Брой 12/2006
Л. Пенева
Пубертет е динамичен период на растеж, сексуално узряване и психо-социално развитие. Началото му варира в зависимост от различни фактори като етническа принадлежност, пол, генетични особености, хранене, здравен статус и активност на детето.
Пускът на пубертета се осъществява и контролира от хипоталамични (гонадотропин-рилизинг хормони GnRH) и хипофизарни фактори (лутеохормон и фоликулостимулиращ хормон ЛХ и фСХ), които стимулират гонадите за синтеза и секреция на половите хормони. Пубертетното развитие е резултат от тези хормонални промени. За осигуряване на нормално пубертетно развитие са необходими: нормална функция на оста гонадотропни хормони-гонади и на оста растежен хормон периферии рецептори или с други думи необходима е регулярна секреция на гонадотропни хормони, полови стероиди и растежен хормон (РХ). Освен това бъншни въздействия може да забавят или да блокират вече започнал пубертет.
През последните няколко десетилетия пубертетът започва рано, биологичното узряване изпреварва значимо психичното. възрастта на менархе се понижава15. От наблюденията личи, че психосоциалната среда и начинът на хранене влияят за снижаване на началната възраст на пубертетното развитие при деца от третия свят, които са осиновени и живеят в развитите страни.Подобно бурно развитие се наблюдава и при юноши след осиновяването им. При тези случаи е необходимо бавно приспособяване към новия начин на живот21.
Отклоненията в пубертета са един от важните проблеми в педиатричната практика. важно е да се разграничат нормалните от патологичните варианти, за да се осигури своевременно подходящо и ефективно лечение. Едно от тези отклонения е късният пубертет.
Дефиниция
Късен или забавен се означава пубертетът, който започва във възраст, по-късна с 2 SD от стандартната възраст, характерна за началото на пубертета в съответната популация. Честотата му е средно при 3 % до 5 % от децата в юношеската възраст. 1-2Д2°
Според Tanner, късен пубертет има когато първите пубертетни признаци се появяват съответно:
♦ при момчета по-късно от 13,6 год. и забавено преминаване от II до V пубертетен стадий за повече от 5 год.
♦ при момичета -по-късно от 13,4 год. и забавено развитие от II пубертетен стадий до менархе с повече от 5 години.
Други автори приемат като гранична по-голяма възраст за момчетата, именно 14,2 год.612 Като
насочващи симптоми към късен пубертет се приемат: обем на тестисите <4 ml при момчетата и липса на менархе при момичетата. Забавянето на растежа в предпубертетната възраст е показателно и предхожда забавения или късен пубертет2’11.
Причините за късния пубертет се разделят на две главни групи: нехормонални и хормонални.1’2’6-12,20
А) Нехормонални
1. Редица хронични заболявания бъбречни, белодробни, стомашно-чревни, синдром на малабсорбция, таласемия, психосоциална депривация, anorexia nervosa
2. Недохранване при деца в балетни и спортни училища с увеличено физическо натоварване.
3. Конституционално изоставане 6 растежа и пубертета (КИРП). Трябва да се подчертае, че често то се смята за нормален вариант в развитието. Като се имат предвид обаче находките за отклонения в синтезата и секрецията на РХ и неговия медиатор IGF1, то КИРП може да се причисли повече към групата с хормонални отклонения или да заеме междинно място.
Б) Хормонални. В зависимост от нивото на гонадотропните хормони се подразделят съответно на:
1. Хипергонадотропен хипогонадизъм (ХиперГХ) при аномалии в гонадите. Нарича се още първичен. Наблюдава се при:
♦ абнормна диференциация на гонадите
- дисгенезия на семенните каналчета при синдром на Klinefelter.
- дисгенезия на яйчниците при синдром на Turner.
- чиста гонадна дисгенезия с кариотип 46 XX/ 46ХУ
- смесена гонадна дисгенезия
- аномалии в У хромозомата.
♦ агенезия на гонадите.
♦ истински хермафродитизъм
♦ придобити увреждания на тестисите след орхити, торзио, травми, хирургически интервенции, крипторхизъм, орхидопексия.
♦ автоимунни процеси с антитела към рецептора на ГТХ или стероидните хормони.
♦ идиопатичен ХиперГХ,при който няма нормални фоликули в яйчниците.
♦ ранен ензимен блок в стероидната биосинтеза с дефицит на 3 бета-дехидрогеназа или 17 алфахидроксилаза, с нарушена синтеза на естрогени и тестостерон.
