Брой 7/2019
Д-р В. Димитрова, д.м., доц. д-р Д. Петкова, д.м., доц. д-р В. Стратев, д.м.
Клиника по пулмология, УМБАЛ „Св. Марина” – Варна
Увод:
През 1961 г. доклада на Експертната комисия по хронична коронарна белодробна болест на Световната здравна организация (СЗО) ясно посочва, че средното белодробно артериално налягане (mPAP) обикновено не надвишава 15 mmHg, когато пациентът е в покой, и измерванията на този показател са слабо повлияни от възрастта, и никога не надвишават 20 mmHg. На първия световен симпозиум по белодробна хипертония (ПХ) в Женева през 1973 г. в дефиницията се приема mPAP в покой измерено при дясна сърдечна катетеризация (ДСК) ≥ 25 mmHg. Тази среща на СЗО е посветена на първичната ПАХ няколко години след епидемия, свързана с приема на аминорекс. В доклада от тази среща се посочва, че горната граница за mPAP е условно определена. Тази дефиниция остава непроменена по време на следващите от 1998 г. до 2013 г. поне частично, за да се изключи потенциална свръхдиагностика и прекомерно лечение на ПХ.
Дефиниция:
Последните данни от изследвани здрави пациенти показват, че нормалното mPAP е 14.0 ± 3.3 mmHg като тази стойност е независима от пола и етническата принадлежност. Две стандартни отклонения над тази средна стойност предполагат, че mPAP > 20 mmHg би трябвало да се счита за горна граница на нормата. Следователно това определение вече не е произволно, а се основава на научен подход. Изолираното повишение на mPAP обаче не е достатъчно, за да се диагностицира белодробно съдово заболяване, тъй като то може да се дължи на повишен сърдечен дебит или повишено пулмо- артериално вклинено налягане (PАWP) при лява сърдечна болест или хипервискозитет. Това повишено mPAP може да се дължи и на структурни промени в малките белодробни артерии.
Поради това на Шестия световен симпозиум по ПХ в Ница през 2018 г. се предлага да се включи в дефиницията и белодробното съдово съпротивление (PVR) ≥ 3 Wood Units (WU) при всички форми на прекапилярна ПХ. Тази гранична стойност също е доста произволна, тъй като данни от последни проучвания показват, че PVR > 2 WU също може да се счита за повишено. В този смисъл използването на гранична стойност на PVR > 3 WU е консервативно, което предполага наличието на прекапиярна ПХ. Тя се счита за клинично значима при някои пациенти и е свързана с наличието на значимо белодробно съдово заболяване затова се приема за прагова стойност. Доказано е, че повишеното PVR > 3 WU е свързано с лоша преживяемост след сърдечна трансплантация. Бъдещите проучвания трябва да оценят ефикасността на лекарства за ПАХ (одобрени понастоящем въз основа на mPAP ≥ 25 mmHg) при пациенти с mPAP от 21 до 24 mmHg и PVR ≥ 3 WU.
Шестият световен симпозиум по ПХ за пациенти от група 2 препоръчва PVR с гранична стойност > 3 WU, за да се диагностицират пациенти с така наречената комбинирана пре- и посткапилярна ПХ, която е свързана с по-лоша прогноза. Подчертава се важността на диференциалната диагноза между идиопатична пулмонална артериална хипертония (ИПАХ) и ПХ поради сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване на лявата камера. Многоцентрови рандомизирани клинични проучвания не са доказали ползи от прилагането на терапии, одобрени за ПАХ при тази група пациенти, или са предизвикали сериозни странични ефекти и затова тяхната употреба все още не се препоръчва от работната група.
Пациенти с ПХ, дължаща се на ХОББ, с mPAP > 40 mmHg имат повишено PVR до около 10 WU.
