Брой 10/2021
Д-р И. Маринова, Д-р Б. Златков, Д-р Ж. Филипов, Д-р Л. Христова, Д-р М. Петрова, Д-р Я. Иванова, Д-р П. Мегеров, Д-р А. Хатзипантелис, Д-р В. Йорданова, Д-р М. Стефанов, Д-р Т. Янакиева, Проф. д-р Е. Паскалев
Клиника по нефрология и трансплантология, МБАЛ „Лозенец“ – София
Дефиниция
IgA гломерулонефритът (IgA ГН) е мезангиалнопролиферативен гломерулонефрит, който се характеризира с дифузни мезангиални отлагания на имуноглобулин А (IgA). Заболяването е разпознато след въвеждането на имунофлуоресцентните техники при хистологично изследване на материал от пункционна бъбречна биопсия (ПББ). За първи път е описано през 1968 г. от френския патологоанатом Жан Берже и се нарича още болест на Берже.
Епидемиология
В световен мащаб IgA ГН е най-често срещаната гломерулна увреда. Съществуват големи географски различия в честотата на разпространение на болестта, за което вероятно имат значение и генетични вариации. IgA ГН e особено разпространен във Франция, Италия, Испания, България, а по-малко в Северна и Средна Европа, и Северна Америка. Наблюдава се по-рядко при афроамериканците, отколкото при индоевропейците. В България, според локални проучвания, болестта се доказва при 26% от пациентите с проведена ПББ. Боледуват лица от всички възрасти, но предимно млади хора на възраст 20-40 години. Съотношението мъже:жени е 2-3:1 в Европа и до 6:1 в Япония.
Етиология и патогенеза
IgA нефропатията е нехомогенна клинична единица. Разграничават се първичен IgA ГН, нефрит при пурпура на Henoch-Schonlein, фамилен тип IgA ГН, както и вторични форми на заболяването. Според съвременните данни първичният IgA ГН е автоимунно заболяване, при което се произвежда абнормно гликолизиран IgA1. Той образува имунни комплекси с автоантитела от клас IgG, които се отлагат в гломерулите със С3 и пропердин (алтернативен път на активиране на комплемента). При пурпурата на Henoch-Schonlein (системен васкулит с отлагане на IgA в малките кръвоносни съдове на кожа, стави, черва и бъбреци) има подобна хистологична и имунофлуоресцентна находка в бъбречната тъкан. Фамилните форми на болестта са регистрирани както при членове на едно поколение, така и при лица от няколко поредни поколения. Вторичните форми на IgA ГН се развиват при състояния, водещи до повишена продукция или понижено чернодробно очистване на IgA и IgA-съдържаши имунни комплекси: хронични инфекции, включително туберкулоза, HIV, CMV, хронична алкохолна чернодробна болест; цьолиакия; ХУК; болест на Crohn; неоплазми – карциноми на бронхи, гастроинтестинален тракт, щитовидна жлеза, яйчници; анкилозиращ спондилит, дерматитис херпетиформис; псориазис и др.
Хистология
Типична за IgA гломерулонефрит е имунофлуоресцентната находка: дифузно интензивно отлагане на IgA в мезангиума. В 90% от случаите се отлага и C3. Могат да бъдат открити IgG в и IgM (40%). Възможно е отлагане на IgA по хода на капилярните бримки (наблюдава се по-често при пурпура на Henoch-Schonlein). Изчезването на IgA от депозитите е описано след продължителна клинична ремисия както при деца, така и при възрастни.
IgA ГН може да се манифестира с повечето хистологични фенотипове на имунокомплекс-медиираните гломерулонефрити:
• липса на светлинно-микроскопски лезии;
• огнищен (по-малко от 50% от засегнатите гломерули) мезангиалнопролиферативен гломерулонефрит;
• дифузен (засягане на 50% или повече гломерули) мезангиалнопролиферативен гломерулонефрит;
• огнищен или дифузен ендокапилярен пролиферативен гломерулонефрит;
• полулунен гломерулонефрит;
• мембранопролиферативен гломерулонефрит тип I;
• огнищен или дифузен склерозиращ гломерулонефрит.
