Чернодробна трансплантация

Брой 11/2004

Д-р Хр. Желев
Клиника no детска гастроентерология, СБАЛДБ София

Повече от 25 години чернодробната тран­сплантация остава общопризнат метод за лечение на чернодробните заболявания в техния краен стадий. Успехите в тази област осигуряват нормално качество на живот и значи­телен процент на преживяемост за повече от 10 години при тези иначе обречени болни.

Първата чернодробна трансплантация при човек е извършена от Tomas E. Starzl б Денвър през 1963 г., при кърмаче с атрезия на екстрахепаталните жлъчни пътища. Следват още две транс­плантации при възрастни. Тези три първи опита показват извънредно ниска преживяемост, което става причина да бъде въведен тригодишен мораториум върху извършването на чернодробни трансплантации. Този период от време се използва за усъвършенстване на хирургичните техники. Разработват се разтвори за съхранение на органи за повече от 24 часа, утвърждават се като основни имуносупресори дехидрокортизонът и азатиопринът. Много съществена стъпка е въвеждането в трансплантологията на Циклоспорина през 1979 г. Именно от тези години датира чер­нодробната трансплантация на болен с най-голямата известна до момента преживяемост пове­че от 30 години. През 1983 г. в САЩ признават чернодробната трансплантация за лечебен, а не за експериментален метод при болните с черно­дробна недостатъчност. Пряко последствие от това решение е, че все повече центрове разработват собствени програми за чернодробна трансплантация. През 1984 г. за първи път се извършва трансплантация на черен дроб с предварително намалени размери.

Значението на успехите, постигнати в тази област, е голямо, тъй като се преодоляват трудностите и усложненията, предизвикани от имплантиране на цял черен дроб от възрастен в коремната кухина на дете; така става възможно реализирането на транс­плантация и при малки кърмачета. В същото време донорският пул се увеличава, тъй като един трупен черен дроб може да осигури две или три присадки. Присадка от жив донор първата ус­пешна серия от болни е съобщена от К. Broelsch през 1989 г. Използва се или ляв лоб, или ляв латерален сегмент в зависимост от нуждите и разме­ра на реципиента. Предимствата тук са увеличаване на донорския пул, оптимизиране на момента за извършване на трансплантацията, съкращабане на времето между вземането на присадката и имплантирането и.9

Заболявания, за които се извършва чернодробна трансплантация

В действителност могат да се изброят повече от 40 заболявания, индикирани за чернодробна трансплантация. При част от тях трансплантацията коригира метаболитен дефект, оказващ патологичен ефект върху органи и системи извън черния дроб.5

Повечето утвърдени центрове съобщават за 85-95% едногодишна преживяемост на чернодробно трансплантираните; 5 и 10-годишна пре­живяемост достигат 83%. Преживяемостта на присадката е по-ниска поради налагащата се при част от оперираните ретрансплантация. Ретрансплантацията, независимо от причината, която я предизвиква, представлява сериозен рисков фактор за понататъшни усложнения преживяемостта на ретрансплантираните е значително по-ниска 30-45%.

Предпочита се донорите на черен дроб да бъдат под 40-годишна възраст, но и по-възрастни могат да осигурят алограф с добра функция. Орган не може да бъде взет от донор с малигнено заболяване (с изключение на първични мозъчни тумори), хронично чернодробно заболяване, HIV и ретровирусна инфекция. Относителни контраиндикации за донорство са мастна дистрофия на черния дроб и системен сепсис. За разлика от трансплантацията на други органи, при тази на черен дроб е достатъчна кръвногруповата съвместимост между донор и реципиент.2

Изборът на времето за извършване на транс­плантация е една от най-трудните задачи. Понастоящем оценката на тежестта на поражение на чернодробната функция и позицията на болните в листа на чакащите се основават до голяма степен на точковите системи по Child, а в последно време и MELD.12

Предтрансплантационна подготовка
Изясняването на серологичния статус на реци­пиент и донор по отношение на някои вирусни ин­фекции (CMV, HSV, EBV, A, B, C хепатит) е много съществено. Това се отнася в най-голяма степен за CMV и EBV. С повишен риск за развиване на тези инфекции след трансплантация са серонегативните реципиенти, получили орган от серопозитивен донор, или серопозитивни кръвни продукти. За серопозитивните случаи, при които това е възможно, предтрансплантационно се провежда антивирусно лечение.

