Брой 3/2005
Проф. Д-р И. Бойкинов, дмн
Изследванията на молекулярната биология доведоха до разпознаването на клетки (с различна генетична характеристика), които преминават по време на бременността от майката към фетуса и обратно, фетални клетки преминават през плацентата и могат да останат в кръвта на майката в продължение на десетилетия. Обратно, майчини клетки се откриват в кръвообращението на плода и персистират до зряла възраст.
Този феномен на персистиране на генетично различни клетки в един индивид е наречен ХИМЕРИЗЪМ, а клетките ХИМЕРИЗМЕНИ (ХМКл)30’31. Тъй като количеството на тези клетки е обикновено малко, се използва терминът МИКРОХИМЕРИЗЪМ1.
Съществуват много доказателства, че МХКл играят роля във възникването и развитието на автоимунните заболявания2’3.
Фетални клетки (с мъжка DNA) са открити в кръвта и особено в лезионните тъкани на жени (родили момчета) със системна склеродермия3’4 и синдром Sjogren2’5. Такива находки за системната склеродермия са установили също Н. Murata (1999), J. L. Kirby et al. (2001), a в. Srivatsa et al. (2001) за хроничния тироидит.
По-слабо е проучено значението на майчините МХКл у децата с автоимунно заболяване. Такива са установени у момчета с ювенилен миозит и дерматомиозит6’7.
МХКл и патогенезата на САЗ
Автоимунитетът при MX може да се разглежда като алогенен процес (както автоложната трансплантация) и развитие на хронична болест на отхвърляне на трансплантат от хазяина или като проява на разрушаване на собствения толеранс. Още не е напълно изяснено как точно майчино-феталният MX играе роля в патогенезата на системните автоимунни заболявания (САЗ). Съществуват няколко хипотези2’9:
Директен разрушителен ефект върху тъканите на приемателя от имунни клетки на фетуса. Това, че количеството на тези клетки е много малко в кръвта, изглежда да е аргумент против тази теза, но може цялото количество МХКл да е съсредоточено в таргентните тъкани, където те да упражняват разрушителния ефект. Така например при Sjogren синдрома количеството на тези клетки в кръвта е малко, но значимо по-голямо във възпалителните лезии2’5.
Възможно е чуждите клетки да колаборират с тези на хазяина в инициирането на възпалителния процес. HLA фенотипът на чуждите клетки иззлежда да играе съществена роля в това отношение. Доказано е например, че при жени със системна склеродермия Т-лимфоцитите с мъжка DNA реазират с HLA антизените на клетките на болната2-3. Иззлежда логично да се допусне, че в микрохимеризмения процес играят роля HLA антизенните съотношения между МХКл и клетките на хазяина, тъй като те, както е добре известно, са от централно значение за отхвърлянето на един трансплантат8. Интерес в това отношение представлява фактът, който чака обяснение, че майки със ССкл са родили дете с HLA-DRB1 антигенна характеристика, преди да са се разболели от склеродермия5.
Микрохимеризмената T-Ly клетка взаимодейства чрез своя рецептор (TRc явяващ се като чужд антиген) с HLA II молекулите на представящите антигена клетки (ПАК), които представят антигена на приемателя. Непрофесионалните ПАК (кератиноцити, епителиални, ендтелиални клетки и TLy-D4) (по отношение ТLy-D4 биж 10) при положителна стимулация произвеждат IL-10, IL-4 и IL-5, които водят до диференциация на TLy-0 б T-Ly-1 и 8 Th2 и клонална пролиферация на последните. Известно е, че Th2 медиира островъзпалителните и алергичните процеси чрез IL-4, IL-5, IL-13, аТМ клетъчния тип възпалителни процеси (включващи цитотоксичност и забавен тип хиперсензитибност) чрез INF-gamma и IL-2.
Непрофесионалните ПАК произвеждат IL-10, който блокира, и не произвеждат IL-12, който стимулираТ112 в производството на INF-gamma. Обратно професионалните ПАК не произвеждат IL-10, а произвеждат IL12, поради което стимулират Th1 за производство на INF-gamma. Ако TLy при излизане от „0“ фаза не получи и не приеме стимулиращи сигнали, търпи програмирана клетъчна смърт (ПКС).
Връзката MX-TLy и HLAII на ПАК на хазяина произвежда двупосочни положителни или отрицателни сигнали и при отрицателен сигнал към MX-TLy може да пребърне последния цитотоксичен (Tc-Ly).