2. Хипогонадотропен хипогонадизъм (ХипоГХ) при нарушена синтеза и секреция на гонадотропни хормони. Нарича се още вторичен. Наблюдава се при:
♦ панхипопитуитаризъм във всички негови клинични форми с мултихормонален хипофизарен дефицит.
♦ мозъчни тумори
♦ хистиоцитоза X
♦ след енцефалити.
♦ синдром на Kallmann
♦ адренална хипоплазия
♦ синдром на Prader Willi
♦ фамилен ХипоГХ
в. Увреждане на хипоталамо-хипофизарната система и гонадите при химиои лъчетерапия.
Проучвания на Sedlemayer и сътр.28 8ърху етиологията и факторите, обуславящи късния пубертет, подкрепят представената класификация. Въз основа на 232 пациента (158 момчета и 74 момичета), на възраст до 18 години със забавен пубертет, преминали за 3,5 години през клиника по детска ендокринология в Бостон, се прави ретроспективно проучване на етиологичните фактори. Най-честата причина е КИРП (53%), последвана от т.нар. функционален хипогонадотропен хипогонадизъм (19 %) фамилност е установена при 38 % от 95 изследвани деца с КИРП и 8 44 % от 25 с т.нар. функционален хипоГХ. Тоба изискба внимателно проучване на фамилната анамнеза при тези деца. Авторите допускат, че КИРП и функционалният хипоГХ имат една и съща патогенеза. Обединението им води до една висока честота от 72% на т.нар. функционално обусловен хипогонадотропен хипогонадизъм.
Другите две нозологични единици в това проучване (постоянен хипоГХ и хиперГХ) представляват само 12% и 13%, но в тях се включват сериозни заболявания, които изискват точна диагноза и етиологично лечение.
Конституционалното изоставане в растежа и пубертета е най-честата причина за късен пубертет. Има следната характеристика623:
1. изоставане в ръста при SDS -2,5
2. изоставане в костната възраст с 2-2,5 год.
3. изоставане в пубртетното развитие.
4. фамилност.
Честотата на КИРП е от 2 до 2,5% от общата популация. Някои а8тори намират различна честота при момчета и момичета (63% и 30% съответно), но други установяват, че тя е една и съща24-28.
Патогенезата на КИРП не е напълно изяснена. Приема се,че изоставането се дължи на задържане на нормално съществуващия преди пубертета хипогонадотропен хипогонадизъм, вероятно комбиниран с преходен дефицит на растежен хормон (РХ). Допуска се, че има забавено „узряване" на ЦНС и по-късно включване на гонадостата и на пубертета, при относителна нечувствителност на хипофизата към GnRH6-16-17. в подкрепа на тези хипотези са съобщенията за понижена секреция
на РХ в първите часове на нощния сън при пациенти с КИРП5-29. Нови изследвания намират при тези пациенти ниски нива на медиатора на РХ (IGF1) и на лептина. Авторите обясняват забавения растеж и късния пубертет с понижените нива на IGF1 и на лептина и с ниското телесно тегло4-7-' 14.Устано8ено е, че лептинът се повишава в предпубертетната възраст и има значение за нормалната хипоталамо-хипофизо-гонадна функция7. Подчертаната фамилност насочва и към хипотезата, че в патогенезата на КИРП играят роля все още неидентифицирани генетични фактори6.
Костната възраст изостава успоредно с ръстовата възраст. Началото на пубертета е късно и съответства на реалната костна възраст. Въпреки късното включване на гонадостата и късното менархе, пубертетът протича нормално. Образуването на собствени андрогени стимулира синтезата и секрецията на РХ. С тоба се осигурява пубертетният растежен скок, който започва около две години по-късно от нормалните параметри.Той е удължен и не компенсира напълно изоставането в растежа,който завършва средно на 21 год. при момчетата и на 18 год. при момичетата, при краен ръст с 3 до 5 см под прогнозирания или на ниво -1SDS8-9-18-24.
При диагностицирането на КИРП трябва да се изключат: малабсорбционен синдром, фамилен нисък ръст, хронични заболявания, идиопатичен нисък ръст, хипои хиперГХ.
Хипергонадотропният хипогонадизъм (хипер ГХ) се дължи на първично увреждане и нарушена функция на половите жлези. Отпада нормалният feed back на стероидните полови хормони към GnRH. Нивото на ГТХ се повишава с чести пикове6. Увреждането на гонадите е сериозна трайна причина за липса на пубертетно развитие.