В предоперативния период с особено внимание се коригират последиците от витаминен и „хра­нителен” дефицит. Степента на този дефицит корелира с хирургичния изход от чернодробната трансплантация. Повишава се белтъчният внос, като храната се обогатява с есенциални аминокиселини и такива с разклонени вериги; добавят се средноверижни триглицериди. Това е особено важно за кърмачетата и малките деца с дълготрайна холестаза. За тези деца е необходимо редовно поставяне на мастноразтворимите витамини. При намален апетит се налага хранене чрез сонда. Когато ентералното хранене не може да постигне желания успех, се преминава към парентерално. Естествен елемент от предтрансплантационната подготовка е лечението на последствията от нарушената протеиносинтетична функция на черния дроб и на порталната хипертония.1

Имунизации. Преди трансплантацията трябва да се направят по възможност всички имунизации, тъй като след нея безрисково могат да се поставят само инактивирани ваксини. Трябва да се има предвид и това, че след трансплантацията, при условията на имуносупресия, не винаги може да се достигне желаният антителен титър, което налага проследяването му, реваксинация при необходимост, включително и с болусни дози ваксина.3

Ранни усложнения (до 6 месеца след трансплан­тацията). Те могат да бъдат най-различни пове­чето от тях коригируеми, но някои налагат ре­трансплантация или водят до летален изход.
Отказ от функция на присадката това е едно от най-тежките усложнения, развиващо се в първите часове след операцията, не подлежи на корекция и изисква спешна ретрансплантация. Ретрансплантацията, независимо от причината, която я налага, представлява сериозен рисков фактор за по-нататъшни усложнения едногодишната преживяемост на ретрансплантираните е значително по-ниска 30%.

Други най-чести ранни усложнения са съдовите тромбози:
♦ тромбоза на артерия хепатика наблюдава се при 10 % от трансплантираните и е едно от най-сериозните съдови усложнения. В по-голямата част от случаите води до отхвърляне на присад­ката, тъй като артерия хепатика е единственият съд, захранващ билиарното дърво нейното запушване предизвиква бърза некроза на интрахепаталните жлъчни пътища и чернодровна некро­за. Единствен изход е ретрансплантацията.

♦ тромбоза на в. порте наблюдава се сравнително рядко и се проявява с масивен асцит, гастроинтестинално кървене, а при по-тежките слу­чаи картината е на септичен шок и дисфункция на присадката. При навременна диагноза тромбектомията или реаностомозата дават добър резултат.

Билиарни усложнения наблюдават се при 15% от трансплантираните. Пробив на жлъчната анастомоза с изтичане на жлъчка и развитие на перитонит е един от най-честите проблеми, налагащ ревизия на анастомозата. Стриктурите на мястото на анастомозата или извън нея протичат с картината на холангит. Доказването им изисква перкутанна холангиография. Задължително се изяснява и състоянието на анастомоза­та на артериа хепатика, тъй като стриктурите могат да имат исхемичен произход. Ревизията на жлъчната анастомоза решава проблема.

Отхвърляне на присадната наблюдава се до 60% от трансплантираните и протича в две форми:
1. свръхостро отхвърляне настъпва в първите часове след операцията, обладява се трудно с ви­соки дози кортикостероиди и най-често налага ретрансплантация;
2. остро отхвърляне изявява се в първите 4-14 следтрансплантационни дни с прояви като тем­пература, иктер, влошаване на общото състояние заедно с хипербилирубинемия, прогресивно повишаващи се цитолиза и холестаза. Диагнозата е хистологична. За по-голяма част от случаите острото отхвърляне се преодолява с болусни дози преднизолон. В случаите на резистентно на стероиди отхвърляне се прилагат поликлонолни антитела (ОКТ3) или заешки антитимоцитен глобулин (rATG), които впоследствие носят рискове от инфекциозни и малигнени усложнения. Независимо че острото отхвърляне е обичайно за ранния следтрансплантационен период, то може да възникне и в следващите години.1

