Брой 6/2016
Д-р А. Райнов, д. м.
Главен асистент, Отделениe по Ушни, Носни и Гърлени болести, Катедра по Хирургични болести, Университетска Болница „Лозенец” – София
Въведение
Автоимунните заболявания на вътрешното ухо (autoimmune inner ear disease, AIED) се характеризират с флуктуиращо или бързо прогресивно звукоприемно асиметрично намаление на слуха (sensorineural hearing loss, SNHL), което по-често протича двустранно и има обратим ход при прилагане на имуносупресивна терапия. AIED могат да бъдат първични (орган-специфично засягане на вътрешното ухо) или вторични – вследствие на вече съществуващо системно автоимунно заболяване. Понякога може да бъде увредена и вестибуларната функция на вътрешното ухо. Автоимунните заболявания на вътрешното ухо засягат пациенти от всяка възраст, но сравнително по-често се наблюдават в диапазонa между четвъртата и петата декада от живота. Срещат се в еднаква степен както при мъжете и жените, така и сред представителите на всички раси. Според някои публикации автоимунните кохлеопатии се срещат по-често при жени, а по изключение могат да се наблюдават в детска възраст.
Етиология и патогенеза
AIED се развиват вследствие на имунна реакция на организма спрямо собствените антигени, като до този момент не съществува единна концепция за етиологията на тези заболявания. Поради анатомичните особености на вътрешното ухо, което представлява затворена костна кухина, трудно достъпна за биопсия и образно изследване, както и изключителната нестабилност на структурите на вътрешното ухо спрямо всякакви инвазивни манипулации, за участието на автоимунни механизми в патогенезата на AIED се съди по експерименталните доказателства от проведените изследвания върху животински модели, както и от особеностите на клиничното протичане. Инициирането на автоимунни процеси може да се получи при опит на имунната система да предпази организма от въздействието на инфекция или някаква форма на външна механична увреда. Различни вируси или патогенни бактериални щамове могат да достигнат кухината на вътрешното ухо по кръвен път, чрез попадане в ликвора или по съседство от кухината на средното ухо и да инициират трансформация на молекулите на гостоприемника в авто-антигени. Във вътрешното ухо се извършва първична обработка от имунокомпетентните клетки, разположени в структурите на ендолимфатичния сак с последващото му блокиране и разрушаване. След тази първична имунологична обработка от макрофагите се отделя интерлевкин-1 (interleukin 1, IL-1), който активира T-хелперите с последващо отделяне на интерлевкин-2 (interleukin 2, IL-2). От своя страна, IL-2 активира представителите на T-клетъчните и B-клетъчните субпопулации, полиморфонуклеарните клетки, моноцитите и лимфоцитите. По време на некативната фаза IL-2 не се открива в структурите на вътрешното ухо, но след антигенна стимулация в рамките на първите 6 часа се появява, до 18 час достига своята максимална концентрация, след което постепенно намалява през следващите 5 дни. Други цитокини, които взимат участие в патогенезата AIED са тумор некротичният фактор алфа (Tumor Necrosis Factor α, TNF- α, който води до увеличена експресия на междуклетъчните адхезионни рецепторни антигени от клас 1 (intercelluar adhesionmolecule-1, ICAM-1) в спираловидните вени на модиолуса, транформирайки ги във високо-ендотелни венули. Тези структури се превръщат в своеобразна входна врата за навлизане на имунокомпетентни клетки във вътрешното ухо от системното кръвообращение. Първоначално в структурите на вътрешното ухо навлизат полиморфонуклеарните клетки, последвани от T- и B-клетките, а образуването на специфични антитела спрямо различни антигенни структури се наблюдава в късната фаза на имунния отговор. Успоредно с навлизането на имунокомпетентни клетки се наблюдава и повишена продукция на извънклетъчния матрикс от фибробластите във вътрешното ухо, състояние което често води до постепенна осификация на кохлеата и високостепенно намаление на слуха.
Увреждането на структурите на вътрешното ухо може да се предизвика от травма по време на хирургична манипулация или вследствие на токсична увреда от различни химични (най-често медикаментозни) субстанции, при което антигените на вътрешното ухо се излагат на действието на имунната система с последващо образуване на авто-антитела и по-късно засягане и на двете уши.