Нозологичните единици от тази група са изредени в класификацията. При някои от тях има известни особености. При 20% от момичетата със синдром на Turner и мозаичен кариотип може да има обариална функция и някои пубертетни белези,като пубархе и телархе. Рядко при тях обаче пубертетът завършва нормално с менструален цикъл. Фертилност има по изключение.
При различните хромозомни аномалии с гонадна дисгенезия може да има първична или вторична аменорея.При чистата гонадна дисгенезия със женски фенотип и клон на У-хромозомата (46ХХ/ 46ХУ) има повишен риск от малигнено израждане на гонадите и развитие на гонадобластом. Затова се препоръчва профилактична гонадектомия, последвана от заместителна хормонална терапия6.
Трябва да се подчертае, че за профилактиката на евентуален хипогонадизъм има значение ранно проведената консервативна терапия с хорионгонадотропин на крипторхизма след 2-годишна възраст. При липса на ефект е важно да се направи перфектна орхидопексия.
Хипогонадотропният хипогонадизъм (хипоГХ), като причина за късен пубертет, може да се прояви изолирано или под формата на мултихормонален хипофизарен дефицит (МХХД).
1. Понижена синтеза и секреция на ГТХ има при различии клинични форми на панхипопитуитаризъм. Интерес представляват откритите, чрез ядреномагнитен резонанс,малформации на хипоталамо-хипофизарната система като хипоплазия и ектопия на аденохипофизата,агенезия на хипофизарната дръжка, на corpus callosum и на septum pellucidum, синдром на дефекти на средната линия (midline deffects), септооптична дисплазия и др. Описаните напоследък мутации на различните транскрипционни фактори за синтеза на хипофизарни хормони като PROP-1, HESX-1,LHX3, синдром на Rieger и др. са едни от генетичните фактори за възникване на хипоГХ.10’25’26 Клинично тези отклонения се проя8я8ат като хипопитуитаризъм с дефицит не само на ГТХ, но и на РХ, ТТХ, пролактин, по-рядко на АКТХ. Подобни прояви може да има при придобит хпопитуитаризъм, вследствие мозъчни тумори, енцефалити, мозъчни травми, химиои лъчетерапия.
2. Друга причина за фамилен вроден хипоГХ е т.нар. синдром на Kallmann. Той представлява X свързано доминантно заболяване у момчета, проявяващо се с изолирана липса на ГТХ, хиподо аносмия и различии придружаващи симптоми като бъбречна агенезия, централна глухота, церебеларна атаксия и др. Дължи се на делеция на Хр22.3. Подобна делеция има и при вродената надбъбречна хипоплазия,при която също има късен пубертет6’30.
3. Хипогонадотропен хипогонадизъм е описан и при деца с таласемия, лекувани с чести кръвопреливания, с усложнение хемосидероза13.
Намалената синтеза и секреция на ГТХ е сериозна трайна причина за липса на пубертет.
Описаните дотук етиологични фактори за закъснял пубертет може да предизвикат и блокиране на вече започнало пубертетно развитие, с вторична аменорея. Това се наблюдава при тежко протекло хронично заболяване, мозъчни травми, енцефалити и мозъчни тумори, химио-и лъчетерпия, anorexia nervosa, след мозъчни оперативни интервенции. При тези състояния синтезата на ГТХ е недостатъчна за завършване на пубертетното развитие6 27.
Диагноза
Уточняване на причините за закъснелия пубертет понякога е трудно. Преди всичко трябва да се изясни дали се касае само за преходно изоставане или има сериозни патологични отклонения в пубертетното развитие.
Първата задача е да се изключат нехормоналните причини. втората задача е да се отдиференцира КИРП от истинския хипоГХ. Според повечето абтори за това няма сигурен тест1019. Използвт се различни критерии:
1) Според Odink и сътр.23 обем на тестисите <4 ml и базални серумни нива на фСХ <2,86 МЕ/Л са показателни в 97 % до 100 % за липса на пулсативна секреция на АХ, т.е. за истински хипоГХ. По-високите нива на фСХ се придружават от пулсативна секреция на АХ и са показателни за КИРП.
2) Базални стойности на тестостерона <50пд/ 100 ml и отговор на тестостерон <50 пд/100 ml след тридневна стимулация с 1500 ME дн. хорионгонадотропин (HCG) насочват към истински хипоГХ.19 Понижен отговор на ЛХ<12МЕ/Л след стимулация с GnRH също потвърждава тази диагноза31.