Инфекциозни усложнения. Обичайно е непосредствено след трансплантацията, когато прилаганата имуносупресия е особено интензивна, да се очакват бактериални, гъбични и вирусни ин­фекции, които могат да бъдат животозаплашващи. С намаляване дозите на имуносупресорите в първите в месеца до 1 година, намалява и рискът от инфекции. Лечението им трябва да бъде добре обмислено, тъй като някои антибиотици и противогъбични медикаменти могат съществено да повлият нивата на Циклоспорин и Такролимус.

Вирусните инфекции, и специално тези с CMV и EBV, имат особено място в трансплантологията. в условията на имуносупресия, особено често в първите месеци след операцията, тези иначе опортюнистични агенти, могат да създадат значителни проблеми. Т.нар. вирусен посттрансплантационен синдром се наблюдава 5 пъти по-често при деца. Съществен рисков фактор за активирането на вирусна инфекция е ситуацията позитивен донор / негативен реципиент.

CMV инфенция клиниката е от асимптоматична виремия до инвазивно, животозаплашващо заболяване хепатит, пневмония, енцефалит, гастроентерит. Освен това вирусът се обвинява в провокиране на острото и хроничното отхвърляне на присадката, на съдовите тромбози, потенцира развитието на други опортюнистични инфекции по-специално гъбичните. Активирането му повишава риска от развитието на лимфопролиферативно заболяване. Лечението е с Gancic­lovir за не по-малко от 100 дни поради голямата вероятност от развитие на мутанти на вируса.

EBV инфенция клиниката барира от асимптоматична виремия, доброкачествен мононуклеозен синдром, до разбитието на лимфопролифератив­но заболяване (ЛПЗ), което се наблюдава по-често при прилагане на по-мощна имуносупресия.

ЛПЗ може да се прояви със:
1. мононунлеозен синдром, със или без лимфаденомегалия тонзилит, некрози на тонзилите, синузит, отит; обструкция на горни дихателни пъ­тища. В част от случаите става дума за самоограничаващ се мононуклеозен синдром, но много често това са симптомите на развиващ се лим­фом, като разграничаването им само по клинични белези е невъзможно;
2. един или повече нодални или енстранодални тумори с локализация в гастроинтестиналния тракт в 26%, ЦНС 27%, черен дроб 35%;
3. фулминантно и дисеминирано проявяване, с клиничната картина на сепсис.

ЛПЗ е едно от най-сериозните усложнения при трансплантираните. Лечението му е проблема­тично класическа стратегия засега е намаляване или спиране на имуносупресорите (до регистриране на отхвърляне на присадката) и прилагане на Aciclovir. Радио и химиотерапията, както и третирането с а-интерферон не дават сигурен ефект. Обещаващи, но все още в процес на доказване са резултатите от лечение с човешки анти CD20 антитела или моноклонални анти в-клетъчни антитела.1011

Късни усложнения (6 месеца след трансплантацията)
♦ Инфенциозни усложнения казаното по-горе за тези усложнения важи и за този период. Опасността от бактериални и гъбични инфекции е помалка, но рискът от вирусни и лимфопролиферативни заболявания остава относително висок.
Макар и много по-рядко, могат да се развият епизоди на остро отхвърляне.
♦ Хронично (дунтопенично) отхвърляне наблю­дава се при 5-10% от трансплантираните, най-често между шестата седмица и шестия месец, но се описват и случаи с по-ранна или по-късна изява. Става дума за по-бавен и продължителен процес, при който настъпва деструкция на жлъчните каналчета и облитеративна артериопатия. Наблюдава се постепенно влошаване на чернодробната функция с повишаване на трансаминазите и поява на холестаза. Хистологично степента на възпалителна инфилтрация е по-малка от тази при острото отхвърляне. Доминира прогресивната деструкция на жлъчните каналикули (при повече от 50% от тях) с постепенното им изчезбане (Vanishig bile duct syndrom). в допълнение, артериолите се стесняват от субендотелиално натрупване на пенести клетки. Лечението с повишаване на дозата или добавяне на имуносупресор (Tacrolumus) е успешно в единични случаи. Най-често се налага ретрансплантация.6

♦ Билиарни усложнения най-често се наблюдават развитие на холангит, холелитиаза, на стриктури на екстрахепаталните или интрахепаталните жлъчни пътища (последните са с крайно лоша прогноза).

