Брой 3/2018
Д-р Л. Вакрилова, д.м.
Катедра по Акушерство и гинекология, Медицински университет – София
Клиника по неонатология, СБАЛАГ „Майчин дом” – София
Резюме: В последните десетилетия прогресът в областта на медицината прави възможно отглеждането на недоносени деца с все по-ниски гестационна възраст и тегло, при които обаче заболеваемостта през първите години от живота остава повишена. В настоящия обзор се дискутират основните проблеми, влошаващи качеството на живот при недоносените деца, за които е възприет термина „голяма неонатална заболеваемост”. Тук се включват три групи заболявания:
1. На дихателната система (бронхопулмонална дисплазия с нейните усложнения – пулмонална хипертония, тежко протичащи респираторни инфекции);
2. Тежките мозъчни увреждания (интравентрикуларни кръвоизливи, перивентрикуларна левкомалация), водещи до неврологични и ментални нарушения;
3. Ретинопатия на недоносеното с различна степен на нарушено зрение. Разглеждат се и други специфични заболявания като: анемия на недоносеността, остеопения на недоносеното, както и такива, които се развиват по-често при недоносените: хернии, хемангиоми.
Дават се практически насоки за решаване на проблемите при отглеждане на недоносените, като се набляга на мултидисциплинарния подход с участието на високо квалифицирани специалисти. Предлага се план за проследяване на различни групи рискови недоносени деца с необходимите консултации, профилактични прегледи и изследвания през първата година.
Увод: С прогреса на перинаталната медицина в последните десетилетия става възможно отглеждането на все по-малки и незрели новородени. Неоспорими постижения, довели до този прогрес са: антенаталната кортикостероидна профилактика, рутинното приложение на екзогенен сърфактант веднага след раждането, новите методи на асистирана вентилация, усъвършенстване в мониторирането на основните жизнени функции и пулсоксиметрия, нови медикаментозни стратегии. Подобрява се значително прогнозата при родените между 28-ма и 32-ра г.с. Понижава се смъртността при тези с гестационна възраст 25-28-ма г.с, макар че при тях все още остава висока хроничната заболеваемост (основно белодробна и неврологична). В последните години актуални стават проблемите и дилемите, свързани с отглеждане на екстремно недоносени деца, родени между 22 и 25-та г.с. Те попадат в т.нар. „сива зона” на гранична жизнеспособност, в която леталитетът остава висок, а проблемите при преживелите – тежки.
Продължителността на болничния престой в клиника/ интензивно отделение по неонатология зависи от два основни фактора: 1. От гестационната възраст и тегло при раждането и
2. От тежестта на проблемите в перинаталния период.
При деца, родени близо до термина (35-37-ма г.с.) и без допълнителни утежняващи фактори, обикновено изписване е възможно в рамките на 5-10 дни след раждането. При деца с г.в. под 35-та г.с. хоспитализацията след раждането може да продължи от 10 дни при по-големите до няколко месеца при най-малките и проблемни недоносени.
Критериите за изписване в България варират до известна степен между различните болнични заведения, в които се отглеждат недоносени деца. Ние (Клиника по неонатология, „Майчин дом”) сме възприели следните критерии:
• Стабилно общо състояние;
• Тегло над 2100 g и гестационна възраст 36 или повече г.с;
• Хранене с биберон или на гърда, при което детето изсуква достатъчно количество мляко, осигуряващо стабилен растеж;
• Липса на лечение, с изключение на профилактиката на рахита с Вит Д и / или железни препарати за анемия на недоносеността;
• Малка група деца се изписват с продължаваща терапия в домашни условия. Това са: недоносените с БПД, при които се налага продължаване на лечението с диуретици, бронходилататори и/или инхалаторни кортикостероиди; деца с кардиологични проблеми с предварително уточнена терапия и деца с редки заболявания, налагащи специфична терапия. В тези случаи в дните преди изписването родителите се обучават за провеждане на съответното лечение – даване на медикаменти под формата на прахчета или разтвор р.о, инхалации и др. Изключително рядко деца с тежка форма на БПД се изписват у дома с продължаваща кислородотерапия в ниски концентрации или готовност за провеждането на такава. За целта се осигуряват кислородна бутилка, маска и дозатор, както и съответното обучение на родителите за използването и дозирането на кислорода в домашни условия.