При тези от тях, които имат mPAP 20-30 mmHg, е измерено по-ниско PVR, но то остава > 3 WU, както и при пациенти с идиопатична белодробна фиброза. При някои хронични белодробни заболявания дори и умерено повишеното mPAP (20 – 29 mmHg) е свързано с лоша прогноза. Хроничните белодробни заболявания са свързани с намален функционален капацитет, нарушено качество на живот, по- големи изисквания от кислород и повишен риск от смърт. Въпреки че таргетната терапия за ПАХ не е одобрена при тази група пациенти, като се има предвид липсата на доказателства за ефикасност и сериозните опасения за безопасност, бъдещите проучвания в тази област са силно насърчавани.
При хроничен белодробен тромбоемболизъм (група 4) данните от международния регистър съобщават за измервания на хемодинамичните показатели при тежка прекапилярна ПХ с mPAP от 47 mmHg и средно PVR от 8,9 WU. При пациенти дори с леко повишение на mPAP (20-24 mmHg), PVR обикновено е > 3 WU. Белодробната ендартеректомия (PEA) е лечение на избор, а операбилността на пациента трябва да бъде оценена от експертен мултидисциплинарен екип за CTEPH, който включва хирург, експерт по ПХ, интервенционалист по балонна белодробна ангиопластика (BPA) и рентгенолог. BPA е процедура за пациенти със СТЕРН, които са иноперабилни.
Натрупващите се данни до момента показват, че много пациенти с белодробно съдово заболяване, свързано с повишени стойности на mPAP, но под предишната прагова стойност, определяща ПХ (≥ 25 mmHg), са изложени на риск от прогресия на заболяването.
Шестият световен симпозиум по ПХ предлага промяна в дефиницията, като приема наличие на прекапилярна ПХ при mPAP > 20 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg и PVR ≥ 3 WU, подчертавайки необходимостта от измерване на тези показатели при ДСК.
Днес вече са събрани достатъчно доказателства, че при някои белодробни съдови заболявания (свързани със системна склероза, хронична белодробна тромбоемболия и хронични белодробни заболявания) пациентите с умерено повишение на mPAP (21-24 mmHg) са симптоматични с ограничение във физическия капацитет. Промяната в хемодинамичната дефиниция на ПХ не предполага лечение на тези пациенти, но подчертава важността от внимателното проследяване на тази популация. Необходими са още проспективни проучвания, за да се определи дали тази група пациенти може да се възползва от таргетно лечение за ПАХ.
Повишеното mPAP в покой е късно събитие в естествената история на белодробните съдови заболявания заради микроваскуларните „резерви“. Налягането в артерия пулмоналис се повишава само когато повече от 50% от микроциркулацията е загубена. Много усилия са насочени за откриването на тези заболявания на по-ранен етап. Пациентите с ПХ първо развиват симптоми при физически усилия. Въпреки че има проучвания за измервания на хемодинамичните показатели при ДСК при усилие, наличието на твърде много неясноти продължава да не позволява повторното въвеждане на тези измервания в дефиницията на ПХ. Необходима е повече информация за физиологичните промени в тези показатели, свързани със стареенето, и особено за разграничаването на измерванията на PAWP при ляво сърдечни и белодробни съдови заболявания.
Класификация: Общата цел на настоящата клинична класификация е да се категоризират клинични състояния свързани с ПХ въз основа на подобни патофизиологични механизми, клинична картина, хемодинамични характеристики и терапевтично поведение.
По отношение на класификацията основните промени са включването в група 1 на подгрупа 1.5. „ПАХ пациенти, реагиращи на лечение с дълго действащи блокери на калциевите канали“, поради специфичната прогноза за тези пациенти и подгрупа 1.6. „ПАХ пациенти с белодробно вено-оклузивно заболяване/белодробна капилярна хемангиоматоза“.
