Брой 11/2017
Пациент на 57-годишна възраст, инфектиран с хроничен вирус на хепатит С, наскоро е прегледан от общопрактикуващ лекар с основни оплаквания – умора, която се е засилила през изминалите 3-4 месеца, болка при преглъщане, намален апетит и скорошна загуба на тегло. При снемане на анамнезата лекарят разбира, че пациентът е бил диагностициран преди 6 години за HIV (човешки имунодефицитен вирус) инфекция, но никога не е бил лекуван за HIV с антиретровирусна терапия /ART/. Преди да бъде насочен към специалист са му направени определени лабораторни изследвания и FibroScan.
Извършва се езофагогастродуоденоскопия и се назначават допълнителни лабораторни изследвания.
На пациента се предписва флуконазол 100 mg перорално дневно за езофагеалната кандидоза и му се обяснява, че това е признак за напреднала HIV инфекция или придобит синдром на имунната недостатъчност /СПИН/.
Лекарят насрочва също така нова визита след 1 седмица за
преглед на лабораторните резултати и за информиране на пациента,
относно ползите от лечението на HIV и HCV инфекциите, а така също и за сериозните последствия, ако не се предприеме лечение. Набляга се също на това, че и двата режима на лечение са много по-прости и по-поносими, отколкото преди едно десетилетие, и че режимът на лечение на HCV е относително кратък. Пациентът се съгласява с препоръките за лечение, дадени му от лекаря.
Коя от следните препоръки е подходяща за пациента?
- Започване на HCV терапия, отлагане на антиретровирусната терапия (ART) до приключване на HCV терапията
- Започване на ART терапия, отлагане на HCV терапията докато CD4 клетъчното броене достигне >200 клетки/mm3
- Започване на ART терапия, отлагане на HCV антивирусната терапия докато пациентът спре да консумира бира
- Започване на ART и HCV терапия сега
Верен отговор: Започване на ART терапия, отлагане на HCV терапията докато CD4 клетъчното броене достигне >200 клетки/mm3
Дискусия
Показано е, че HIV коинфекцията ускорява прогресирането на чернодробна фиброза сред пациентите, инфектирани с HCV, като прогресирането е по-бързо при имунокомпрометирани пациенти, и дори в ерата на ART, HIV инфекцията остава независимо свързана с напредналата чернодробна фиброза и цироза при пациенти с HCV коинфекция. Показано е, че ART забавя прогреса на чернодробната фиброза посредством възстановяване на имунната система и намалено имунно активиране/възпаление, така че ART трябва да се започне при повечето пациенти с HIV/ HCV коинфекция, независимо от CD4 клетъчното броене. Обаче, общата препоръка в Насоките на отдела на здрави и хуманни грижи за употреба на антивирусни агенти при възрастни индивиди и младежи, инфектирани с HIV-1 гласи, че HCV терапията трябва да се отложи докато CD4 клетъчното броене достигне ≥200 клетки/mm3 и пациентът е стабилен с ART. Ако CD4 клетъчното броене e >500 клетки/mm3, ART може да се отложи до приключване на HCV терапията, за да се избегне взаимодействието между лекарствата.
Пациентът се явява на повторен преглед и изразява готовност да започне лечение. Притеснява се от започване по едно и също време на лечение за HIV и HCV, така че лекарят му предписва фиксирана доза тенофовир алафенамид (TAF)/емтрицитабин (FTC) плюс дарунавир/ритонавир като негова ART терапия. Обяснява му също, че лабораторните резултати показват, че има компенсирана цироза. Клиничният персонал го проследява редовно. След 6 седмици той е отново в клиниката и неговото HIV RNA е 55 000 копия/mL, а CD4 клетъчното броене е 220 клетки/mm3. Езофагеалните му симптоми са решени с приложението на флуконазол и той съобщава, че се чувства по-добре. Лекарят прекратява флуконазола и му препоръчва да започне в близко бъдеще лечение за HCV инфекцията.
Коя от долуизброените е вярно за директно действащото антивирусно лечение (DAA) на пациенти с HIV/HCV коинфекция, в сравнение с лечението на пациенти само с HCV инфекция?
- Ефикасността е подобна
- Лечението е по-продължително при пациенти с HIV/HCV коинфекция
- Съществуват няколко опции на лечение за пациенти с HIV/HCV коинфекция
- Ефикасността е по-ниска
Верен отговор: Ефикасността е подобна
Дискусия
Като цяло, пациентите с HIV/HCV коинфекция трябва да се лекуват по същия начин като пациентите с HCV моноинфекция. Безопасността и ефикасността на HCV лечението при пациенти с HIV/HCV коинфекция е била показана в няколко проучвания.
