Брой 9/2019
Д-р Н. Юрукова, Проф. д-р Т. Донова, д.м.н.
Университетска Болница „Лозенец“ – София
Резюме
Крайната цел на скрининга за неалкохолна стеатозна болест (NAFLD) е да се подобрят грижите за пациентите, да се осъзнае значението на метаболитния синдром и NAFLD и да се подпомогне вземането на клинични решения.
Въведение
Скринингът за неалкохолна стеатозна болест (NAFLD) сред рисковото население трябва да бъде в рамките на наличните ресурси, като се отчита тежестта за националната здравноосигурителна система и ограниченото ефективно лечение в момента (10). Крайната цел е да се подобрят грижите за пациентите, да се осъзнае значението на Метаболитния синдром (МетС) и NAFLD и да се подпомогне вземането на клинични решения.
През последното десетилетие се доказва, че клиничната тежест на NAFLD не е само ограничена до чернодробно свързани заболеваемост и смъртност, но са налице и все повече доказателства, че NAFLD е мултисистемно заболяване, засягащо няколко извънчернодробни органа и регулаторни пътища. NAFLD става водеща причина за хронично чернодробно заболяване, а също потенциално допринася за една важна група от извънчернодробни хронични усложнения, а именно сърдечносъдови заболявания (ССЗ), захарен диабет тип 2 (ЗД2) и хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) (12).
Пациентите с NAFLD обикновено имат критерии за МетС, както и други рискови фактори за ССЗ (12). Този факт има важни клинични последствия за развитието на бъдещи сърдечносъдови усложнения (ССУ) сред тези пациенти.
Необходими са по-нататъшни проспективни проучвания в добре дефинирани кохорти от пациенти с NAFLD, за да се характеризира по-добре индивидуалния принос на NAFLD за повишаване честотата на ССУ.
Като цяло, въпреки че не всички данни са методически солидни и липсва хистологична диагноза на NAFLD в повечето от проучванията, концепцията за NAFLD като независим рисков фактор за развитието на атеросклероза и други структурни и функционални сърдечни промени, които впоследствие водят до клинично значими ССУ, изглежда достатъчно обоснована от текущите доказателства, за да се интегрира в клиничния подход както при пациентите с NAFLD, така и при пациентите със ССЗ.
Определение на NAFLD
Стеатоза – NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) се дефинира при:
• данни за стеатоза от визуализиращо (УЗ, КАТ, МРИ) или хистологично изследване;
• липса на вторична причина за натрупване на мазнини в черния дроб, като например ексцесивен прием на алкохол, използване на стеатогенни лекарства, или вродени нарушения в метаболизма.
В по-голямата част от пациентите NAFLD е свързан с метаболитни съпътстващи заболявания като затлъстяване, ЗД2 и дислипидемия (1).
NAFLD се дефинира като наличие на 5% чернодробна стеатоза, без доказателства за хепатоцелуларна увреда под формата на хепатоцитно балониране.
Причини за вторична стеатоза
Макровезикуларна стеатоза
Микровезикуларна стеатоза
• Ексцесивна консумация на алкохол
• Хепатит C (genotype 3)
• Болест на Wilson
• Липодистрофия
• Гладуване
• Парентерално хранене
• Абеталипопротеинемия
• Лекарства (напр. amiodarone, methotrexate, tamoxifen, кортикостероиди)
• Синдром на Reye
• Лекарства (valproate, антиретровирусни медикаменти)
• Остра стеатоза на бременността
• HELLP синдром
• Вродени дефекти на метаболизма (напр. lecithin-cholesterol acyltransferase
deficiency, cholesterol ester storage disease, Wolman disease)
ЧЕСТОТА НА NAFLD
• Изчислява се, че общата регионална честота на NAFLD в Азия е 52 на 1000 пациенто-години (95% доверителен интервал [CI], 28.31-96.77), докато честотата в Западните страни се оценява на около 28 на 1000 пациенто-години (95% CI 19.34 – 40.57) (16).