Въпреки че ремоделирането на малките белодробни артерии е основният патофизиологичен механизъм при пациенти с ПАХ, белодробната вазоконстрикция също заема важно място особено при вазореактивни пациенти. Пациентите с положителен вазореактивен тест са имали драматично подобрение, когато са лекувани с дълго действащи калциеви антагонисти. През 2005 г. Sitbon et al. докладват в голяма серия от 557 пациенти с ПАХ, че положителен тест се наблюдава при 12,5% от пациентите с ИПАХ, а 6,8% от тях имат дългосрочно клинично и хемодинамично подобрение от това лечение. Това проучване идентифицира най-добрите критерии за положителен вазореактивен тест, т.е. намаляване на mPAP ≥ 10 mmHg за постигане на абсолютна стойност на mPAP ≤ 40 mmHg. За провеждане на теста на вазореактивност могат да се използват инхалаторно азотен оксид или Iloprost, интравенозно епопростенол или аденозин.
Дългосрочният отговор от лечението с дългодействащи блокери на калциевите канали се определя чрез клиничното подобрение (функционален клас I или II по NYHA) и продължително хемодинамично подобрение след 1 година прием на медикаменти от тази група (същото или по-добро от постигнатото в теста за вазореактивност mPAP < 30 mmHg). Този тест идентифицира пациенти, подходящи за лечение с дългодействащи блокери на калциевите канали. Той се препоръчва за пациенти с ИПАХ, наследствена ПАХ и лекарствено индуцирана ПАХ. При всички останали форми на ПХ резултатите могат да бъдат подвеждащи и дългосрочните ползи за пациента са редки.
Белодробната вено-оклузивна болест/белодробната капилярна хемангиоматоза и ПАХ имат сходни причини, които водят до значимо венозно и капилярно засягане. Наследствените им форми са установени в семейства с кръвен произход на рецесивно предаване, дължащо се на биалелни мутации в гена на инициирането на еукариотния фактор 2а киназа 4 (EIF2AK4). Диагнозата потвърждава белодробното венозно/капилярно засягане при намален дифузионен капацитет за въглероден оксид (DLCO), често < 50% от предвидените стойности, промени в КГА (хипоксемия) и при компютърна томография на гръдния кош с висока резолюция (HRCT), която установява наличие на септални линии, центрилобуларни нодули и увеличени медиастинални лимфни възли.
По-изразеното белодробно венозно/капилярно засягане е свързано с лоша прогноза, ограничен отговор на таргетна терапия за ПАХ и риск от белодробен оток при това лечение. В настоящата клинична класификация към прекапилярната ПХ се отнасят пациенти от групи 1, 3 и 4, някои пациенти от група 5 и рядко пациенти от група 2 с комбинирана ПХ (пре- и следкапилярна). Актуализирана клинична класификация на белодробната хипертония (ПХ)
1. ПАХ
1.1 Идиопатична ПАХ
1.2 Наследствена ПАХ
1.3 Лекарство и индуцирана от токсини ПАХ
1.4 ПАХ свързана с:
1.4.1 Болести на съединителната тъкан
1.4.2 ХИВ инфекция
1.4.3 Портална хипертония
1.4.4 Вродени сърдечни заболявания
1.4.5 Шистозомиаза
1.5 ПАХ при пациенти, реагиращи на лечение с дългодействащи блокери на калциевите канали
1.6 ПАХ при пациенти с характеристики на венозно/капилярно засягане (белодробна вено-оклузивна болест/белодробна капилярна хемангиоматоза)
1.7 Устойчива ПАХ при синдрома на новороденото
2 . ПХ поради заболяване на лявото сърце
2.1 ПХ поради сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване на лявата камера
2.2 ПХ поради сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване на лявата камера
2.3 Клапни сърдечни заболявания
2.4 Вродени/придобити сърдечносъдови заболявания, водещи до посткапилярна ПХ
3. ПХ поради белодробни заболявания и/или хипоксия
3.1 Хронична обструктивна белодробна болест
3.2 Рестриктивно белодробно заболяване
3.3 Други белодробни заболявания с рестриктивен/обструктивен тип вентилаторна недостатъчност
3.4 Хипоксия без белодробно заболяване
3.5 Белодробни заболявания, свързани с растежа и развитието
4. ПХ поради обструкция на белодробната артерия
4.1. Хронична посттромбоемболична ПХ
4.2 Други запушвания на белодробна артерия
5. ПХ с неясни и/или многофакторни механизми
5.1 Хематологични нарушения
5.2 Системни и метаболитни нарушения
5.3 Други
5.4 Комплексно вродено сърдечно заболяване
През последните 5 години бяха идентифицирани нови лекарства като потенциални рискови фактори за ПАХ. Съобщени са няколко случая на влошаване или рецидив на свързана с dasatinib ПАХ или след започване на лечение с bosutinib. Тези случаи се характеризират с подобрение на симптоматиката след спиране на лечението. Случаи на тежка порто-пулмонална хипертония са възникнали във връзка с употребата на някои нови антивирусни препарати, включително sofosbuvir, който се използва за лечение на инфекции с вируса на хепатит С.
