Брой 4/2009
Д-р Дениз Бакалов Клиника по ендокринология, УМБАЛ „Александровска“ – София
Хиперкортицизмът е обобщено понятие, с което се обВзначава повишената функция на надбъбречната кора. В зависимост от вида на хормоналната продукция се разграничават: хиперглюкокортицизъм, хиперминералкортицизъм и хиперандрогенизьм. Хроничният хиперглюкокортицизъм, независимо от разнообразните причини за възникването му, се нарича с общия термин синдром на Кушинг. в тесен смисъл като синдром на Кушинг в миналото се обозначаваха само първичните надбъбречнокорови форми на заболяването, а за болест на Кушинг се говореше при хипофизарен аденом, секретиращ АКТХ (адренокортикотропен хормон).
Честота
Синдромът на Кушинг е рядко заболяване – открива се при 0,13% от аутопсираните. В България заболеваемостта е 2,2 на 100000 души население, а болестността е 1,3 на 100 000 души, с пик между 20 и 40-годишна възраст. в детската възраст се среща изключително рядко и засяга еднакво двата пола. До 7-годишна възраст е главно за сметка на надбъбречнокоровите тумори, а в юношеска възраст – на хипоталамо-хипофизарните форми. В зрялата възраст по-често боледуват жените (жени:мъже = 8:1), като това съотношение не важи за ектопичните форми.
Класификация
1. АКТХ-зависим синдром на Кушинг:
♦ Хипофизарен (вторичен) – Болест на Кушинг, включващ и хипоталамичен (третичен)
♦ Ектопична АКТХ – продукция от нехипофизарни тумори ♦ Ектопична КРХ – (kopmukompo- пин релизинг хормон) продукция от нехипоталамични тумори
♦ Ятрогенен – продължителна употреба на еюогенен АКТХ.
2. АКТХ-независим синдром на Кушинг:
♦ Ятрогенен – продължителна употреба на kopmukocmepougu
♦ Аденом или карцином на надбъ- бреците ♦ Двустранна микронодуларна хиперплазия
♦ Двустранна макронодуларна хиперплазия.
Хипофизарен/хипоталамичен хиперглюкокортицизъм (Болест на Кушинг) Това е най-честата форма на синдрома на Кушинг – до 70 %. Дължи се на хипофизарен аденом, но макар и рядко може да е в резултат на хиперплазия на кортикотрофите. Туморите са предимно микроаденоми, в около 4 % от случаите може да са макроаденоми. Основното пато- генетично нарушение е повишената продължителност и амплитуда на секреторните епизоди на АКТХ, като обикновено настъпва загуба на нормалния циркадианен ритъм на секреция. вследствие на това се нарушава синхронът между секретор- ната динамика на АКТХ и кортизола, защото секрецията от аденома не подлежи на хипоталамична регулация и е относително резистентна на директно инхибиране на глюко- кортикоиди. Повишената секреция на АКТХ води до двустранна надбъбречнокорова хиперплазия и хиперсекреция на кортизол, чиОто циркадианен ритъм също е изгубен. Сутрешните нива на кортизола и АКТХ могат да останат нормални, но вечерните са повишени.
Ектопичен АКТХ синдром
Това е втората по честота причина за АКТХ-зависим синдром на Кушинг (15-20%). Повечето случаи се причиняват от тумори на белия дроб, панкреаса, тимуса и от ме- дуларен тиреоиден карцином. Най- чести са дребноклетъчните белодробни карциноми и бронхиалните карциноиди – в 50 °/о от случаите. Изключително редки са случаите на ектопичен АКТХ синдром от лимфоми, саркоми, карциноми на матката, ректума и яйчниците. Повишената АКТХ-секреция от нехипофизарен тумор предизвиква билатерална надбъбречнокорова хиперплазия и хиперфункция. Увеличените серумни нива на кортизол инхибират хипоталамичната секреция на КРХ и блокират стимулацията на кортикотрофите, потискайки АКТХ-се- крецията от хипофизата. Туморната секреция на АКТХ не може да бъде потисната от кортизола или други глюкокортикоиди (дексаметазон).
Ектопичен КРХ синдром
Туморната КРХ-секреция води до хиперплазия и хипертрофия на кор- тикотрофите, което се последва от АКТХ-хиперсекреция и двустранна надбъбречнокорова хиперплазия.
В повечето случаи АКТХ-секрецията не може да бъде потисната от приложението на дексаметазон.