Разпространение на NAFLD
• Глобалното разпространение на NAFLD при изобразителни методики е около 25% (95% CI, 22.10-28.65) (16).
• Най-високо разпространение на NAFLD се съобщава за Близкия изток (32% [95% CI, 13.48-58.23]) и Южна Америка (30% [95% CI, 22.74-39.440]), а най-ниско за Африка (13% [5.69-28.69]) (16).
Разпространение на NAFLD във високорискови групи
Характеристиките на метаболитния синдром са не само широко разпространени сред пациентите с NAFLD, но компонентите на МетС също увеличават риска от развитие на NAFLD (16,18-20). Тази двупосочна асоциация между NAFLD и компонентите на МетС е добре установена. В този контекст доказаните (затлъстяване, диабет тип 2, хипертония и дислипидемия) и новооткритите състояния (сънна апнея, колоректален рак, остеопороза, псориазис, ендокринопатии и синдром на поликистоза на яйчниците, независим от затлъстяване), които са свързани с NAFLD включват:
• Затлъстяването (висок индекс на телесна маса [BMI] и висцерално затлъстяване) е най-честия и добре документиран рисков фактор за NAFLD. В действителност, целият спектър от затлъстяване, вариращ от наднормено тегло до затлъстяване и тежко затлъстяване, е свързан с NAFLD. В този контекст, по-голямата част (> 95%) от пациентите с тежка форма на затлъстяване са с NAFLD (23,24).
• Захарен диабет 2 тип: има много високо разпространение на NAFLD при лица със ЗД2. Някои проучвания сочат, че от една до две трети от пациентите с диабет имат NAFLD. (18,25-27) Също така е важно да се отбележи значението на двупосочната асоциация между NAFLD и ЗД2. В този контекст ЗД2 и NAFLD може да се развият почти едновременно, което обърква представата за разпространението на NAFLD при пациенти със ЗД2 и разпространението на ЗД2 при пациенти с NAFLD. Поради това тази асоциация и нейната двупосочна причинно-следствена връзка изискват допълнително проучване.
• Дислипидемия: високи серумни нива на триглицериди (TG) и ниски серумни нива на липопротеини с висока плътност (HDL) също са чести при пациентите с NAFLD. Разпространението на NAFLD при лица с дислипидемия, посещаващи метаболитни клиники, е оценено на 50% (29,30).
• Възраст, пол и етническа принадлежност: разпространението на NAFLD може да варира според възрастта, пола и етническата принадлежност (31-39). Както разпространението на NAFLD, така и стадият на заболяване на черния дроб се увеличават с възрастта (34-37). Въпреки че е спорно, мъжкият пол се разглежда като рисков фактор за NAFLD. Разпространението на NAFLD при мъжете е 2 пъти по-високо, отколкото при жените (33,34,38). Етническата принадлежност и нейното въздействие върху NAFLD се проучват през годините. Повечето от последните данни предполагат, че етническите различия при NAFLD могат да се обяснят с генетична вариация, свързана с гена за пататин подобен фосфолипазен домейн-съдържащ протеин 3 (PNPLA-3) (40).
Рискови фактори за NAFLD
Състояния с доказана асоциация
Други асоциирани състояния
• Затлъстяване
• Захарен диабет тип II
• Дислипидемия
• Метаболитен синдром
• Поликистозен овариален синдром
• Хипотиреоидизъм
• Обструктивна сънна апнея
• Хипопитуитаризъм
• Хипогонадизъм
• Панкреато-дуоденална резекция
• Псориазис
Дефиницията на метаболитен синдром (American Heart Association) изисква наличието на три или повече от следните характеристики: (1) обиколка на талията по-голяма от 102 см при мъже или по-голяма от 88 см при жени; (2) TG ≥1.7 mmol/l; (3) HDL холестерол ≤1 mmol/l при мъже, ≤1.3 mmol/l при жени; (4) систолно артериално налягане ≥130 mm Hg или диастолно артериално налягане ≥85 mm Hg; (5) плазмена глюкоза на гладно ≥6.1 mmol/l.
