAP 2014 (3).
Доводи ЗА лечението на бронхиолит с бронходилататори (5):
• Митът че БД не са ефективни в кърмаческа възраст, поради липсата на β2 рецептори, бе оборен с доказването на съществуването им още интарутеринно, от 16 г.с.
• Клиничната оценка не е надежден метод за определяне на отговорa към БД. Поради невъзможност за оценка на белодробните показатели и обратимостта на бронхиалната обструкция в кърмаческа възраст, трябва да бъдем внимателни при класифицирането на деца, като отговорили или не на БД. Доказано е, че при ¼ от децата на механична вентилация след приложение на БД има 30% намаляване на резистанса.
• Не трябва да се игнорира отчетеният, макар и краткосрочен ефект от БД терапия, защото така може да се намали дела на хоспитализираните деца
• Въпреки препоръките на ААР за периода 1995-2015 г. предписанието на БД за бронхиолит е спаднало едва с 13% – от 95% на 82%. Все още при над 2/3 от децата с бронхиолит педиатрите провеждат бронходилататорно лечение (6).
• Британската торакална асоциация (BTS) препоръчва да се опита с БД лечение при кърмачета с фамилност за астма или атопичен терен. Ако няма ясен отговор, изразен в повишаване на сатурацията или намаляване на респираторния дистрес, лечението се преустановява (7).
Втората основна група използвани медикаменти – кортикостероидите, са известни с противовъзпалителния си ефект и се прилагат системно при деца с бронхиолит повече от 40 г.
Доводи ПРОТИВ лечението на бронхиолит с кортикостероиди (КС)
Мета-анализ върху 17 контролирани проучвания, включващи 2596 деца, при сравняване на КС с плацебо установи (8):
• Няма различия в честотата на хоспитализация или продължителност на болничния престой след КС лечение.
• Инхалаторните КС нямат ефект върху перевенция на “пост-бронхиолитното свирене” за период от 12 м.
• Кортикостероидното лечение (перорално, парентерално или инхалаторно) няма клинично значим ефект върху хода на острия вирусен бронхиолит
• За периода 1995-2015 г. предписаните КС спадат от 81% на 45% (6).
Доводи ЗА лечението на бронхиолит с кортикостероиди (КС) (9):
• Значително клинично повлияване се наблюдава при лечение с Prednisolone в доза 2mg/кг/девно за 3 дни – отчетено на 1-я ден при деца на КС, спрямо 2- ри ден при плацебо.
• Приложението на Dexamethasone 1mg/кг в спешните звена води до намаляване дела на хоспитализизираните деца на 19%, спрямо 44% в плацебо групата.
• Противоречивите терапевтични резултати се обясняват с периода на прилагане. При ранно стартиране на КС лечение, преди да настъпи механично обтуриране на долните дихатели пътища, може да бъде отчетен клиничен ефект. При натрупан мукус и клетъчен детрит КС терапия няма ефект.
• Препоръчително е не се излиза извън рамките на оптималните дози. Според GINA максималната доза на перорален КС при деца под 5 години с бронхообструктивни прояви е:
– за деца под 2 г.- Prednisolone 20 mg/дневно (Methylprednisolon 16mg/дневно)
– за деца от 2 до 5 г. – Prednisolone 30 mg/дневно ( Methylprednisolon 24 mg/дневно)
Кои медикаменти остават в зелената зона?
ЗА кислородолечение при транскутанна Sat O2 < 90% (3):
• Повишаването на Sat O2 над 90% слабо повлиява РаО2
• Транзиторни епизоди на десатурация са нормално състояние при здрави кърмачета, без страничен ефект.
• Честото изследване на транскутанната сатурация и свързаното с това „свръхдиагностициране” на хипоксемия е причина за двукратно нарастване на хоспитализираните от 1988 до1996, без промяна в смъртността за този период.
ЗА кислородолечение при транскутанна Sat O2 < 92% (7): • Нормалните стойности на Sat O2 са 97-100% • Sat O2 90% съответства на РаО2=60mmHg, критична стойност, под която настъпва хипоксия на тъканите • При Sat O2 между 91-95% нивото на отклонение от реалната стойност е 1,8%, докато при Sat O2 86-90% грешката достига до 4,2% • Безопасни са епизодите на десатурация при продължителност ≤6s, при бронхиолит състоянието на хипоксия продължава с часове и дни. • Кислородотерапията се преустановява при Sat O2 > 92% на атмосферен въздух за поне 4 часа, включващи и периоди на сън.