Медикамента Leflunomide е модифициращо заболяването антиревматично средство, което също се свързва с няколко случая на ПАХ. Неотдавна в японския регистър на пациенти с белодробна хипертония са докладвани случаи на потенциално обратима ПАХ, свързана с естественото индиго (Qing-Dai) и китайски билков лекарствен продукт. Активната фармацевтична съставка на Qing-Dai е indirubin, който може да индуцира апоптоза на белодробните ендотелни клетки in vitro. Една от основните характеристики на заболяванията, включени в група 5, е, че няма идентифициран преобладаващ механизъм, който да се свързва с развитието на ПХ и може да има множество патофизиологични явления, включени в този процес (8).
Работната група по патология и патобиология обобщи най-новите постижения в клетъчната и молекулярната биология и патологията на белодробното съдово ремоделиране, свързана с различни форми на ПХ. Представени са новите виждания за специфичните белодробни съдови лезии – плексиформени, венозни и капилярни. Обсъдени са последните постижения в разбиранията за дисфункцията на белодробния васкуларен ендотел, натрупване на гладкомускулни клетки и фибробласти от адвентицията в белодробната артерия. Изследват се множество молекулярни механизми и се разглеждат нови терапевтични възможности, които биха могли да представляват основание за бъдещи клинични проучвания (5). Работната група по генетика и геномика съобщава, че около 25-30% от пациентите, диагностицирани с ИПАХ, имат подлежаща генетична причина за тяхното състояние и трябва да бъдат класифицирани като наследствена ПАХ.
Напредъкът в технологията за секвениране на ДНК може да улесни геномните изследвания в големи кохорти и потенциално може да доведе до молекулярна класификация на заболяването. Това ще помогне да се идентифицират таргети за нови лекарства, разширявайки терапевтичните ни възможности(6). Предлага се по-добро разбиране на хемодинамичните измервания на десните сърдечни кухини, както и на данните от изображението на дясната камера, получени чрез ехокардиография или магнитен резонанс. Разгледани са провокативни тестове като упражнения и натоварване с течности и е очертана необходимостта от допълнителни проучвания на резултатите, за да се изясни клиничната значимост на „абнормния“ отговор.
Предоставена е актуализация на най-новите познания в патобиологията на деснокамерната сърдечна недостатъчност, включително ключови пътища за молекулярна адаптация на претоварената от повишеното налягане дясна камера (7). Работната група по диагностициране на ПХ е преработила алгоритъма за диагноза, осигурявайки методически подход за пациенти със съмнение за ПХ преди и след препращане към експертни центрове. В допълнение се препоръчва незабавно насочване към тези центрове на пациенти с висок риск или на комплексни пациенти, както и на пациенти със съпътстващи заболявания. Предлагат се актуализирани процедури за скрининг при асимптоматични пациенти със заболявания често асоциирани с ПХ заедно с преглед на съвременните диагностични средства и нововъзникващи технологии (1).