В обобщение, честотата на NAFLD варира от 28 на 1000 пациенто-години (95 % CI, 19.34-40.57) до 52 на 1000 пациенто-години (95 % CI, 28.31-96.77) (1).
Естествена еволюция на NAFLD
Изследванията показват следното:
• Пациентите с NAFLD са с увеличена обща смъртност, в сравнение с контролни популации без NAFLD (53-54).
• Най-честата причина за смърт при пациентите с NAFLD са сърдечносъдови заболявания (ССЗ), независимо от други метаболитни съпътстващи заболявания.
• Въпреки че смъртността, свързана с черния дроб, е 12-та водеща причина за смърт при общото население, тя е 2-та или 3-та причина за смъртност сред пациентите с NAFLD (55).
• Сред топ три причините за смъртност при пациенти с NAFLD е свързаната с карцином (55).
• Пациенти с хистологично доказан неалкохолен стеатохепатит (NASH) имат увеличена смъртност, свързана с черния дроб (42,43).
• Рискът за свързана с черния дроб и обща смъртност при NAFLD се определя на 1,94 (диапазон 1.28-2.92) и 1.05 (диапазон 0,70-1.56), съответно (16).
• NAFLD сега се счита за 3-та най-честа причина за хепатоцелуларен карцином (HCC) (50). Поради разпространяващата се епидемия от затлъстяване, честотата на свързан с NAFLD HCC нараства до 9% годишно (41).
Важни последици при пациентите с NAFLD
NAFLD сега се нарежда като втората най-честа причина за чернодробна трансплантация (ЧT) и вероятно ще изпревари хепатит С като номер едно причина за ЧT в бъдеще, тъй като вече пациентите с хепатит С вируса (HCV) се лекуват с високо ефективни антивирусни схеми (9,47).
Друг важен дългосрочен резултат е развитието на хепатоцелуларен карцином. Заболеваемостта от HCC сред пациентите с NAFLD се изчислява на 0.44 (диапазон 0.29-0.66) на 1 000 пациенто-години (16).
Смята се, че относителният риск за развитие на хепатоцелуларен карцином при пациентите с NAFLD без цироза е сравнително малък, поради изключително големия брой пациенти с NAFLD без цироза в рамките на общото население (41).
Препоръки за поведение
• Настояща или скорошна алкохолна консумация >21 напитки седмично при мъже и >14 напитки седмично при жени представлява значителна консумация на алкохол в процеса на оценяване на пациенти с предполагаема NAFLD в клиничната практика (1).
• При пациенти с неподозирана чернодробна стеатоза и открити с образна методика, които имат симптоми или признаци за чернодробно заболяване, или имат абнормни чернодробни изследвания, трябва да бъдат оценени както суспектни за NAFLD (1).
• При пациенти с инцидентно открита чернодробна стеатоза с образна методика, които нямат никакви симптоми, свързани с черния дроб и имат нормални чернодробни изследвания, е разумно да се оценят метаболитни рискови фактори (затлъстяване, намален глюкозен толеранс, дислипидемия) и алтернативни причини за чернодробна стеатоза (значителна консумация на алкохол или прием на медикаменти) (1).
• Рутинен скрининг за NAFLD във високорискови групи, посещаващи кабинети за първични грижи, диабетни или метаболитни клиники, не се препоръчва на този етап, поради несигурността на диагностичните тестове и лечебните опции, както и липсата на данни, свързани с дългосрочните ползи и икономическата ефективност на скрининга (1).
• Системен скрининг на членовете на семейството на пациенти с NAFLD не се препоръчва (1).
Заключение
Клиничната тежест на NAFLD не е само ограничена до чернодробно свързани заболеваемост и смъртност, но са налице и все повече доказателства, че NAFLD е мултисистемно заболяване, засягащо няколко извънчернодробни органа и регулаторни пътища.
NAFLD става водеща причина за хронично чернодробно заболяване, а също потенциално допринася за една важна група от извънчернодробни хронични усложнения, а именно сърдечносъдови заболявания, захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване.