Основни проблеми при недоносените през първите години от живота
Проблемите са толкова по-сериозни, колкото по-ниски са теглото и гестационната възраст при раждането и колкото по-тежки са перинаталните проблеми. За най-сериозните хронични проблеми при недоносените е възприет терминът „голяма неонатална заболеваемост”. Те включват три групи заболявания, влошаващи в дългосрочен аспект качеството на живот: белодробни, неврологични и очни.
1. Белодробни заболявания:
– Бронхопулмонална дисплазия (БПД). От първоначалната дефиниция на новото за времето си хронично белодробно заболяване при недоносени деца, лекувани с апаратна вентилация (1967 г, Northway), критериите за диагноза се променят многократно. И до днес се използват различни критерии. За момента у нас е възприета консенсусната дефиниция на БПД (2005 г), според която при недоносени деца, родени преди 32-ра г.с. диагнозата БПД се поставя, ако е необходим допълнителен кислород и/или асистирана вентилация (АВ) повече от 28 дни след раждането. Степента на тежест на заболяването се определя в зависимост от кислородните и/или вентилаторни потребности на 36-та г.с. като: лека БПД – без нужда от допълнителен кислород; средно тежка – необходимост от 21-30% кислород; и тежка БПД – необходимост от над 30% О2 и / или АВ на 36-та г.с. Децата с лека степен на БПД на практика могат да се третират като здрави, но остават с повишен риск от белодробна заболеваемост през първата година. С повишената преживяемост на екстремно незрели деца (под 28-ма г.с.), подложени на сърфактант терапия и краткотрайна щадяща добре мониторирана АВ, в последните десетилетия (след 1990 г) се оформя клиничната картина на т.нар. „нова БПД”. При нея липсва типичното за класическата форма ремоделиране на белия дроб на всички нива (паренхим, бронхиално дърво, съдове, изразена фиброза). След светъл период от няколко дни, кислородните и вентилаторни нужди се увеличават прогресивно. Основната причина за тази нова форма на БПД е раждането в екстремно нисък срок на бременността с последваща „рестрикция” в развитието на екстремно незрелия бял дроб, който не може да отговори на потребностите на бързо растящия организъм на недоносеното.
– Пулмоналната хипертония (ПХ) е рядко усложнение на тежката форма на БПД, което изисква продължително лечение, контролирано от детски кардиолог и пулмолог. Тези деца са изключително податливи на тежко протичащи вирусни и бактериални инфекции. Фиксираната ПХ, придружена от сърдечна декомпенсация, често завършва фатално през първата година от живота. Фатален изход може са настъпи и вследствие синдром на внезапна смърт.
– Вирусни и бактериални инфекции. Поради незрялостта на бронхиалното дърво, защитните и регулаторни механизми на дихателната система, недоносените са предразположени към по-тежко протичащи вирусни и бактериални респираторни инфекции. Съществен проблем са RS-вирусните инфекции през първия есенно-зимен сезон, а при децата с БПД – и през втория. Те протичат тежко със засягане на долните дихателни пътища (бронхиолити, обструктивни епизоди) и пневмонии, често налагат рехоспитализации с необходимост от включване на кислород и/или асистирана вентилация, и допълнително влошават белодробния статус. Честото боледуване и продължителни хоспитализации сами по себе си водят до компрометиране на растежа, физическото и невро-психическо развитие или задълбочават съществуващите нарушения. Ефективна имунопрофилактика на RSV инфекциите при недоносените деца се провежда с Palivizumab (Synagis). Медикаментът е специфично моноклонално антитяло, което намалява честотата на тежките RSV-бронхиолити и свързаните с тях хоспитализации през първата година. Прилагат се пет интрамускулни апликации веднъж месечно през есенно-зимния сезон. Поради високата си цена се изписва с протокол към Здравната каса от предварително назначени комисии в клиниките по неонатология и при стриктно спазване на определени критерии.
– Повишена реактивност на бронхиалното дърво. Наблюдава се предимно при недоносените с БПД и се изразява в чести обструктивни епизоди, провокирани от различни фактори, най-често инфекции и известно предразположение към развитие на астма в по-късна възраст. Възможно е генетичната предиспозиция за развитие на астма да е отговорна и за развитие на БПД, тъй като при равни изходни условия някои недоносени развиват заболяването, други остават незасегнати.