Циклоспоринът, както и такролимусът притежават хепатотоксичност. Те могат да повлияят системите, отговорни за екскреция на жлъчка на хепатоцитно ниво. Ето защо биохимичният холестатичен синдром е често наблюдавано явление при трансплантираните и може да бъде дока­зан единствено по пътя на изключването. Преодоляването му е чрез редуциране на имуносупресията.4

Твърде съществен проблем в чернодробната трансплантология е този за възвръщаемостта на заболяването, за което е извършена трансплантацията. Това се отнася преди всичко за случаите с хепатит В и С вирусна, както и за тези с автоимунна етиология. При хепатит С вирусна етиология възвръщаемостта може да достигне 95%. Поведението в такива случаи е прилагането на познатите схеми антивирусно лечение, както и на някои по-нови вирустатици. Специално при хепатит в вирусна етиология с много добър ефект е дълготрайното прилагане на хепатит в имунен глобулин.8

Имуносупресивно лечение. Основните имуносупресори при чернодробно трансплантираните са Ciclosporin (CsA) и Tacrolumus (TAC) в комбина­ция с преднизолон. При прилагане на CsA тази комбинация е за една година. Разработването на микроемулсионната форма на CsA (Neoral), която има много по-добра възможност за чревна абсорб­ция, позволява прилагане на по-ниски таргетни дози и по този начин се намаляват токсичните ефекти. TAC притежава значително по-голяма имуносупресивна мощ, но и по-често срещани токсичны, инфекциозни и малигнени усложнения. Комбинирането му със стероиди е за шест месеца. Съществено неудобство на TAC са тесните му терапевтични граници. В последните години се наблюдава тенденция за прилагане на по-ниски дози на основните имуносупресори (CsA и TAC) с оглед редуциране на инфекциозните, токсичните и малигнените усложнения. В напреднал стадий са и наблюденията от прилагане на индукционни схеми с моноклонални антитела в първите дни след трансплантацията, с цел по-ранното премахване на стероидите от имуносупресивните схеми. Интензивно се проучва и възможността за определяне момента на постигане на толерантност към присадката с оглед минимализиране и дори спиране на имуносупресията при определени трансплантирани. Starzl съобщава за свои пациенти, получаващи един път седмично имуносупресор, без това да причинява отхвърляне на присадката.

Дозата на имуносупресорите се преценява в зависимост от кръвното им ниво в първите шест месеца тя е по-висока, след което постепенно се намалява, като след първата година остава конс­тантна или се обмисля допълнителното и редуциране. Следенето на серумните нива е необходимо, за да не се допусне дълготрайно приемане на ниски дози, което би довело до остро или хронично отхвърляне. Поддържането на високи нива води до сериозни странични явления: увеличен риск от инфекции, увреждане на бъбречната функция, хипертония, хиперлипидемия, диабет, повишено кръвно налягане, повишен риск от малигнени заболявания. По отношение на тези рискови възможности децата се проследяват периодично в дис­пансера. Заедно с това ехографски се проверява състоянието на жлъчната и на съдовите анастомози, както и серологичният статус за вирусни инфекции.7

В заключение: Очакванията за нормален начин на живот на децата, претърпели чернодробна трансплантация, изглеждат напълно оправдани, особено през последните 15 години. Наблюденията за рехабилитацията на тези деца показват бързо възстановяване на изоставането в растежа и развитието им, както и достигане на норма­лен психичен статус и качество на живот в рамките на една до две години след трансплантацията.