MX-TLy могат да доведат също така до отмяна на толеранса у приемателя.
Микрохимеризъм и някои САЗ
Системна склеродермия
МХКл (клетки с мъжка DNA) са открити в кожните лезии, други лезионни области и кръвта на жени със системна склеродермия (ССкл)4’5.
Съотношението между HLA антигените (особено от II клас) на МХКл и клетките на хазяина има всички изгледи да е от голямо значение, като се има предвид ролята на HLA в автоимунните реакции8. Интересен е фактът, че майки, които по-късно развиват ССкл, са родили деца с HLA-DRB1 антигенна характеристика, което дава основание да се допуска, че това може да бъде един от факторите в патогенезата на заболябането.5
Sjogren syndrome (СьоС)
МХКл (клетки с мъжка DNA) са открити в инфилтратите в слюнчените жлези, клетките на бронхоалвеоларния лаваж и кръвта на болни с първичен и вторичен СьоС. М Kuroki et al.2 са изследвали 56 жени със СьоС,
които са раждали поне едно дете от мъжки пол. Търсена е Y-хромозома в кръвни мононуклеарни клетки, 8вклетките от инфилтратите в слюнчените жлези (получени чрез биопсия) (КИСж) и от бронхоалвеоларния лаваж. Наличието на Y-хромозома е доказано чрез полимерна верижна реакция (ПвР) и флуоресценция при хибридизация „in situ“. Резултатът е бил положителен по метода ПвР 6 36 % в КИСж на пациентки както с първичен, така и с вторичен СьоС. Тестът за Y-хромозома в клетките на лабажа е бил положителен 6 22 % от случайте и отрицателен в кръвта. Изследванията са били отрицателни при контролни жени без СьоС, както и в клетките на лаважа при контролни жени с белодробни заболявания.
От пациентките със СьоС и Y-хромозома една е била с аборт и една с хемотрансфузия, което показва тяхното значение за микрохимеризма2.
Съотношението между HLA антигените (особено от II клас) на МХКл и клетките на хазяина има всички изгледи да е от голямо значение за патогенезата на ССк и СьоС, като се има предвид ролята HLA б автоимунните реакции*глЛ/|А1.
Изследвания в това отношение са в ход.
Ювенилен миозит и дерматомиозит
При тези две заболявания в детската възраст са открити майчини микрохимеризмени клетки в кръвта и възпалителните инфилтрати5-7.
Заключение
Микрохимеризмът е феномен, особено внимание на който се отдава от края на 90-те години на миналия век във връзка с ролята му в патогенезата на автоимунните заболявания. Натрупани са значителни факти, които хвърлят светлина върху възможните механизми по които MX се включва в патогенезата на системните автоимунни заболявания. Изследванията продължават.
Литература
1. Lo YMD, Lau TK,Chan LYS et al. Quantitative analysis of the bidirectional fetomaternal transfer of nucleated cells and plasma DNA. Clin Chem 2000; 46:1301-9
2. Kuroki M, Okayama A, Nakamura S et al. Detection of maternalfetal microchimerism in the inflammatory lesions of patients with Sjogren syndrome. An Rhem Dis, 2002,12:104-146
3. Murata H, Nacauchi H, Sumida T. Microchimerism in Ja-panese women patients with systemic sclerosis. Lancet, 1999, 354:220
4. Artlett CM, Smith B, Jimenez SA. Identification of fetal DNA and cells in skin lesions from women with systemic sclerosis. N Engl J Med. 1998, 338:1186-91
5. Giokomelli R, Matucci-Chernic M, Bombardieri S. Micro-chimerism in Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2000,12:1039-40
6. Artlett CM, Ramos R, Jumenez SA et al. Chimeric cells of maternal origin in juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Lanxet 2000, 356: 2155-56
7. Reed AM, Picornell Yl, Horwood A et al. Chimerizm in children with juvenile dermatomyositis. Lancet, 2000, 356:2156-57
8. Бойкиноб ИН. Имунологията и генетината канво те дават и не дават на ревматологията. Лекарска практика, 2002,1:17-20
9. Nelson Jl, Furst DE, Maloney S et al. Mikrohimerism and HLAcompatible relationships of pregnancy in SSc. Lancet, 1998; 351:559-62
10. Бойкиноб ИН. Имунитет, автоимунитет иревматични завоевания, ИЗ