2. Неврологични проблеми
Субстрат за развитие на трайни неврологични увреждания при недоносените най-често са интравентрикуларните кръвоизливи (ИВК) и/ или перивентрикуларна левкомалация (ПВЛ).
• ИВК възникват в перинаталния период, започват от герминативния матрикс в субепендималното пространство, който се редуцира и изчезва с приближаване на термина. Ето защо честотата и тежестта им е обратно пропорционална на гестационната възраст. Фактори за възникването на ИВК са: богатото кръвоснабдяване на герминативния матрикс от мрежа нежни, лесно раними съдове и лошата авторегулация на мозъчния кръвоток при недоносените. Резките промени в артериалното и /или венозно налягане водят до руптура на тези съдове. Кръвоизливът може да се ограничи в субепендималното пространство (СЕК или ИВК І ст.). Когато се разшири към вентрикулите говорим за ИВК ІІ ст. (малък) или ИВК ІІІ ст. (заемащ над 50% от обема на страничния вентрикул и водещ до вентрикулна дилатация). Кръвоизливът може да се разшири към хемисферата (ІV ст.) или да възникне първично като перивентрикуларен. ИВК І и ІІ ст. по правило нямат тежки неврологични последици, при до 25% от засегнатите деца се установяват лек неврологичен дефицит. В процеса на резорбция на кръвоизливите могат да се оформят субепендимални или интравентрикуларни кисти. При над 40% от децата ИВК ІІІ ст. и над 75% от тези с преивентрикуларни кръвоизливи се развиват тежки неврологични усложнения, изискващи продължителна рехабилитация. В динамика вентрикулната дилатация обикновено стационира. В редките случаи, когато прогресира до хидроцефалия, е необходимо детето да се консултира с неврохирург, за да се избере подходящия момент за поставяне на вентрикуло-перитонеален шънт. С поставянето на шънта и нормализиране на вътречерепното налягане неврологичната прогноза се подобрява. Основен метод за диагностика и проследяване на динамиката на ИВК и ПВЛ е трансфонтанелната ехография (ТФЕ), в част случаите е необходимо провеждане на КАТ или ЯМР.
• ПВЛ се развива постепенно до оформяне на дифузна (персистираща перивентрикуларна хиперехогенност) или кистична ПВЛ. Основен фактор в патогенезата е хипоксията и исхемията, които водят до левкомалация в перивентрикуларното порстранство. Засегнати са недоносените, поради особеностите на кръвоснабдяването в граничните зони между големите церебрални артерии. Най-честата последица на ПВЛ е спастична парапареза/квадрипареза с предилекционно засягане на долните крайници.
• Когнитивни нарушения и понижен IQ могат да са последица на описаните по-горе промени. Но дори при липса или минимална патологична находка от ТФЕ, тези нарушения са по-чести при недоносените деца. Установено е също така, че тежката форма на БПД сама по себе си при равни други условия е свързана с по-голяма честота на траен неврологичен дефицит.
• Синдром на хиперактивност и нарушено внимание: диагностицира се в предучилищна и училищна възраст по-често при деца, родени недоносени.
