Брой 9/2016
Гл. ас. д-р И. Пашалиева, д. м.
Катедра по медико-биологични науки, МУ – Варна
Резюме:
Хормонът на епифизата – мелатонин, притежава многобройни биологични ефекти в организма на бозайниците. В литературата преди всичко преобладават данните, свързани с неговата роля да предава информация за ежедневния цикъл светло-тъмно към тъканите и клетките. Освен ролята на посредник обаче между условията на осветеност на външната среда и живите организми, мелатонинът участва активно в регулацията на физиологичните процеси. В последните години сериозно внимание в научните изследвания се отделя на значението на променената мелатонинова секреция в патогенезата на различни нарушения – соматични, психични, функционални и органични. Все по-интензивно се проучва ролята на мелатонина в процесите на исхемични, травматични и невродегенеративни нарушения на нервната система. В редица експериментални и клинични изследвания се установява, че мелатонинът изпълнява защитна и адаптогенна роля по отношение функциите на нервните клетки при патофизиологични условия.
Главният хормон на епифизата – мелатонинът, се характеризира с многобройни биологични ефекти у бозайниците, включително и у човека. В последните години усилено се изучава връзката на променената мелатонинова концентрация и ритъма на секреция на хормона с различни патологични състояния като психични заболявания (депресия, биполярни афективни разстройства, обсесивно-компулсивни нарушения, шизофрения, нарушения на апетита, панически разстройства, клъстерово главоболие); чернодробна цироза, хронични бъбречни увреждания, псориасис, язва на дуоденума, кардиоваскуларни нарушения, невродегенеративни заболявания (болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон).
Резултатите от многобройни съвременни изследвания потвърждават тезата за универсалната защитна функция на епифизата и нейния основен хормон мелатонин, в това число и ролята му като невропротектор.
Тази функция на мелатонина се състои в предпазване на мозъка от цереброваскуларни исхемични увреждания под формата на инсулт посредством системни и клетъчни механизми, а в случай на възникването му – в ускорено протичане на патологичния процес. Защитните механизми се изразяват в уникалните възможности на мелатонина да синхронизира дейността на сърдечната и мозъчно-съдовата системи, да предотвратява нарушенията на нощния сън и емоционалната реактивност, да оптимизира дейността на хемостазата и имунния статус. Към настоящия момент доказателства за тези процеси са получени предимно по експериментален път. В опити на гризачи (мишки, плъхове) в модели на остро нарушение на мозъчната хемодинамика (глобална или фокална исхемия чрез оклузия на артерия, фототромбоза), мелатонинът неизменно оказва отчетлив невропротективен ефект. При въвеждане на средно големи дози от хормона (4-5 mg/kg т.м.) предварително или в първите 1-2 часа след притискането на средната мозъчна артерия или кортикална фототромбоза у плъхове, съществено (с 40-50%) се ограничава зоната на инфаркт на мозъка без хемодинамични промени. По данни, получени с помощта на ядрено-магнитен резонанс, повторното въвеждане на мелатонин у плъхове почти двойно намалява обема на исхемичен оток на мозъка. Aко от оклузията на артерията обаче са изминали повече от 2 часа, възстановителните процеси се затрудняват и мелатониновата невропротекция не е ефективна. В полза на факта, че мелатонинът участва в естествената система за защита на мозъка от исхемично увреждане, свидетелстват резултати от опити на животни, у които по различни начини (екстирпация на епифизата, продължително пребиваване при ярка светлина) се създава дефицит на хормона. В такива условия инфарктът на мозъчната тъкан при моделиран инсулт има значително по-големи размери.
Като потвърждение на причинно-следствените отношения между нарушената продукцията на мелатонин в организма и влошеното мозъчно кръвообращение могат да служат и резултати от изследвания на хора. У болните с исхемичен инсулт често се открива рязка дезорганизация на нормалната секреторна активност на епифизата. В сравнение със здрави хора, такива лица не притежават типичното нощно повишаване на плазмената концентрация на хормона, което съвпада с нарушение на нормалното съотношение кортизол/мелатонин и нарушения в имунния статус, а също и с поведенчески разстройства (безсъние, депресивност). Тези факти позволяват да се препоръча профилактичното използване на препарати на мелатонина при пациенти с висок риск от развитие на инсулт веднага след възникване на първите му признаци. Хормонът не само намалява обема на инфаркта, но и улеснява възстановяването в постинсултния период. Препоръчват се курсове с препарат на мелатонина в денонощна доза 6 -10 mg.