Морфологичното изследване е ценно за прогнозиране хода на заболяването при бавна прогресия. При остра бъбречна увреда се наблюдават два различни типа промени. При първия тип има макроскопска хематурия с тубулна оклузия от еритроцити и остра тубулна епителна увреда. В други случаи гломерулната увреда може да доведе до ОБН, поради некротизиращ ГН и формиране на клетъчни полулуния.
Електронна микроскопия
Електронноплътни депозити на електронна микроскопия отговарят на мезангиалното (или в капилярни бримки) отлагане на IgA. Типично е ограничението на тези депозити в мезангиума и парамезангиалните области, но могат да се наблюдават субепителни и субендотелни отлагания.
Клинична картина
IgA ГН се характеризира с голям спектър на клинична манифестация при липса на патогномоничен клиничен вариант. В до 40-50% от случаите клиничната картина включва епизодична макроскопска хематурия, най-често във втората или третата декада от живота. Обикновено е следствие на интеркурентна мукозна инфекция, ангажираща на първо място горни дихателни пътища, но също така и с възможна локализация в гастроинтерстинален тракт. Хематурията обичайно се появява 24 часа след началото на симптомите на инфекцията, което отличава IgA ГН от постинфекциозен гломерулонефрит (разликата в изявата на симптоми на заболяването е 2-3 седмици след прекарана инфекция). Урината обикновено е с кафеникав цвят и без съсиреци. Възможно е да има лумбална болка двустранно поради разтягането на бъбречната капсула. В повечето случаи бъбречната функция е запазена и не се установява артериална хипертония. Макроскопската хематурия преминава спонтанно за няколко дни. В периодите между появата й е налице микроскопска хематурия. Повечето пациенти имат няколко епизода на макроскопска хематурия, които с времето стават по-редки и изчезват.
В 30-40% от пациентите с IgA ГН се регистрира микроскопска еритроцитурия с или без протеинурия (обикновено е под 2 гр/24 часа). Процентът на дизморфните еритроцити е висок. Стойностите на остатъчните азотни тела може да бъдат епизодично или трайно завишени. В някои случаи е налице артериална хипертония.
Рядко се наблюдават клинични варианти на IgA ГН, протичащи с протеинурия без придружаваща микроскопска еритроцитурия. Нефротичният синдром е рядък, като се наблюдава само при 5% от пациентите.
Остра бъбречна недостатъчност (ОБН) не е честа изява на IgA ГН. Възможна е остра тежка имунна и възпалителна увреда с некротизиращ ГН и формиране на полулуния (полулунен IgA ГН). Бързо влошаване на IgA ГН по време на бременност също може да се дължи на трансформиране в полулунен ГН. В други случаи ОБН може да настъпи при леко гломерулно увреждане, когато тежка гломерулна хематурия доведе до оклузия на тубулите от еритроцити.
Някои пациенти имат нарушена бъбречна функция и артериална хипертония в момента на установяване на IgA ГН. Това обикновено са по-възрастни пациенти с възможно дългогодишно протичане на заболяването, което е останало недиагностицирано.
Диференциална диагноза
Мезангиално отлагане на IgA се наблюдава и при други състояния, които често могат да бъдат разграничени по клинични, серологични и хистологични критерии. Находките от светлинна микроскопия не са достатъчни за поставяне на диагноза IgA ГН. Диференциалната диагноза включва на първо място разграничаването на вторичните форми на болестта. Важно е отдиференцирането на IgA ГН от редица заболявания, протичащи с хематурия, напр. нефролитиаза, бъбречни тумори, тумори на пикочните пътища, системни заболявания, съдови аномалии, БЕН, заболявания на простатата и др. Хематурия може да се наблюдава още при травми и прием на определени медикаменти.