3. Офталмологични нарушения:
– Ретинопатия на недоносеността (РОП): Заболяването, водещо в тежките си форми до слепота, е описано за първи път през 1942 г (Terry). В основата му е нарушената ретинална васкуларизация. Интраутеринно васкуларизацията на ретината започва от центъра към периферията в 18-та г.с. В 24-та г.с. обхваща І зона, в 33-та г.с. – ІІ зона и завършва напълно (вкл. ІІІ зона) към термина. Ето защо колкото по-незряло е детето, толкова рискът да развие РОП е по-голям. Основен ятрогенен фактор в патогенезата на РОП е лошият контрол на оксигенацията в периода след раждането. В началната (хипероксична) фаза от развитие на РОП в условията на хипероксигенация се инхибира съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) в ретината, което води до прекъсване на васкуларизацията. Във втората (хипоксична) фаза периферната аваскуларна ретина, която е с високи метаболитни нужди, остава в състояние на относителна хипоксия. Това стимулира VEGF и при децата, развиващи РОП, настъпва неоваскуларизация и хиперпролиферация на ретиналните съдове. Тези съдове са разширени, нагънати, при офталмоскопия се вижда като вал (РОП ІІІ ст.). Разрастването и руптурата им водят до частично (РОП ІV ст.) или пълно (РОП V ст.) отлепяне на ретината и слепота. Ето защо в неонаталния период е необходим добър контрол на оксигенацията (перманентна пулсоксиметрия) като се избягват както периоди на хипероксия, така и на хипоксия. И тук, както и при другите заболявания, свързани с екстремната незрялост, поставени при равни условия, минимален процент от недоносените развиват тежка РОП, т.е. налице са и други фактори, които протектират ретината или предразполагат към развитие на заболяването и които все още са в процес на проучване . У нас вече над 15 г. функционира програма за РОП-скрининг, която се провежда съвместно от неонатолози и специализирани детски офталмолози. Обхващат се всички недоносени деца, родени с тегло под 1500 g и/или г.в. под 32-ра г.с, както и по-големи деца, лекувани чрез продължителна апаратна вентилация и кислородотерапия. Първата офталмоскопия се провежда 1 месец след раждането, следващите – през интервал 2 до 3 седмици или по-често при откриване на ранни симптоми на РОП. Целта е да се диагностицира РОП в началната фаза и да се избере подходящ момент и метод за ретинална хирургия – лазер/ криотерапия или прилагане на анти-VEGF интравитреално, като се запази зрението в максимален обем.
– Други офталмологични проблеми, които засягат по-често недоносените, в сравнение с доносените деца, са: страбизъм, рефракционни аномалии. За своевременното им диагностициране и лечение се изисква периодичен контрол от детски офталмолог.
4. Специфични за недоносените проблеми, които не водят до нарушения в развитието, но налагат проследяване и контрол:
– Анемия на недоносеността
Началната фаза е хипорегенераторна и обикновено протича по време на болничния престой след раждането, последвана от желязо-дефицитна фаза. В последните години критериите за корекция на анемията с хемотрансфузия (ХТ) се ограничават значително, тъй като всяка ХТ потиска временно ендогенната еритропоеза. От друга страна, толерирането на умерено изразен анемичен синдром и свързаната с него хипоксия стимулират ендогенния еритропоетин, съответно еритропоеза, и водят до компенсиране на анемията. На този етап обикновено се установява железен дефицит и е необходимо започване на желязна суплементация. Прилагането на курс с човешки рекомбинантен еритропоетин при анемия на недоносеността в съчетание с железни препарати вече се прилага като рутинен метод за лечение на анемия на недоносеността в болнични условия. След изписването пероралната желязна суплементация продължава, като периодично се контролират показателите на червения кръвен ред.
• Остеопения на недоносеното
Предразполагащи фактори за заболяването са: ниски изходни нива на вит Д след раждането, говорещи за недостиг/дефицит на вит. Д (нива на 25(ОН)D съответно 20-29 и под 20ng/ml); бързи темп на растеж; парентерално хранене; продължителен болничен престой, свързан с относително обездвижване; приложение на диуретици и кортикостероиди при деца с БПД. Биохимични маркери за остеопения са: нива на серумния фосфор (Р<1=6mmol/l), алкална фосфатаза >800mmol/l; паратхормон >130mmol/l; както и стойности на 25(ОН)D, говорещи за недостиг или дефицит. Според последните препоръки профилактиката с вит Д3 при недоносените започва между 7-и и 10-и ден, 1000Е дневно р.о, продължава през първата година от живота, както и през есенно-зимния сезон на втората и третата година, като се съчетава с адекватен хигиенно-диетичен режим. При данни за остеопения, недостиг или дефицит на вит Д дозата се увеличава на 1500 Е дневно до достигане на нива в референтните граници.
• Ингвинални и умбиликални хернии
Често се развиват при недоносени, подложени на продължително лечение в интензивните отделения. Предразполагащи фактори са: бърз растеж, слабост на съединителната тъкан, продължително обдишане с позитивни налягания. Херниите, особено ингвиналните, прогресират бързо и често достигат значителни размери, особено при деца с хронични белодробни проблеми. Репонират се лесно и рядко се стига до инкарцерация, налагаща спешна хирургична намеса. Могат обаче, да предизвикат перитонеално дразнене на хернираните черва, нарушение на перисталтиката и затруднения в ентералното хранене. След изписването се провежда планова консултация с детски хирург, който преценява подходящия момент за извършване на операция.