Необходими са по-нататъшни проспективни проучвания, за да се характеризира по-добре индивидуалния принос на NAFLD за повишаване честотата на сърдечносъдовите усложнения.
Концепцията за NAFLD като независим рисков фактор за развитието на атеросклероза и други структурни и функционални сърдечни промени, които впоследствие водят до клинично значими ССУ, изглежда достатъчно обоснована, за да се интегрира в клиничния подход както при пациентите с NAFLD, така и при пациентите със ССЗ.
Библиография
1) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, Harrison SE, Brunt EM, and Sanyal AJ. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. HEPATOLOGY 2018;67:328-357.
2) Eddy DM. A Manual for Assessing Health Practices and
Designing Practice Policies: The Explicit Approach. Philadelphia, PA: American College of Physicians; 1992.
3) Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-926.
4) Rinella ME, Sanyal AJ. Management of NAFLD: a stagebased approach. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13:196-205.
5) Hannah WN, Jr., Harrison SA. Noninvasive imaging methods
to determine severity of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. HEPATOLOGY 2016;64:2234-2243.
6) Gawrieh S, Chalasani N. Pharmacotherapy for nonalcoholic
fatty liver disease. Semin Liver Dis 2015;35:338-348.
7) Khan RS, Newsome PN. Non-alcoholic fatty liver disease and
liver transplantation. Metabolism 2016;65:1208-1223.
8) Bedossa P, Patel K. Biopsy and noninvasive methods to assess
progression of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology
2016;150:1811-1822.e4.
9) Ahmed A, Wong RJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease review: diagnosis, treatment, and outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:2062-2070.
10) Marchesini G, Day CP, Dufour JF, Canbay A, Nobili V, Ratziu V, Tilg H, Roden M, Gastaldelli A, Järvinen HY, Schick F, Vettor R, Frühbeck G, Vliegen LM. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. JHepatol 2016.
11) CHALASANI N, YOUNOSSI Z, LAVINE JE, DIEHL AM,
BRUNT EM, CUSI K, CHARLTON M, SANYAL AJ. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. GASTROENTEROLOGY 2012;142:1592–1609.
12) Byrne CD, Targher G. NAFLD: A multisystem disease. J Hepatol 2015 vol. 62 j S47–S64.
16) Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L,
Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver
disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and
outcomes. HEPATOLOGY 2016;64:73-84.
17) Golabi P, Sayiner M, Fazel Y, Koenig A, Henry L, Younossi
ZM. Current complications and challenges in nonalcoholic steatohepatitis screening and diagnosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10:63-71.
18) Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease.
J Hepatol 2015;62(1 Suppl):S47-S64.
19) Argo CK, Caldwell SH. Epidemiology and natural history of
non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2009;13:511-531.
20) Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, Fang Y, Younossi Y,
Mir H, et al. Changes in the prevalence of the most common
causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to
2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:524-530.e1; quiz, e60.
21) Fujioka K. Current and emerging medications for overweight or obesity in people with comorbidities. Diabetes Obes Metab
2015;17:1021-1032.
22) VanWagner LB, Rinella ME. Extrahepatic manifestations of
nonalcoholic fatty liver disease. Curr Hepatol Rep 2016;15:75-
85.
23) Sasaki A, Nitta H, Otsuka K, Umemura A, Baba S, Obuchi T,
et al. Bariatric surgery and non-alcoholic fatty liver disease: current and potential future treatments. Front Endocrinol. 2014;5:
164.
24) Subichin M, Clanton J, Makuszewski M, Bohon A, Zografakis
JG, Dan A. Liver disease in the morbidly obese: a review of
1000 consecutive patients undergoing weight loss surgery. Surg
Obes Relat Dis 2015;11:137-141.
25) Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA,
Cardoso CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic
fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver
Int 2009;29:113-119.
26) Prashanth M, Ganesh HK, Vima MV, John M, Bandgar T,
Joshi SR, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in
patients with type 2 diabetes mellitus. J Assoc Physicians India
2009;57:205-210.