Адренални аденоми или карциноми (Синдром на Кушинг)
Те се срещат в 18-20% от случаите на АКТХ-независим хипер- глюкокортицизъм. Повишената автономна секреция на кортизол потиска секрецията на АКТХ и КРХ, което води до атрофия на нормалните хипофизарни кортикотрофи. Адреналните аденоми секретират кортизол, но понякога и относително големи количества андрогени поради повишена активност на 17,20-дезмолазата. Адреналните карциноми произвеждат ексцесивни количества кортизол, кортизолови прекурсори и други стероиди (главно поради големите си размери). Тези тумори са обикновено над 4 см и с тегло над 100 г при поставяне на диагнозата, както и със силно изразена тенденция към инвазия в околните тъкани. При тях също често се установява повишена продукция на надбъбречни андрогени.
Билатерална микронодуларна хиперплазия
Изявява се в млада възраст между 15 и 30 години и има сравнително бавна и дълга еволюция. Пзтогене- тичното нарушение е в наличието на циркулиращи имуноглобулини, които се свързват с АКТХ-рецепто- рите и играят роля на адрености- мулиращи антитела. Съществуват фамилна и спорадична форма, фамилната форма – Синдром на Carney – е автозомно-доминантно заболяване при съчетанието на пигментни неви по лицето, шията и тялото, включително по устните, конюнктивите и еклерите, и множествени неоплазми – ендокринни (надбъ- бреци, хипофиза, щитовидна жлеза, Сертолиеви клетки), и неендокрин- ни (миксоми на сърцето, кожа, млечна жлеза, шваноми).
Билатерална макронодуларна хиперплазия
Тя се характеризира с огромни надбъбречни жлези с тегло от 20 до 500 г, съставени от множество големи нодули с размери над 5 мм и хипертрофирала тъкан около тях. Патогенезата на заболяването се свързва със свръхекспресия на рецептори за GIP (глюкозозависим инсули- ноторопен пептид), вазопресин или бета-адренергични агонисти. При тези пациенти серумният кортизол може да бъде нормален, но в повечето случаи рязко нараства след нахранване (густаторен синдром на Кушинг) и след прилагане на GIP.
Клинична картина
При синдрома на Кушинг в зависимост от различните етиологични причини клиничната картина може да бъде много разнообразна. Развитието на болестта обикновено е неусетно, симптомите се разгръщат бавно в продължение на месеци и години поради постепенно проявяващите се ефекти на хроничния кортизолов ексцес върху метаболизма и общото състояние.
Прогресиращото центрипе- тално затлъстяване обикновено е първи и най-чест симптом, особено при жени. То включва лицето, шията, туловището и коремната област. Крайниците са изтънели, а глутеалната мускулатура е атрофирала, което придава характерна форма на туловището. Отлагането на подкожна мастна тъкан по бузите и брадичката оформя характерното окръглено лице – facies lunata. Шията изглежда къса и дебела поради отлагане на мастна тъкан около 7-ми шиен прешлен и оформяне на мастна гърбица, както и поради натрупване на мастна тъкан в супраклавикуларните ямки. Затлъстяването се дължи на стероид-индуцираната глюконеогенеза и нарушена липолиза. Апетитът е повишен от високите нива на кортизола. При тези пациенти се установява също и високо ниво на лептин. Развива се кожнодистрофичен синдром -поради намалената колагенова синтеза в резултат на глюкокортикоидния ексцес кожата а трофира, stratum согпеит изтънява, подкожната мастна тъкан изчезва и отдолу прозират кръвоносните съдове. Кожата е лесно ранима и при травми се развиват петехии и суфузии.Хипокалиемията в директен инхибиторен ефект вър- загуба на либидо и импотентност, резултат на повишена минералко- ху остеобластите по отношение Невропсихиатричните нарушения са разнообразни и често но влошава мускулната слабост. При пациенти със синдром на Кушинг може да се наблюдава изразена емоционална лабилност, панически атаки, безсъние, манийно-депресивна симптоматика и суицидни мисли. Централнонервните прояви се обозначават като кортизолова енцефалопатия и обикновено отзвучават след успешно лечение. Метаболитните нарушения могат да варират от нарушен въглехидратен толеранс до изявен захарен диабет. Хиперкортизолемията стимулира глюконеогенезата, развитието на периферна инсулинова резистентност и увеличаването на телесното тегло. Наблюдават се промени и в обмяната на липидите с повишени нива на холестерола и триглицеридите. Повишените глюкокортикоиди стимулират хемопоезата, което води до полицитемия, като изразената левкоцитоза се характеризира с лимфоцитопения. Имунната система е потисната и при продължително протичане се създават условия за инфекции от условно патогенни причинители.