• Кожни хемангиоми
Те също засягат по често недоносените деца. Предразполагащи фактори са бързият растеж и честите епизоди на хипоксия, които стимулират съдовата пролиферация. Хемангиомите нарастват прогресивно през първите месеци. При консултацията с детски дерматолог съвместно се обсъждат възможностите за лечение: изчакване (често се наблюдава спонтанна регресия на хемангиома до края на първата година), прилагане на бета блокери (хемангиол), локални средства.
Проследяване и лечение на недоносеното дете след изписването
Грижата за недоносените деца след изписването е „задача с повишена трудност”, за решаването на която се ангажират родители, медицински специалисти, психолози, държавни и пациентски организации. В решаването на медицинските проблеми трябва да участват лекари с различни специалности: неонатолог, детски пулмолог, кардиолог, офталмолог, нефролог, ортопед. Координиращо звено между тях е общопрактикуващият лекар (ОПЛ). Желателно е при децата, родени преди 35-та г.с. той да е със специалност педиатрия. Защото, дори здравото недоносено изисква значително по-стриктен контрол и проследяване докато навакса в развитието си родените на термин връстници. При децата с някои от хроничните проблеми, обсъдени по-горе, са необходими значителни усилия отстрана на родители, лекари и общество, за да се осигури задоволително качество на живот.
При недоносените деца по-голяма част от оценките, прогнозите и препоръките се съобразяват с т.нар. „коригирана възраст”, т.е. възрастта, изчислена спрямо термина, а не спрямо датата на раждане.
Практически препоръки и специфични грижи при недоносени деца:
І. Общи препоръки при всички недоносени новородени (гестационна възраст при раждането ≤ 37 г.с.)
1. Имунизации (Изм. – ДВ, бр. 77 от 2012 г., в сила от 09.10.2012 г.):
• Ваксинация срещу хепатит В: Първата апликация е направена в родилния дом при достигане на тегло 2 kg. Следващите се провеждат съответно 1 и 6 месеца след първата при ОПЛ.
• Останалите имунизации се провеждат след навършена коригирана двумесечна възраст и при липса на противопоказания. Отлагане на имунизациите до 3 или повече месеца е допустимо само при деца с тежки неврологични увреждания.
2. Хранене:
• При изписването детето се храни с кърма или формула за недоносени деца. Храненето с формула за недоносени продължава до 2 месеца коригирана възраст. Количеството се увеличава по назначение на ОПЛ.
• Захранването със зеленчукови пюрета става от 4 месеца коригирана възраст, след което се следва схемата на захранване при доносените деца.
• Профилактика на рахита с Вигантол 2 капки р.о. дневно се провежда през цялата първа година и е препоръчителна през есенно-зимния сезон до 3 г.
ІІ. Недоносени, родени близо до термина (35-37-ма г.с.):
• Не се очакват отклонения в развитието, свързани с незрялостта;
• Профилактичните прегледи, оценките за развитието, препоръките за хранене са аналогични на тези при доносените, но се съобразяват с коригираната, а не календарна възраст;
• При наличие на специфични проблеми в неонаталния период да се съобразяват препоръките, дадени в епикризата при изписването;
• Повишен е рискът от респираторни инфекции през първия есенно-зимен сезон.
ІІІ. Недоносени, родени с гестационна възраст ≤ 35-та г.с. – нашият опит
Вече трета година в „Майчин дом” успешно функционира програма за проследяване на недоносени деца, родени с гестационна възраст ≤ 35-та г.с. Още по време на престоя в Интензивно отделение родителите се информират ежедневно за актуалното здравословното състояние и очакваните дългосрочни проблеми при детето. В дните преди изписването те се обучават да полагат грижи, аналогични на необходимите в домашни условия: хранене, преобличане, тоалет. Когато се налага определено лечение да продължи след изписването (напр. при деца с БПД, кардиопатии) родителите се обучават да извършват съответните манипулации – даване на медикаменти под формата на прахчета, капки, разтвори, инхалации. При изписването, освен епикризите, се изготвя „Индивидуален медико-социален план”, който обхваща препоръки за проследяване, изследвания и консултации през първите 6 месеца. Този план е съобразен с гестационната възраст при раждането и специфичните проблеми на детето. Контролни прегледи от специалист-неонатолог се извършват в Кабинета за късно проследяване на 3 и 6 месеца коригирана възраст, а при необходимост до 1 година.
