Брой 12/2015
Доц. д-р И. Николова, гл. ас. Ю. Войников, ас. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Фитиновата киселина (IP6) представлява хексафосфатен естер на циклохексан (инозитол хексафосфорна киселина, IP6). IP6 притежава 12 протона, с които може да образува комплекси с мултивалентни катиони и положително заредени протеини, поради което се открива под най-различни форми. Фитатът е калциева сол, а фитин – калциево/магнезиева сол на фитиновата киселина. В зависимост от рН и наличието на метални йони в средата, фитиновата киселина съществува като свободна киселина, фитат или фитин. Тези форми са взаимнозаменяеми и в литературата се срещат като системата на фитинова киселина. Пълната хидролиза на фитинова киселина води до инозитол и неорганични фосфати.
Хелиране на метали
Уникалната структура на фитиновата кисеина предполага значителен хелиращ потенциал. Фитиновата киселина проявява висок афинитет към всички поливалентни катиони в следния намаляващ потенциал за стабилност: Cu 2÷ > Zn 2+ > Ni 2+ > Co 2+ > Mn 2÷ > Fe 3+ > Ca 2+. Въпреки, че интестиналната мукоза и бактериите притежават известна фитазна активност, голяма част от фитата преминава през стомашно-чревния тракт неразграден.
Наименованието „Фитин“ за пръв път е било използвано от S. Posternak през 1902 г за съдържащите фосфор съединения, получавани от различни растителни семена, намеквайки че те са междинни продукти на хлорофилната синтеза. Това твърдение е оборено по-късно, но наименованието “Фитин” останало като обозначение на продуктите, изолирани от семената на житните култури (пшеница, царевица и др.), бобовите култури (леща, фасул, грах) и маслодайните растения (слънчоглед, рапица, соя, сусам). Освен в растенията, фитати се откриват и в повечето клетки на бозайниците в концентрации от 1 до 10 mM. Охарактеризирана най-вече като антиоксидант, фитиновата киселина играе важна роля за клетъчния цикъл, ендо- и екзоцитозата. Фитиновата киселина се абсорбира бързо в стомаха и тънките черва (над 80%) и се разпределя във всички клетки на органите и системите, вкл. и туморните.
Чрез конкурентно образуване на хелат, фитиновата киселина участва в процеса на чревното абсорбиране на калциеви, магнезиеви и железни йони. Образуването на неразтворими хелатни комплекси на фитиновата киселина е в основата на някои от нейните извънредно важни свойства, като например противотуморното и противовирусното й действие. Предполага се, че IP 5 и IP 6 могат да действат екстрацелуларно като невротрансмитери или модулатори в мозъка: (1) откриват се във високи концентрации в ЦНС; (2) могат да бъдат синтезирани в мозъка от myo[3H]inositol; (3) в мозъка са открити свързващи места с висок афинитет; и (4) IP5 and IP6 стимулират инфлукса на калций и освобождаването на аспартат.
Човешкият организъм съдържа около 40 г мио-инозитол. Той играе ролята на важен фактор на растежа. Въз основа на механизма му на действие, мио-инозитолът може да бъде класифициран към витаминовия комплекс на В-групата (витамин В8). В тялото мио-инозитолът може да се синтезира от глюкозо-6-фосфат, но човешките нужди се покриват главно чрез консумация на зърнени храни и плодове, където той се намира под формата на фитинова киселина. Мио-инозитолът повишава способността на хемоглобина да пренася кислорода в еритроцитите, подобрява и регулира клетъчната обмяна на съединенията, особено при състояния на недостиг на фосфор в тялото, стимулира хемопоезата и образуването на костна тъкан и подобрява тонуса на нервната система.
Антиоксидантни свойства
Биологичните ефекти на фитиновата киселина до голяма степен се дължат на антиоксидантните й свойства. Фитиновата киселина образува железни хелати, които инхибират желязо медиираните окислителни реакции и намаляват ДНК нарушението. Това е и един от основните пътища за намаляване на туморния растеж. Фитатът също така намалява степентта на липидна пероксидация.
Инозитол и неопластични заболявания
През 1986, Graf & Eaton публикуват статия, в която съобщават, че фитиновата киселина има противотуморен ефект. За първи път през 1988 г са публикувани данни за инхибиторния ефект на пречистена фитинова киселина върху туморна формация при експериментални животни. Фитиновата киселина върху експериментални модели на животни има доказан антинеопластичен ефект при рак на дебелото черво, белите дробове, черен дроб, левкемия, саркоми, рак на простатата и кожен рак. При експериментални изследвания е доказано, че приемането на храни, богати на фитинова киселина, корелира добре с намаляването риска от колоректален рак, но по-добри резултати са получавани при прием на чиста фитинова киселина. Инжектирането на фитинова киселина, с цел лечение на канцерозни тумори при мишки показва частична регресия на тези тумори.