Единственият медикамент, който МОЖЕ да се използва при лечение на остър бронхиолит според ААР е хипертоничен разтвор (3% NaCl) инхалаторно, но са необходими допълнителни проучвания. Ефектът на неговото действие се дължи на (10):
• Рехидратиране на секретите и подобряване на муцоцилиярния клирънс, чрез осмотично изтегляне на вода
• Понижаване на вискозитета и еластичността на секретите, чрез разрушаване на йонните връзки в мукозния гел
• Стимулиране на движението на цилиите, посредством освобождаването на PG Е2
• Намаляване отока на мукозата и субмукозата чрез абсорбиране на вода, индуцирне на кашличен рефлекс и отделяне на храчки, което подпомага изчистването на секретите и намалява обструкцията на дихателните пътища
• Няма съобщения за странични ефекти
В заключение определяният като смел и дързък протокол на ААР препоръчва избягването на недоказани, излишни интервенции и следването на принципа преди всичко да не се вреди.
Какви са бъдещите насоките?
Бъдещето лечение на бронхиолита е преминаване от симптоматично към профилактично и етиологично лечение. В тази насока през последното десетилетие има подновен интерес, като познаването на жизнения цикъл на RSV и патология е от съществено значение за проектиране на препарати с лечебни или профилактични цели.
След неуспешната RSV ваксина от 60-те години е в ход разработването на нови ваксини с отличен профил на безопасност и силна имуногенност. Те ще могат да се прилагат при бременни, с цел изграждане на напрегнат имунитет и покриване в първите рискови месеци след раждането за RSV инфекция (12).
Понастоящем единственият успешен продукт за профилактика на RSV инфекция остава Palivizumab (13) – моноклонално антитяло, насочено срещу F протеина на RSV. Прилага се при високорисковите групи пациенти, като намалява риска от хоспитализации между 39% и 78%. Високата цена и краткият полуживот, налагащ ежемесечни апликации за поддържане на протективен титър, лимитират употреба му. СЗО създаде център за трансфер на технологии, с цел разработване на платформа за ускорено производство и внедряване на биоеквиваленти продукти на достъпна цена. В трета фаза е разработката и на Motavizumab – ново моноклонално антитяло, което има 100 пъти по-висока активност.
В II и III фаза са проучванията върху анти-RSV наночастици (ALS-008176, Oral GS-5806), инхибиращи RSV репликация в респираторния тракт, чрез свързване с F протеина на повърхността на вируса (14,15), с обнадеждаващи резултати, което ни дава основание за бъдем оптимисти за скорошно ефективно лечение на бронхиолита.
Литература
1. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD,et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010 May 1;375:1545-55
2. Wright F., Beem M. O. Diagnosis and treatment: management of acute viral bronchiolitis in infancy. Pediatrics, 1965, v 35 / 2/
3. Shawn L. Ralston, Allan S. Lieberthal, et al. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis, Management, and Prevention of Bronchiolitis. Pediatrics, 2014, v134 /5/
4. Gadomski AM, Scribani MB.Bronchodilators for bronchiolitis.Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 17;(6)
5. Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg.American Academy of Pediatrics 2014 Bronchiolitis Guidelines: Bonfire of the Evidence. West J Emerg Med. 2015 Jan; 16(1): 85–88
6. Carande EJ, Pollard AJ, Drysdale SB. Management of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis: 2015 Survey of Members of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2016; Epub 2016 Oct 20.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015) Bronchiolitis: diagnosis and management of bronchiolitis in children. Clinical Guideline 9, London: NICE.
8. Fernandes, R., Bialy, L., Vandermeer, B., Tjosvold, L., Plint, A., Patel, H. et al. (2010) Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev (10)
9. Teeratakulpisarn J, Limwattananon C, Tanupattarachai S. Efficacy of dexamethasone injection for acute bronchiolitis in hospitalized children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatr Pulmonol. 2007 May;42(5):433-9.
10. Zhang L., Mendoza-Sassi R., Klassen T., Wainwright C. (2015) Nebulized hypertonic saline for acute bronchiolitis: a systematic review. Pediatrics 136: 687–701.
11. Everard M., Hind D., Ugonna K., Freeman J., Bradburn M., Dixon S., et al. (2015) Saline in acute bronchiolitis RCT and economic evaluation: hypertonic saline in acute bronchiolitis – randomised controlled trial and systematic review. Health Technol Assess 19: 1–130
12. Neuzil KM. Progress toward a Respiratory Syncytial Virus Vaccine. Clin Vaccine Immunol. 2016 Jan 27;23(3):186-8.
13. Feltes T., Cabalka A., Meissner H., Piazza F., Carlin D., Top F., et al. (2003) Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 143: 532–540.
14. DeVincenzo J., Fathi H., McClure M., Westland C., Chanda S., Lambkin-Williams R., et al. (2014a) Treatment with oral ALS-008176, a nucleoside analog, rapidly reduces RSV viral load and clinical disease severity in a healthy volunteer challenge study. Open Forum Infect Dis 1(Suppl. 1): S66–S69.
15. DeVincenzo J., Whitley R., Mackman R., Scaglioni-Weinlich C., Harrison L., Farrell E., et al. (2014b) Oral GS-5806 activity in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med 371: 711–722.