Епифизният хормон оказва защитно действие в експериментални условия и при нарушения на мозъчното кръвообращение, предизвикани от травматично увреждане на черепа както у мишки и плъхове, така и у хора. При закрита травма на мозъка у мишки приложението на хормона ускорява нормализирането на поведението на животните и възстановителните процеси в огнището на поражение като намалява неговите размери и повишава плазменото съдържание на редица антиоксиданти. Редовното въвеждане на мелатонинов препарат облекчава възстановяването на паметта на плъхове със съкращаване на латентния период на отбранителния рефлекс, а също и на локомоторната активност. Интересно е, че на ефективността на препарата влияе денонощният периодизъм: защитното действие е по-силно изразено във вечерните часове, тъй като съвпада с фазата на нощния подем на естествената секреторна активност на епифизата.
Защитните възможности на мелатонина при травматично нарушение на мозъчното кръвообращение са показани и в изследвания на хора. Установено е, че при млади индивиди, претърпели черепно-мозъчна травма, двуседмичното приемане на мелатонин (в доза 0,75 mg ежедневно преди сън) увеличава обема на слуховата памет и повишава светлочувствителността на ретината на окото, оценена по метода на компютърна кампиметрия. Наблюдавана е, подобно на опитите с плъхове, по-голяма изразеност на ефекта на хормоналния препарат във вечерните часове.
Особено значение при нарушение на мозъчната функция се придава на развитието на оксидантен стрес на невронално ниво. В различни модели in vivo и in vitro е показана изразена способност на ендогенния мелатонин да ограничава неговите проявления. Мелатониновата защита на мозъчната тъкан представлява комплексен феномен и се състои в ограничаване на оксидантния стрес, в това число участието в този процес на азотен оксид (NO), антиапоптозно и имуномодулиращо действие, нормализиране на енергийния обмен и функциите на невромедиаторите, а така също и ресинхронизация на биохимичните процеси. На първо място по значимост следва да се постави ограничението на проявите на оксидантния стрес от мелатонина, които съпровождат всички, в това число и исхемичните форми на органично поражение на главния мозък. Първостепенна роля при стреса играе прекомерната продукция на свободни радикали. Впоследствие се включва прекисното окисление на липиди, белтъци, нуклеинови киселини и загуба на клетъчни елементи. Мелатонинът е мощен антиоксидант, което в значителна степен определя и неговата способност да съхранява функцията на нервните клетки.
Антиоксидантната активност на хормона е сложен, многофакторен феномен. Благодарение на уникалните си физико-химични свойства, мелатонинът и неговите метаболити превъзхождат традиционните антиоксиданти (аскорбинова киселина, витамин Е). Чрез активация на ензими епифизният хормон усилва образуването на глутатион, стимулира синтеза на супероксиддисмутаза и каталаза, повишавайки експресията на техните мРНК, за сметка на което балансът между антиоксидантните и прооксидантните ензими в зоната на глобална или локална исхемия на мозъчната тъкан отчетливо се измества в полза на първите.
Към едни от най-значимите последствия на оксидантния стрес, съпровождащ не само инсулта, но и черепно-мозъчната травма, различни невроинтоксикации, следва да се отнесе патологичната хиперактивност на глутаминовата киселина. Чрез възбуждане на N-метил-D-аспартатни (NMDA) рецептори глутаматът отваря калциеви канали в невроналните мембрани, калцият се натрупва вътреклетъчно в големи количества, което неизбежно води до увреждане на клетъчните структури. Мелатонинът отчетливо намалява глутаматната невротоксичност. В култури от изолирани кортикални неврони, тяхното увреждане при излишък на глутамат или NMDA значимо се потиска след добавяне на мелатонин в инкубационната среда. Това се дължи на способността на хормона да свързва калмодулин и да ограничава функцията на NMDA рецепторите. Същият резултат е получен в модел на експериментален инсулт у плъхове. Епифизектомията, обратно, води до увеличена плътност на NMDA рецепторите с едновременно усилване на прекисното окисление на липидите в различни мозъчни структури.
Трябва да се има предвид също, че мелатонинът участва в естествената система на защита на невроните от агресията на азотния оксид (NO), натрупването на който потенцира глутаматната невротоксичност. Снижението на нивото на NO под влияние на мелатонина, в това число за сметка на инхибирането на NO-синтаза, ограничава мащаба на апоптозата, в чиято провокация важна роля има самият NO. Епифизарният хормон потиска апоптозата на клетките, инхибирайки крайния етап на процеса и предпазвайки невроните от ДНК фрагментация. Причината може да се крие в усилването с негова помощ на експресията на мРНК за белтъци-инхибитори на апоптозата в мозъчната тъкан и потискане изработването на проапоптозните пептиди bcl и bax.