Резултати показват, че IP-6 подтиска растежа на рабдомиосаркомната клетка in vitro. Около 50 % спиране на клетъчния растеж е постигнато с 1,0 mM IP-6. Обаче, спирането на ІP-6 след средно 72 часа от лечението, позволява на клетките да възстановят своето логаритмично нарастване. При хора обаче, все още не е доказана категорична връзка между приема на високи нива на фитинова киселина в диетата и намаляване риска от короректален карцином.
Лечението на доброкачествените хиперхромни лезии като мелазмата на кожата е от големите проблеми на съвременната терапия. Последните изследвания върху патологията на тези лезии и ролята на химичните субстанции, отговорни за блокирането на синтеза на меланин в различните слоеве на кожата, показват важната роля на фитиновата киселина за лечението не само на хиперпигментацията, но и на някои форми на кожен рак. Фитиновата киселина за първи път се използва клинично през 1995 г. като изсветляващо кожата средство. Основният механизъм на действие се състои в блокиране включването на железните и медни йони при образуването на меланина. Ролята на фитиновата киселина като блокатор на образуването на меланина е описано за първи път от Peter Pugliese. Фитиновата киселина под формата на 2% и 4% гел и крем се използва успешно за лечение на доброкачествени хиперхромни лезии на кожата, а в комбинация с гликолова и ретинова киселина се използва в естетичната медицина за премахване на фини бръчки и тежки форми на акне. Има проучвания, които доказват ефекта на фитиновата киселина като средство, което има превантивен ефект върху кожната калциноза и забавя процесите на остаряване на кожата.
Противотуморната активност на фитин все още не е напълно изяснена. Фитиновата киселина действа цитостатично, но не цитотоксично. Предполагаемият механизъм на действие е повишаване активността на NK клетките, повлияване на сигналната трасдукция, повлияване на генната функция, инхибиране на клетъчния цикъл и антиоксидантна активност. Най-вероятно и разпадните продукти на IP6, IP1–5 също играят роля: например IP3 играе важна роля в клетъчната сигнална трансдукция и интрацелуларната функция, инзитол 1,4,5-трифосфат за Ca2+ мобилизация, инозитол 1,2,6-трифосфат проявява противовъзпалителни свойства.
Доказано е, че едновременно с инхибиране на клетъчната пролиферация, фитиновата киселина повишава диференциацията на малигнените клетки до по-зрели клетки, което често води до връщане към нормалния фенотип. Наблюдаваните антиканцерогенни ефекти на IP6 могат да се дължат и на редица други механизми. Добре е установена и проучена антиоксидантната активност на IP6, която се осъществява чрез хелиране на Fe3+ и потискане образуването на ·OH. Следователно, IP6 може да редуцира карциногенезата, медиирана от свободните радикалови процеси, чрез антиоксидантна функция. Тази активност е тясно свързана с уникалната структура на фитиновата киселина. Свързвайки се с желязото, IP6 напълно инхибира способността му да катализира образуването на хидроксилови радикали. Фитиновата киселина също така се свързва с Zn2+ и по този начин повлиява тимидин киназната активност, есенциален ензим за ДНК синтеза.
IP6 повлиява основните пътища на малигненост – пролиферация, прогресия на клетъчния цикъл, метастази, инвазия, ангиогенеза и апоптоза. Неконтролираната пролиферация е основната характеристика на малигнените клетки и IP6 потиска тази пролиферация при различни клетъчни линии от човешки и животиски произход. IP6 регулира клетъчния цикъл, като блокира безконтролното клетъчно делене и форсира малигнените клетки към диференциация или апoптоза. IP6 индуцира спиране на G1 фазата и значително намаляване на S фазата при клетъчни линии от рак на млечната жлеза, колона, и простатата. Обаче, IP6 предизвиква кумулиране на човешки левкемични клетки в G2M фазата от клетъчния цикъл. IP6 може да проявява антиканцерогенна активност като индуцира апоптоза.
Растежът и метастазирането на туморите също така зависи от изграждането на нови кръвоносни съдове. Фитин инхибира растежа и диференциацията на васкуларните ендотелиални клетки, както и секрецията на ангиогенния цитокин VEGF. Тези данни създаван потенциал за използването на фитин при състояния на ексцесивна ангиогенеза. Много тумори произвеждат голямо количество васкуларен ендотелиален растежен фактор. IP6 инхибира растежа и диференциацията на ендотелиалните клетки и инхибира секрецията на васкуларен ендотелиален растежен фактор от малигнените клетки. IP6 също така може да потисне ангиогенезата, тъй като действа като антагонист на фибробласт растежния фактор.