Проучванията ERADICATE и ION-4 са оценили фиксираната доза ледипасвир/софосбувир при пациенти с HIV/HCV коинфекция. ERADICATE е малко, фаза 2, отворено проучване при 50 наивни на HCV лечение пациенти с HIV/HCV коинфекция и генотип 1; 37 пациенти са били на разрешени за употреба от протокола ART лечения, а 13 пациенти не са получили ART. Средният резултат от CD4 клетъчното броене в момента непосредствено преди включване в проучването е бил 576 клетки/mm3. Като цяло, 98% са постигнали траен вирусологичен отговор (SVR)12. В проучването ION-4 335 пациенти с HIV/HCV коинфекция и HCV генотип 1 или 4 са били лекувани с ледипасвир/софосбувир за 12 седмици. Общо 96% от пациентите са постигнали SVR12. В допълнение, стойностите на SVR12 са били подобни за пациенти с предишно HCV лечение или наличие на цироза. От 13-те пациенти, които не са постигнали SVR, 10 са имали релапс след завършване на лечението, 2 пациенти са имали пробив, поради лошо придържане към лечението и 1 пациент е починал. Няма пациенти, прекъснали лечението, поради нежелани лекарствени реакции.
Фиксираната дозова комбинация от софосбувир/велпатасвир бе оценена в проучване фаза 3 при 106 пациенти с HCV генотипи 1 и 4. 18% от пациентите са имали компенсирана цироза. Като цяло, стойностите на SVR12 са били съответно 95% и 100% при пациенти с цироза и пациенти с резистентно-свързани замени на неструктурен 5А протеин непосредствено преди включване в проучването.
Пациентът е готов за започване на лечение за хроничната си HCV инфекция. Лекарят обсъжда опциите на HCV лечение, които ще са най-съвместими с неговата съществуваща ART терапия.
Кой от следните HCV антивирусни режими има минимални взаимодействия лекарство-лекарство с повечето ART режими, вкл. АRT режима на пациента?
- Симепревир плюс софосбувир
- Паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир
- Елбасвир/гразопревир
- Софосбувир/велпатасвир
Верен отговор: Софосбувир/велпатасвир
Дискусия
Въз основа на данни за оптимална ефикасност, благоприятна поносимост и профили на токсичност, а така също и продължителност, препоръчваните HCV антивирусни режими, изброени в табл.4, са благоприятни за повечето пациенти с генотип 1 инфекция.
Табл.4 Шест много мощни режима на орална комбинация на директно действащото антивирусно лечение (DAA) при пациенти с генотип 1 хронична инфекция с HCV
Елбасвир (50 mg)/гразопревир (100 mg)
Даклатасвир (60 mg) плюс софосбувир (400 mg)
Ледипасвир (90 mg)/софосбувир (400 mg)
Паритапревир (150 mg)/ритонавир (100 mg)/омбитасвир (25 mg) + дазабувир (250 mg) с базаран спрямо теглото рибавирин
Симепревир (150 mg) плюс собосбувир (400 mg)
Собосбувир (400 mg)/велпатасвир (100 mg)
Софосбувир/велпатасвир е добра опция за пациента, поради ниския риск от потенциращо взаимодействие лекарство-лекарство с неговата АRT терапия, тенофовир алафенамид/емтрицитабин плюс дарунавир/литонавир. Софосбувир и велпатасвир не се метаболизират чрез цитохром Р450 метаболитния път и не инхибират или индуцират цитохром Р450 ензими. Велпатасвир повишава плазмените нива на тенофовир, което повишава риска от нефротоксичност. Плазмените концентрации на тенофовир могат да се повишат сигнификантно когато тенофовир дизопроксил фумарт (TDF) се администрира съвместно със софосбувир/велпатасвир и инхибитори, подсилени с ритонавир или кобицистат. Пациентите трябва да имат креатининов клиърънс ≥60 mL/min когато TDF се администрира съвместно със софосбувир/велпатасвир и ART- съдържащи ритонавир или кобицистат. Не е настъпила бъбречна токсичност при 56 пациента с креатининов клиърънс >60 mL/min, получавали велпатасвир с подсилени от ритонавир или кобицистат ART режими. Тъй като плазмените концентрации на тенофовир са по-ниски с тонофовир алафенамид (TАF) срещу тенофовир дизопроксил, TАF може да е алтернатива на TDF, когато се администрира съвместно с ритонавир, или подсилено от кобицистат ART. Препоръките от насоките AASLD/DSA, базирани на потенциращите взаимодействия между HCV антивирусните лечения с HIV антивирусните лечения са описани в табл.5. Те са посочени в ред ниво на доказателство, след това в групата по азбучен ред.