Третата задача е диференцирането на хипоГХ от хиперГХ. Затова са необходими изследвания на базалните нива на АХ, фСХ, тестостерон, естрогени, РХ, както и да се направят описаните позоре функционални тестове. Освен това се прави образна диагностика с КАТ, ЯМР на ЦНС, ехография на малък таз, ехография и евентуално сцинтиграфия на тестиси. Необходимо е да се направи подробна анамнеза, с търсене на фамилност и дисморфични белези в семейството,щателно физикално изследване, включително темпа на растежа и костната възраст.
Препоръчва се стимулационните тестове за определяне отговора на РХ да се правят след т.нар. „priming": при момчета с тестостерон пропионат 100 мг дн. за 2 дни, а при момичета с естрадиол 20-30 мкг дн. за 3 дни6.
Диагнозата първична аменорея, като проява на липсващ или блокиран пубертет, се поставя след 14-годишна възраст. Проявява се с пълна липса на вторични полови белези или с телархе и адренархе, но без менархе 8 интервал от 4 години след появата им3. Диагностицирането изисква щателно изследване на хормоналния статус, хромозомен анализ, евентуално лапароскопия и пробна овариална биопсия.
Лечение
Късният пубертет води до редица проблеми6’16*22.
1) Изоставане в растежа, с по-малък пубертетн растежен скок и по-нисък краен ръст.
2) Понижена минерализация на костите, с повишена чупливост и чести фрактурr.
3) Сериозни психосоциални проблем до инвалидизиране и невъзможност за контрол на психичните реакции и социалните контакт.
Във връзка с това ранната заместителна терапия, след поставяне на точна диагноза, е от значение не само за сексуалното разбитие, но и за нормализиране на растежа, телесните пропорции и разпределянето на телесната маса, минерализацията на костите и психичното разбитие Осигуряба се добро самочубствие, много важно за юношеската възраст27.
Целта на заместителната хормонална терапия е да се повиши нивото на половите хормони до техните нормални нива.
1) Лечение при момчета.
В различните фази на пубертетното развитие нуждите от тестостерон са различни. Във връзка с това лечението с тестостерон се провежда с постепенно повишаващи се дози от 50 мг до 100 мг месечно, в продължение на 6 месеца, след което дозата се повишава до 100-150 мг 2 пъти месечно за още 6 до 18 месеца17 27. След получаване на добра адекватна вирилизация и добър ръст се преценява дали терапията да остане постоянна с депо препарата Oxandrolon 250 тд един път месечно27.
При хипоГХ се препоръчва това заместително лечение да се предхожда от пулс-терапия с GnRH, докато обемът на тестисите достигне 10 мл.6 У нас вместо това се прилага 6-8 месечно лечение с HCG (Pregnyl), по 2000 ME муск., 2 пъти седм., 8 курсове от 2 месеца с 2 месеца почивка.
2) Лечение при момичета.
Заместителната хормонална терапия започва с малки дози естрогени 5 мкг дн.р.о. за 4-6 месеца, с постепенно увеличаване с 5 мкг на всеки 6 месеца до трайна поддържаща доза от 20-30 мкг дн. След достигане на доза от 15 мкг дн. и дебелина на ендометриума (измерен ехографски) до 5 мм, се прибавя прогестерон 5 мг дн. от 21-ия до 28-ия ден или от 10-ия до 28-ия ден, с което се получава анобулаторен менструален цикъл6.
Лечението на късния пубертет изисква близко наблюдение и оценка на състоянието за избягване на някои странични явления и евентуално прекратяване на терапията. При КИРП такова лечение се провежда само, ако има тежки психологични проблеми.
Прогнозата при КИРП е добра. При останалите клинични форми тя зависи от етиологията, от основното заболяване и от правилно проведената терапия.
В заключение трябба да се подчертае, че изоставането в пубертетното развитие често създава на лекаря диагностични затруднения. За пациентите и техните семейства възникват сериозни здравни и психосоциални проблеми. Диагнозата трябва да се уточни възможно набй-рано и да се приложи съответна терапия.
Съкращения.
GnRH гонадотропин-рилизинг хормон ЛХ -лутеохормон
фСХ фоликулостимулиращ хормон
ГТХ гонадотропни хормони
РХ растежен хормон
IGF1 инсулиноподобен растежен фактор 1
SDS индекс на стандартното отклонение
LH-RH рилизинг хормон на лутеохормона PROP-1, HESX-1, LHX-3 транскрипционни хипофизарни фактори
ТТХ тиреотропен хормон АКТХ адренокортикотропен хорбон КАТ компютърна аксиална томография ЯМР ядрено-магнитен резонанс