Работната група по стратификация на клиничния риск и медикаментозната терапия при пациенти с ПХ е предоставила актуализация на всички налични данни (3). Подчертана е силната връзка между стратификацията на риска, първоначалната стратегия на лечение и ескалациите за последващо лечение. Те служат като обосновка на стратегията за лечение, която се основава на тежестта на заболяването, оценена чрез подхода на многопараметрична стратификация на риска. Клинични, функционални, деснокамерни и хемодинамични параметри и биомаркери се комбинират, за да се определи състоянието като ниско, средно или високорисково въз основа на очакваната 1-годишна смъртност. Изчерпателният алгоритъм за лечение осигурява преглед на първоначалните стратегии, включително монотерапия при малка част от пациентите, двойна или тройна комбинирана терапия.
Работната група за десностранна сърдечна недостатъчност и трансплантация на белите дробове е представила цялостен подход за интензивно лечение при пациенти с ПХ, включително и лечение на фактори, причиняващи или допринасящи за сърдечната недостатъчност, внимателно управление на приема на течности и стратегии за намаляване на последващото натоварване с цел подобряване на сърдечната функция (4). Пациентите трябва да бъдат насочени към център за трансплантация, когато са в категория със среден или висок риск въпреки получаването на комбинирана терапия за ПХ. В опитните центрове едногодишната преживяемост след белодробна трансплантация за ПХ вече надвишава 90%. Обсъждат се и допълнителни стратегии като денервация на белодробна артерия и терапии със стволови клетки. Заключение: Шестият световен симпозиум по ПХ преразгледа дефиницията, предлагайки ново ниво на mPAP, за да се определи като анормално повишението над > 20 mmHg, необходимост от измерване на PAWP ≤ 15 mmHg и PVR ≥ 3 WU при ДСК, които характеризират наличието на прекапилярна ПХ.
Работната група предложи да се опрости ядрото на клиничната класификация на ПХ, като се разработят допълнителни таблици. Двете основни промени в група 1 включват: 1) подгрупа пациенти „реагиращи на дългодействащи блокери на калциевите канали“ и 2) включване на подгрупа „ПАХ с характеристика за венозно/капилярно засягане, която включва пациенти с белодробна вено-оклузивна болест/белодробна капилярна хемангиоматоза“. Група 5 ПХ с неясни и/или многофакторни механизми е опростена с премахване на 1) спленектомия и тиреоидни нарушения, и 2) лимфангиомиоматоза, свързана ПХ.
Книгопис
1. Frost A., Badesch D, Gibbs JSR, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension.
ERJ 2019; 53: 1801904.A
2. Galiè N., V. McLaughlin V., Rubin L., Simonneau G. An overview of the 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension ERJ 2019 53: 1802148;
3. Galiè N, Channick RN, Frantz RP, et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. ERJ 2019 53: 1801889
4. Hoeper MM, Benza RL, Corris P, et al. Intensive care, right ventricular support and lung transplantation in patients with pulmonary hypertension. ERJ 2019; 53: 1801906.
5. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. ERJ 2019; 53: 1801887
6. Morrell N, Aldred M, Chung W, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. ERJ 2019; 53: 1801899
7. Noordegraaf V., Chin KM, Haddad F, et al. Pathophysiology of the right ventricle and of the pulmonary circulation in pulmonary hypertension: an update. Eur Respir J 2019; 53: 1801900.
8. Simonneau G, Montani D, Celermajer D. et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension ERJ 2019 Jan; 53(1): 1801913. 2019 Jan 24
Адрес за кореспонденция
гр. Варна
УМБАЛ „Света Марина“
бул. „Хр. Смирненски“ 1
Клиника по пулмология
д-р Валентина Димитрова
valya_70@abv.bg