Клиничен ход и прогноза на заболяването
Въпреки че данните показват клинична ремисия (изчезване на хематурията и протеинурията) в до 1/3 от пациентите с лек ход на заболяването, големи проучвания с продължително проследяване доказват бавно и постепенно намаляване на бъбречната функция. 20 години след началото на болестта 25% от пациентите развиват ХБЗ 5 степен, а при други 20% се наблюдава прогресивно влошаваща се бъбречна функция. Рискът от достигане до ХБЗ 5 степен не е еднакъв за всички пациенти. Наличието на артериална хипертония, протеинурия и намалена скорост на гломерулна филтрация по време на диагнозата, както и хистологични данни за гломерулна и инстерциална фиброза, са индикатор за по-лоша прогноза на заболяването. Хиперурикемията и увеличеният индекс на телесна маса са независими рискови фактори за прогресия на болестта. Прогнозата е по-неблагоприятна при лица от мъжки пол и в случаите над диагностициране на болестта след 30-годишна възраст.
ИгА ГН и бъбречна трансплантация
Данните от трансплантационни регистри не показват намалена преживяемост на бъбречния трансплантат, ако първичното заболяване е IgA ГН. Въпреки това, мезангиални отлагания на IgA се появяват отново в донорския бъбрек в до 60% от пациентите с първично заболяване IgA ГН. Недостатъчност на функцията на алографта поради рецидив на IgA ГН, развитие на АХ и протеинурия възниква в около 5% от случаите в първите 5 години след бъбречна трансплантация. Тези фактори влошават прогнозата за преживяемост на алографта след 10-та година или в случаите на повторна трансплантация.
Лечение
Лечението на IgA ГН е насочено към съхраняване на бъбречната функция и отлагане във времето на нейното влошаване, редукция на протеинурията и повлияване на еритроцитурията, поддържане на оптимален контрол на АН. Тонзилектомията намалява честотата на епизодичната хематурия, когато тонзилите са място на провокираща инфекция. Важен фактор за терапията на болестта е откриването и радикалното лечение на инфекциите. Задължителна стъпка в терапевтичния подход е инхибирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) и потискане на тромбоцитната агрегация. При наличие на протеинурия до 1 гр/24 часа и рецидивираща хематурия се препоръчва приложение на максимални, добре толерирани дози на ACEi/ARB. Положителни резултати се отчитат при прием на омега-3 ненаситени мастни киселини в натурален екстракт от сьомга, заедно с Vitamin E, в доза 6-12 g дневно.
Патогенетична терапия е необходима при пациенти с протеинурия >1 гр./24 часа, PCR>50 mg/g, персистираща микроскопска хематурия при нормална или влошена бъбречна функция. Първоначално може да се инициира лечение с конвенциални дози кортискостероиди (КС), но при наличие на нефротичен синдром се прилага пулсова терапия с високи дози КС. Според различните хистологични варианти се препоръчва в лекарствената схема да се включи Циклофосфамид. При неповлияване от описаното патогенетично лечение се препоръчва имуносупресивна терапия с с калциневринови инхибитори (Циклоспорин и Такролимус), антиметаболити (Азатиопирин и соли на Микофеноловата киселина) или моноклонално антитяло (Ритуксимаб). На този етап данните от ефикасността на упоменатите медикаменти са недостатъчни. При високи нива на IgA в серума се провежда плазмообмяна.
Библиография:
1. Е. Паскалев, Б.Киперова, В. Минкова. Имуноглобулин А нефропатия. Нефрология под редакцията на проф. Е.Паскалев, 2015 год., 276-286.
2. Allen A. C., Baylley E. M., Brenchley P.E.C., et. al. Mesangial IgA1 in IgA nephropathy exhibits aberrant O- glycolisation: Observations in three patients. Kidney Int, 2001, 60, 969-973
3. Coppo R., Peruzzi L., Amore A., et al. IgACE: A placebo-controlled, randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria. J Am Soc Nephrol, 2007, 1800-1888.
4. Moura I., Benhamou M., Paunay P., et al. The glomerular response to IgA deposition in IgA nephropathy. Semin Nephrol, 2008, 28, 58-65.
5. Roccatello D., Ferro G., Cesano D., et al. Steroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy. Nephro Dial Transplant, 2000, 15, 833-835