Хипоксията, възникваща при цереброваскуларни инциденти с различна генеза, винаги има отрицателно въздействие върху окислителното фосфорилиране и енергетичния потенциал на неврона. Дефектите в митохондриалната функция на свой ред могат да обуславят хиперфосфорилиране на белтъците и увреждане на цитоскелета на клетките. Мелатонинът, нормализирайки дейността на митохондриите, не само ограничава посочените нарушения, но и възстановява изходното състояние на тирозинкиназния рецепторен апарат, който е важен елемент на възстановителните процеси в нервната тъкан.
Изложените факти дават основание да се предположи, че хормонът на епифизата е в състояние да обезпечи достатъчно надеждна защита на мозъка от исхемично увреждане. От особено значение е възстановяването на активността на мозъчните структури, които страдат от исхемия и заедно с това непосредствено участват в организацията на процесите на висшата нервна дейност. Това са кората на големите полукълба, базалните ганглии на предния мозък, хипокампът.
След широки клинични изпитвания вероятно ще се появят реални основания за използване на нетоксичните лекарствени препарати на мелатонина за комплексна профилактика на инсулта, преди всичко у възрастни пациенти с естествена инволюция на епифизата. От друга страна, както се вижда, хормонът може да бъде полезен и при лечение на заболяването. Успехът на терапията ще зависи от избора на адекватна доза на препарата, оптимално време и схема на неговото приложение, както и от изходната епифизарна недостатъчност.
Сравнително отскоро се обсъжда ролята на мелатонина в еволюцията на невродегенеративните нарушения като болест на Алцхаймер и болест на Паркинсон. Експерименталните данни показват, че епифизният хормон може по различни пътища да редуцира невроналната загуба при болестта на Алцхаймер, чрез промяна в процесите на образуване и действие на амилоид-β, водещо до повишаване на клетъчната преживяемост. У някои, но не у всички хора, страдащи от болестта на Алцхаймер, мелатониновите концентрации намаляват. Понижени нощни мелатонинови нива са установени както у пациенти с преклинични прояви, така и у тези с развито заболяване на Алцхаймер. Отбелязва се, че третирането с мелатонин подобрява съня и забавя еволюцията на когнитивното увреждане у тези болни.
Съществуват и експериментални данни, които показват ролята на мелатонина при болест на Паркинсон, която се характеризира с прогресивно увреждане на допамин-съдържащи неврони в pars compacta на substanciq nigra в мозъка. Там хормонът противодейства на оксидацията на допамина. Въпреки, че мелатонинът може да редуцира допаминовата автооксидация при експериментални условия, неговото приложение не забавя прогресията на болестта на Паркинсон.
Данни от проучвания, публикувани през последната година, допълват информацията за влиянието на екзогенния мелатонин върху нарушенията на съня при пациенти с болест на Алцхаймер и болест на Паркинсон. Въпреки, че като цяло се потвърждават благоприятните циркадни, хипнотични и антиоксидантни ефекти на мелатонина в условия на рандомизирани, контролирани изпитвания на хормона, установените ефекти не са еднозначни. Изследванията у пациенти с Алцхаймер сочат липса на подобрение върху количеството на съня. Субективната оценка на качеството на съня показва симптоматично подобрение само в някои проучвания или в определени моменти. Не във всички изследвания се наблюдава и подобрение на когнитивната функция. Обръща се внимание, че е налице голяма необходимост от ефективно лечение на разстройствата на съня, свързани с невродегенеративни заболявания, но наличните данни все още не са достатъчни, за да се приеме мелатонинът като такъв медикамент. Други автори, в обширен мета анализ за периода на първата половина на 2015 година, в рамките на същия тип клинични проучвания, сравняват ефекта на епифизния хормон с плацебо. Лечението с мелатонин показва положителен ефект върху качеството на съня, оценено чрез Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), като подобрява както клиничните, така и неврофизиологични аспекти на REM-фазата на съня, особено у възрастни индивиди с болест на Алцхаймер и болест на Паркинсон. Проучването доказва, че мелатонинът може да се разглежда като подходящ терапевтичен агент не само при самостоятелно приложение, но и като средство, допълващо терапията при пациенти с невродегенеративни заболявания.
Резултатите от различни изследвания – експериментални и клинични, демонстрират предимствата на епифизния хормон като протектор на нервните клетки при различни патологични условия. Този факт вероятно ще продължи да предизвиква изследователите още по-задълбочено и в детайли да проучват действието на мелатонина и възможностите за използването му като терапевтично средство в условия на повишени изисквания към нервната система.