Клиника
Клиничната картина на AIED в голяма степен зависи от тежестта на увреда на структурите на вътрешното ухо. Най-изявената симптоматика е свързана с флуктуиращата загуба на слуха , която в рамките на няколко седмици прогресира. Намалението на слуха най-често засяга и двете уши, но може да бъде и едностранно. В случаите когато е засегнато само едното ухо, след различен интервал от време (най-често в рамките на няколко дни или седмици) настъпва увреждане и на контралатералното ухо, което е много по-бавно от внезапното звукоприемно намаление на слуха и много по-бързо от възрастово обусловените промени (пресбиакузис). В по-редки случаи процесът на двустранно засягане може да отнеме месеци или години, а само по изключение увредата може да остане едностранна. От провеждането на серийни аудиометрични тестове, наред с флуктуиращото и прогресивно звукоприемно намаление на слуха се установява и намалена разбираемост на говора. Най-често се засягат всички честоти, като слуха и разбираемостта на говора се подобряват след провеждането на кортикостероидна или имуносупресивна терапия. Нерядко засягането може да бъде изолирано предимно в нискочестотния спектър. Сравнително непостоянен симптом с ниска диагностична стойност е усещането за пълнота в ухото, докато шумът се среща в почти всички случаи на AIED. Тинитусът варира в зависимост от честотната увреда на вътрешното ухо, като най-често клинически се манифестира като постоянен тон или звънене с характеристика на отпадналата честота. По правило субективният шум няма пулсиращ характер. Обикновено епизодите на реактивиране на заболяването се доминират в началната фаза от засилване на тинитуса, който предшества намалението на слуха и вестибуларната симптоматика и е индикация за повторно включване на имуносупресивна терапия във високи дози. Острите епизоди на световъртеж са непостоянен симптом в клиничната картина на AIED и се срещат до 50 % от всички случаи на автоимунни заболявания на вътрешното ухо и поради тази причина се наричат още автоимунни кохлео вестибулопатии. Пристъпите на световъртеж могат да варират като продължителност, но най-често траят няколко часа и често са съпроводени с гадене и повръщане. В междупристъпните периоди пациентите се оплакват от нестабилност и нарушено равновесие. Ако вестибуларният дефицит е тежък и двустранен, пациентите могат да развият осцилопсия (субективно усещане за движение на неподвижни обекти в околната среда), което може да доведе до инвалидизирне на пациентите.
Клиниката на вторичните автоимунни заболявания на вътрешното ухо се доминира от симптоматиката на основното заболяване. Най-често срещаните системни заболявания, при които се наблюдава вторично засягане на вътрешното ухо са: полиартеритис нодоза, системен лупус еритематодес, заболяване на Chron, склеродермия, грануломатоза на Wegener, ревматоиден артрит, болест на Behçet и др.
Диагностични съображения
Провеждането на специализирани аудилогични тестове (тонална прагова и говорна аудиометрия, тимпанометрия, отоакустични емисии и др.) е задължително за поставяне на диагнозата автоимунно заболяване на вътрешното ухо. Обикновено засягането на двете ушие е асинхронно, като засягането на първото ухо е най-често вследствие на конгенитални /други лесно разпознаваеми причини, което е последвано от бързо прогресираща загуба на слуха и на второто ухо. Отоакустичните емисии се губят още в началото на заболяването, но представляват неспецифична за AIED симптоматика. Провеждането на електронистагмография показва характерните за периферна увреда на вестибуларния анализатор отклонения, а намалената реактивност при провеждането на калоричните тестове има ограничена информативна стойност само при по-редките случаи на едностранно засягане на вътрешното ухо. От лабораторните тестове за доказване на автоимунни заболявания на вътрешното ухо се използва Otoblot © (Otoimmune Diagnostics,USA) – Western blot тест за доказване наличието на антитела в серума на пациенти, суспектни за AIED, срещу говежди антиген, получен от екстракт от темпорална кост. Наличието на положителна ивица в зоната на 68 kDa се счита за доказателствена за наличието на антитела срещу вероятен специфичен холинергичен транспортен гликопротеин във вътрешното ухо при хората. Чувствителността на методиката достига до 42%, а специфичността е около 90%.
За изключване на различни възпалителни или системни заболявания със симптоматика, близка до тази на AIED, е необходимо извършването на серия лабораторни кръвни тестове – скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), c-реактивен протеин (CRP), цитоплазмени и перинуклеарни антинеутрофилни антитела (системни васкулити) и др.
Диференциална диагноза
Отосифилис е една от най-честите диференциални диагнози, която може да бъде отхвърлена чрез провеждането на специфично серологично изследване – fluorescent antibody treponemal absorption (FTA-ABS) или rapid plasma regain (RPR). Тумори в понтоцеребеларния ъгъл могат да бъдат изключени чрез провеждането на образни изследвания с контраст – ядрено-магнитен резонанс или компютърна томография. Внезапната глухота от звукоприемен тип обикновено е едностранна и не флуктуира с времето. Болестта на Ménière също се характеризира с флуктуиращо намаление на слуха и вестибуларни нарушения, но за разлика от AIED се характеризира с по-често едностранно засягане и не се повлиява от имуносупресивна терапия.