Експериментално е установено, че съществува позитивна корелация между Na сол на фитинова киселина и неопластични лезии на пикочния мехур. Такава корелация не се наблюдава при K-сол и Mg-сол на фитинова киселина.
Ефекти на IP6 върху нормалните клетки. Най-важното за един антиканцерогенен агент е да повлиява туморните клетки, но не и нормалните клетки и тъкани, което е характерно за IP-6. Малигнените и нормалните клетки имат различен метаболизъм, скорост на растеж, експресия на рецептори, но дефинираната селективност на IP6 остава да бъде изяснена.
Ефективност на IP6 като превантивен агент.
IP6 инхибира активността на някои чернодробни ензими и значително повишава нивата на глутатион трансферазата, което също може да има значение за антиканцерогенната активност. Въпреки че IP6 действа на почти всички механизми за предотвратяване на рака, IP6 не антагонизира директно карциногена, поради неговата средна по сила ефекасност при in vitro условия и липса на рязко намаляване случаите на карциноми in vivo. Поради факта, че предотвратяването развитието на карциноми е дълъг процес, изискващ приблизително 10-40 годишно третиране, е особено важна съответният агент, който се приема да е с ниска или липсваща токсичност. IP6 е естествен продукт от диетата на човека с почти никаква токсичност.
Инозитол и имунна система
Фитиновата киселина е силен хелиращ агент и играе роля при регулацията на клетъчната пролиферация и диференциация. Като антиоксидант IP-6 повишава клетъчния имунитет. На клетъчно ниво, повишаването на интрацелуларния фосфат води до повишаване NK клетъчната цитотоксичност, повишаване на имунния отговор и деструкция на туморните клетки.
Инозитол и сърдечно-съдови заболявания
Рискът при сърдечно-съдови заболявания е свързан с различни фактори, основен от които е хиперлипидемията – високи нива на холестерол и триглицериди в кръвта. Фитиновата киселина има хипохолестеролемичен ефект и може да бъде потенциално използвана при хиперлипидемии. Потенциалните хипохолестеролемични ефекти на IP6 играят роля в лечението на хиперлипидемии и диабет. IP6 инхибира агонист-индуцираната тромбоцитна агрегация и ефективно протектира миокарда при исхемични атаки. Механизмът на този ефект е обусловен от антиоксидантната функция на фитиновата киселина. Количеството на IP6 в здравословна диета (каквато например е Средиземноморската) е 1-2 грама дневно. При такъв прием не се наблюдават негативни ефекти върху минералната бионаличност. При прием на бедна на IP6 диета и добре балансирана минерална диета също не са наблюдавани негативни ефекти върху минералната бионаличност. Но при прием на 6-8 грама дневно IP6 и небалансирана минерална диета при някои случаи е наблюдавана намалена минерална резорбция.
Инозитол и бъбречни заболявания
Фитиновата киселина се открива нормално в урината в количество от 0.5 до 5.0 mg/l. Около 3% от приетата доза се екскретира с урината. Биохимични изследвания сочат, че фитиновата киселина потиска образуването на калциеви кристали (оксалати и фосфати) и образуването на бъбречни камъни и намалява риска от кардио-васкуларни заболявания. Доказано е, че пероралният прием на IP6 намалява хиперкалциурията без проява на каквито е да било токсични ефекти. Фитинова киселина 120 mg/дневно значително намалява образуването на калциеви оксалатни кристали в урината.
Инозитол и психиатрични заболявания
Установено е, че нивото на инозитол в цереброспиналната течност е силно понижено при пациенти с депресия. Плазмените нива на невромедиаторите, ацетилхолин и серотонин също зависят от тези на фитиновата киселина.
Други биологични ефекти на IP6
Фитиновата киселина също така притежава общотонизиращ ефект, който съчетан с регулиращото му действие върху обменните процеси, подобрява интензивността и устойчивостта на вниманието, увеличава работоспособността и премахва чувството на умора.
Нежелани ефекти
Хелиращата способност на IP6 с дивалетнтите катиони и образуването на неразтворими комплекси създава предпоставка за намалена бионаличнсот на тези метали. При експерименти с животни обаче, не са установени нежелани ефекти върху серумните нива на магнезий, калций, цинк и желязо, при прием на 1% фитинова киселина с питейната вода.