Табл.5 Препоръки, свързани с взаимодействия на HCV антивирусните лечения с HIV антивирусните лечения
- Даклатасвир, използван заедно с други антивирусни средства, изисква коригиране на дозата. При лечение с ритонавир или кобицистат (с изключение дарунавир или лопинавир) дозата е коригирана до 30 mg дневно ефавиренц или етравирин (увеличение до 90 mg дневно)
- Комбинацията елбасвир/гразопревир с фиксирана дневна доза трябва да се употребява с антивирусни лекарства, с които няма клинично значими взаимодействия: абакавир, емтрицитабин, енфувиртид, ламивудин, маравирок, ралтегравир/и вероятно долутегравир/, рилпвирин и тенофовир
- Симепревир, използван в комбинация с други антивирусни средства, трябва да се използва с антивирусни лекарства, с които няма клинично значими взаимодействия: абакавир, емтрицитабин, енфувиртид, ламивудин, маравирок, ралтегравир/и вероятно долутегравир/, рилпвирин и тенофовир
- Комбинацията софосбувир (400 mg)/велпатасвир (100 mg) с фиксирана дневна доза може да се употребява с повечето антивирусни средства, но не с ефавиренц или етравирин
- Комбинацията ледипасвир (90 mg)/софосбувир (400 mg) с фиксирана дневна доза може да се употребява с повечето антивирусни средства
- Комбинацията паритапревир (150 mg)/ритонавир (100 mg)/омбитасвир (25 mg) + дазабувир (250 mg) два пъти дневно с фиксирана дневна доза трябва да се употребява с антивирусни средства, с които няма съществени взаимодействия: абакавир, атазанавир, долутегравир, емтрицитабин, енфувиртид, ламивудин, ралтегравир и тенофовир
Осъществено е проследяване по телефона с пациента, за да се осигури придържане към лечението и да се мониторира за потенциални нежелани лекарствени реакции и взаимодействия лекарство-лекарство. Резултатите от лабораторните изследвания за HCV RNA, пълна кръвна картина (CBC), нива на креатинина и изчислена скорост на гломерулна фиртрация (cGFR) са нормални след 4 седмици, но нивото на алкалин трансаминаза (ALT) е 295 U/L.
Кой от следните действия е подходящо?
- Определяне нивото на ALT след 2 седмици
- Прекратяване на HCV антивирусната терапия
- Мониториране на симптоми и повтаряне на всички лабораторни изследвания след 4 седмици
Верен отговор: Повтаряне на ALT нивото след 2 седмици
Дискусия
Препоръките от насоките AASL/IDSA са както следва:
Асимптомното, по-малко от десетократно повишение в нивото на ALT в седмица 4 трябва да бъде внимателно мониторирано и повторено в седмица 6 и седмица 8
Ако нивото остане постоянно повишено, трябва да се обмисли прекратяване на терапията
При десетократно повишаване в нивото на ALT ниво в седмица 4 терапията трябва незабавно да се прекрати
Всяко повишение на ALT по-малко от десетократно в седмица 4, придружено от слабост, гадене, повръщане, жълтеница или сигнификантно повишен билирубин, алкална фосфатаза или международно нормализиран коефициент изискват също незабавно прекратяване на терапията
На проследяващата визитация лабораторните резултати на пациента се нормализират и той завършва 12-седмичен курс на HCV антивирусна терапия като не се открива HCV RNA.
Нивото на неговото HCV RNA трябва да се измерва отново след:
- 2 седмици
- 4 седмици
- 8 седмици
- 12 седмици
Верен отговор: след 12 седмици
Дискусия
От пациентите, постигнали SVR с лечение с пегилиран интерферон и рибавирин, повече от 99% са изчистени от HCV инфекция при проследяването им 5 години след приключване на лечението. Така че, постигането на SVR се счита за вирусологично лекуване на HCV инфекция и се препоръчва изследване нивото на HCV RNA на всеки 12 седмици след приключване на терапията.
При пациента не се открива HCV RNA. Стабилен е при ART лечението си и му е била обяснена необходимостта да продължи посещенията при лекаря и взимане на ART всеки ден. Допълнително е посъветван да понижи риска си от повторно инфектиране с HCV.
Кое от следните действия трябва да бъде част от плана за проследяване на пациента?
- Ултразвуково изследване на черен дроб на всеки 6 месеца
- Годишно преходно еластографско сканиране
- Ендоскопия на 12 месеца
Верен отговор: Ултразвуково изследване на черен дроб на всеки 6 месеца
Дискусия
Пациентите с напреднала фиброза или цироза продължават да са изложени на риск от развитие на HCC след приключване на SVR, въпреки че рискът е по-нисък отколкото при пациенти с персистираща виремия. Препоръчва се скрининг за HCC с ултразвуков преглед на всеки 6 месеца при пациенти с напреднала фиброза. Не се препоръчва преходно еластографско сканиране. Дори ако преходната еластография или серумните маркери подсказват регресия на цирозата, все още може да настъпи HCC и затова ултразвуково измерване е оправдано. Направената ендоскопия на пациента в момента преди започване на проучването не е показала наличие на варици, така че не се препоръчва проследяваща ендоскопия.