27) Fan N, Zhang L, Xia Z, Peng L, Wang Y, Peng Y. Sex-specific association between serum uric acid and nonalcoholic fatty
liver disease in type 2 diabetic patients. J Diabetes Res 2016;
2016:3805372.
28) Fruci B, Giuliano S, Mazza A, Malaguarnera R, Belfiore A.
Nonalcoholic fatty liver: a possible new target for type 2 diabetes prevention and treatment. Int J Mol Sci 2013;14:22933-
22966.
29) Assy N, Kaita K, Mymin D, Levy C, Rosser B, Minuk G.
Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci
2000;45:1929-1934.
30) Wu KT, Kuo PL, Su SB, Chen YY, Yeh ML, Huang CI,
et al. Nonalcoholic fatty liver disease severity is associated with
the ratios of total cholesterol and triglycerides to high-density
lipoprotein cholesterol. J Clin Lipidol 2016;10:420-425.e1.
31) Fischer GE, Bialek SP, Homan CE, Livingston SE, McMahon
BJ. Chronic liver disease among Alaska-Native people, 2003-
2004. Am J Gastroenterol 2009;104:363-370.
32) Bialek SR, Redd JT, Lynch A, Vogt T, Lewis S, Wilson C,
et al. Chronic liver disease among two American Indian patient
populations in the southwestern United States, 2000-2003.
J Clin Gastroenterol 2008;42:949-954.
33) Fattahi MR, Niknam R, Safarpour A, Sepehrimanesh M, Lotfi
M. The prevalence of metabolic syndrome in non-alcoholic fatty
liver disease; a population-based study. Middle East J Dig Dis
2016;8:131-137.
34) Park KS, Lee YS, Park HW, Seo SH, Jang BG, Hwang JY,
et al. Factors associated or related to with pathological severity
of nonalcoholic fatty liver disease. Korean J Intern Med 2004;
19:19-26.
35) Koehler EM, Schouten JN, Hansen BE, van Rooij FJ, Hofman
A, Stricker BH, et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in the elderly: results from the Rotterdam study. J Hepatol 2012;57:1305-1311.
36) Kagansky N, Levy S, Keter D, Rimon E, Taiba Z, Fridman Z, et al. Non-alcoholic fatty liver disease—a common and benign finding in octogenarian patients. Liver Int 2004;24:588-594.
37) Frith J, Day CP, Henderson E, Burt AD, Newton JL. Nonalcoholic fatty liver disease in older people. Gerontology 2009; 55:607-613.
38) Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a
population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int 2006;26:856-863.
39) Masuoka HC, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals. Ann N Y Acad Sci 2013;1281:106-122.
40) Dongiovanni P, Anstee QM, Valenti L. Genetic predisposition in NAFLD and NASH: impact on severity of liver disease and response to treatment. Curr Pharm Des 2013;19:5219-5238.
41) Younossi ZM, Otgonsuren M, Henry L, Venkatesan C, Mishra
A, Erario M, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009. HEPATOLOGY 2015;62:1723-
1730.
42) GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.
Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-
2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease
Study 2015. Lancet 2016;388:1459-1544.
43) Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology
of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in the United States and the rest of the world. Clin Liver Dis 2016;20:205-214.
47) Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, Perumpail RB, Harrison SA,
Younossi ZM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015;148:547-555.
50) Mohamad B, Shah V, Onyshchenko M, Elshamy M, Aucejo F,
Lopez R, et al. Characterization of hepatocellular carcinoma
(HCC) in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients
without cirrhosis. Hepatol Int 2016;10:632-639.
53) Sayiner M, Otgonsuren M, Cable R, Younossi I, Afendy M,
Golabi P, et al. Variables associated with inpatient and outpatient resource utilization among Medicare beneficiaries with
nonalcoholic fatty liver disease with or without cirrhosis. J Clin
Gastroenterol 2017;51:254-260.
54) Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD,
Feldstein A, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver
disease: a population-based cohort study. Gastroenterology
2005;129:113-121.
55) Younossi Z, Henry L. Contribution of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease to the burden of liver-related morbidity
and mortality. Gastroenterology 2016;150:1778-1785 .