Лечение
Основното лечение на автоимунните заболявания на вътрешното ухо е свързано с високи дози (перорално или парентерално) кортикостероидни препарати в продължение минимум на 1 месец. Обикновено лечението започва с перорална терапия в дозировка 60 mg на ден, като при наличие на положителен ефект дозата на кортикостероидната терапия се намалява постепенно. Нерядко се налага кортикостероидната терапия да продължи между 6 месеца и 1 година, като се отчитат рисковете от развитието на различни странични системни усложнения, като: хипергликемия, хипертония, язва на стомаха, фациес луната, синдром на Cushing, катаракта и по-рядко асептична некроза на главата на бедрената кост. От проведените клинични проучвания е установено, че пациентите с положителен Otoblot © тест са показали висока степен на подобряване на клиничната симптоматика – средно между 75% и 91%, при лечение с кортикостероидни препарати, което дава възможност да бъде използван с прогностична цел за успешен изход на терапията. Ако постепенното намаляване на дозата на кортикостероидите води до нестабилен клиничен резултат, с последващо рецидивиране на оплакванията, се обсъжда възможността за добавяне на имуносупресори към лечението. За преодоляване на неблагоприятните странични ефекти на кортикостероидите е разработена интратимпанална форма на приложение, при която чрез специално дозиращо устройство кортикостероидите се доставят в кухината на средното ухо, откъдето чрез дифузия през membrana tympani secundaria навлизат във вътрешното ухо. В някои клинични проучвания приложените кортикостероидни препарати (дексаметзаон, метилпреднизолон или хидрокортизон) показват значително по-високи нива на натрупване в перилимфата и ендолимфатичния сак в сравнение със системно приложените, докато в други изследвания двете форми имат съизмерима ефективност. От имуносупресорите най-често в клиничната практика за лечение на AIED, при неуспех на кортикостероидната терапия, намира приложение циклофосфамидът. Той има мощен имуносупресивен ефект, но същевременно се наблюдават значими странични ефекти, свързани с тежки, нерядко и животозастрашаващи усложнения – хеморагичен цистит, карцином на пикочния мехур, импотентност, а поради подтискане на костно-мозъчната функция е необходимо редовно мониториране на формените елементи в периферната кръв. Общият левкоцитен брой не трябва да спада < 2000 / mm3, а броят на неутрофилите трябва да бъде > 1000 /mm3. Циклофосфамидът е неприложим при деца. При възрастни се прилага перорално в доза 1-2 mg/ден, в продължение на 4-6 седмици, предимно сутрин с обилно количество вода за намаляване на токсичните ефекти на препарата. Употребата му влиза в съображение единствено в случаите на съвместно съществуване на тежки системни ревматологични заболявания (полиартеритис нодоза или системен лупус) и AIED. Когато се прилагат високи дози циклофосфамид и кортикостероиди е необходимо включването на триметоприм/сулфометоксазол или дапазон, за превантиране на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Плазмаферезата е терапевтична процедура, при която се отделят формените елементи от серума, което дава възможност за филтриране на някои серумни белтъци (антитела), преди пречистената кръв да бъде обратно прелята на пациентите. Този лечебен подход намира приложение предимно при тежките рецидивиращи случаи на AIED, като обикновено се извършват три последователни плазмаферези през ден. Приблизително при 50% от случаите се постига значително подобрение на слуха на двете уши в дългосрочен план, а при половината от останалите пациенти аналогичен ефект се постига с няколко допълнителни процедури. Единствено в 25 % от случаите се налага комплементарна имуносупресивна терапия. Понастоящем в етап на клинично проучване са различни имуномодулатори, които дават първоначални обнадеждаващи клинични резултати. Такива са блокаторите на TNF- α (Humira и Remicade) и B-клетъчните антагонисти (Rituxan), които намират приложени в експериментални клинични изследвания и повлияват ефективно симптоматиката на автоимунните заболявания на вътрешното ухо. В случаите на неуспех на консервативната терапия в съображение влиза поставянето на кохлеарни импланти. Кохлеарните импланти са отличен избор при пациенти с тежкостепенна увреда на сетивните структури на вътрешното ухо, т.к. функцията на кохлеарния нерв остава незасегната.