Диагноза
Диагнозата на синдрома на Кушинг преминава през няколко етапа:
♦ насока към синдрома на Кушинг – анамнеза, клинични белези и симптоми;
♦ доказване на хиперглюкокортицизъм;
♦ образна диагностика за доказване на етиологичната форма. Използва се изследването на плазмения кортизол (кортизолов ритъм) в 8 часа и в 23 часа. При синдрома на Кушинг се констатира загуба на циркадианния ритъм с повишени нива на вечерния кортизол. При стойност на плазмения кортизол вечер над 7 mcg/dL (193 nmoi/l) специфичността на теста е много висока. Изследването на плазмения кортизол дава информация за общите кортизолови нива, т.е. за кортизола, свързан с плазмените белтъци. За потвърждаване на диагнозата най-висока диагностична стойност и специфичност има изследването на свободния уринен кортизол в 24-часова урина. Нормалните стойности са 27-150 nmol/24h или 90-240 mcg/24h. Друг много полезен диагностичен метод е изследването на биологично активната свободна фракция на кортизола в слюнка. При повишени нива на слюнчения кортизол в 23 часа над 1 ng/ml (2,8 nmol/l) диагнозата е много вероятна. Следващ етап в лабораторната диагноза е провеждането на динамични тестове, с които се изследва функционалната връзка на хипо- таламо-хипофизно-надбъбречната ОС:
♦ скринингов блокаж с 1 мг декса- метазон в 23.00 часа – нормално нивата на плазмения кортизол сутрин в 8.00 часа след приема спадат под 1,8 mcg/dl (50 nmol/l);
♦ малък блокаж с дексаметазон (0,5 мг на всеки 6 часа за два дни) – нормално кортизолурията на втория ден спада под 10 mcg/24h (27 nmol/24h); ♦ голям блокаж с дексаметазон (2,0 мг на всеки 6 часа за два дни).
Успоредно с изследване нивата на кортизола е задължително изследването на АКТХ, който може да варира в широки граници. Диагностична стойност имат много ниските стойности на АКТХ-сус- пектни за АКТХ-независима форма, kakmo и екстремно високите, характерни за ектопичния АКТХ- синдром. в диагностичния процес се използват те ст с КРХ и мети- рапонов тест. Като образни методи на диагностика се правят МР томография на хипоталамо-хипофизна област и КА томография на надбъбреци. Катетеризацията на sinus petrosus inferior с изследване на АКТХ за установяване на градиент е инва- зивна методика, приложима във високоспециализирани клиники.
Диференциална диагноза
Тя се прави между различните форми на синдрома на Кушинг, с „куишнгоидно“ затлъстяване, „псевдо- Кушинг“ при хроничен алкохолизъм, метаболитен синдром, PCOS.
Лечение
То трябва да бъде съобразено с етиологичната форма на заболяването. При най-честите ятрогенни форми е необходимо спиране на приема на екзогенни кортикостероиди или АКТХ, което става поетапно, с цел постепенно възстановяване на хипота- ламо-хипофизо-надбъбречната ос. При болестта на Кушинг метод на избор е транссфеноидалната аденомектомия. При рецидив или неоперабилни случаи се прилага телегаматерапия на хипофизата. При първични надбъбречнокоро- ви форми отново оперативното лечение е средство на избор – едностранна или съответно двустранна адреналектомия. При синдрома на Кушинг е приложимо и медикаментозно лечение с препарати, блокиращи синтезата на глюкокортикоиди. С най-мощен и доказан ефект е Митотан (о,р DDD), като при 70% о т пациент и те се постига намаляване на секрецията на кортизола, но само при 35 % намалява и размерът на тумора. Други терапевтични алтернативи са кетоконазол, метирапон или аминоглутетимид, но тяхното приложение е свързано с висока честота на нежелани лекарствени реакции. Прогнозата при пациентите със синдрома на Кушинг зависи о т етиологичната форма, своевременната диагноза, усложненията и възможностите за радикално лечение. Диагнозата, лечението и проследяването на такива болни се провежда о т екип специалисти – ендокринолози, хирурзи, неврохирурзи в специализирани клиники.
Литература
1. Димитраков, Д. (ред.) Клиника и терапия на вътрешните болести. Пловдив, 2006. 2. Лозанов, Б. (ред.) Ендокринология. София, 2000, изд. ТИЛИА, акад.изд.„Проф.Ма- рин Дринов“. 3. Afzal Mir, М; Atlas of Clinical Diagnosis, second edition; Saunders 2003. 4. Gardner, DG; Shoback, D. Greenspan’s Basic 8 Clinical Endocrinology, eighth edition, McGraw Hill, 2007. 5. Hall, JE; Nieman, LK; Handbook of Diagnostic Endocrinology; Humana press Inc. 2003 6. Kronenberg, HM; Melmed, S; Polonsky, KS; Larsen, PR. Williams Textbook of Endocrinology 11th ed.; Saunders 2008. 7. The Diagnosis of Cushing’s syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2008, 93(5): 1526-1540.