.
1. План за проследяване и консултации при деца, родени в 32+ до 35-та г.с.
• Детски невролог: При навършване на 40 г.с; на 5 до 6 месеца коригирана възраст
• Детски офталмолог: на 3 и 6 месеца след изписването
• Детски пулмолог: при чести респираторни заболявания
• Детски ортопед: до 4-ти месец
• Детски нефролог: между 3 и 6 месеца след изписването
• Кръвна картина: 1 и 6 месеца след изписването
• Трансфонтанелна ехография: до 2 месеца след изписването при наличие на патологична находка
• Рехабилитация: по алгоритъма за рехабилитация или според препоръките на детския невролог
2. План за проследяване и консултации при деца с гестационна възраст ≤ 32 г.с.
• Детски офталмолог: на 40 г.с, на 3 и 6 месеца коригирана възраст или според препоръките на офталмолога, провел скрининга за ретинопатия по време на болничния престой
• Детски невролог: При навършване на 40 г.с; на 3 до 6 месеца коригирана възраст
• Детски пулмолог: до 4-ти месец; при децата с БПД – 1 месец след изписване
• Детски кардиолог: до 4-ти месец; при децата с пулмонална хипертония – до 1 месец след изписването
• Детски ортопед: до 4-ти месец
• Детски нефролог: на 3 и 6 месеца след изписването
• Кръвна картина: 1 месец след изписването или според препоръките от епикризата; на 6 месеца
• Трансфонтанелна ехография: 1 до 2 месеца след изписването
• Рехабилитация: по алгоритъма за рехабилитация или според препоръките на детския невролог
• Профилактика/лечение на анемия на недоносеността с малтофер 2 капки/kg/24 р.о.
• При децата с тежка форма на БПД лечението с инхалаторни кортикостероиди и/или диуретици (спиронолактон) най-често продължава до планираните консултации с детски пулмолог и кардиолог;
• При децата, родени с г.в. ≤30 г.с. и тези с БПД: имунопрофилактика на RSV инфекции със Synagis през есенно-зимния сезон. Протоколът към Здравната каса се издава в периода август/ септември.
В заключение: Успешното отглеждане на недоносени деца, особено тези, родени в много ниска (под 32-ра г.с.) и екстремно ниска (под 28-ма г.с.) гестационна възраст е предизвикателство. Необходими са координираните усилия на екип от квалифицирани медицински специалисти, които осигуряват адекватни грижи за плода преди раждането, за новороденото по време на болничния престой и за детето след изписването.
Библиография:
1. Хитрова Ст, Б. Слънчева, А. Попиванова, Л. Вакрилова, Т. Праматарова, З. Емилова, Н. Яръкова, П. Радулова, Г. Петрова. Остеопения при новородени деца с ниско и екстремно ниско тегло – профилактика и лечение. Акушерство и гинекология 2012;51(7):24-31
2. Donohue P, Boss RD, Shepard J. Intervention at the border of viability – Perspective over a decade. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(10):902-6.
3. Ehrenkranz RA, Walsh MC, Vohr BR, et al. Validation of NIH consensus definition of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 2005;116:1353.
4. Hussain AN, Siddiqui NH, Stocker JT: Pathology of arrested acinar development in postsurfactant bronchopulmonary dysplasia. Hum Pathol 1998;29:710-717.
5. International Committee for the Classification of ROP. The International Classification of Retinopathy of Prematurity revisited. Arch Ophthalmol 2005;123:991-999
6. Kinsella JP, Greenough A, Albam SH. Bronchopulmonary dysplasia. Lancet 2006;367:1421-1431
7. Laptook AR, O”Shea TM, Shankaran S, Bhaskar B. Adverse neurodvelopmental outcomes among ELBW infants with a normal head ultrasound: prevalence and antecedents. Pediatrics 2005;115:673-80.
8. Northway WH, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1967;276:357.
9. Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evoluation of subependimal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birtweight less than 1500g. J Pediatr 1978;92(4):529-534.
10. Perlman J. Intraventricular hemorrhage and white mater injury in the preterm infant. In Neurology: Neonatology questions and controversies. Sounders-Elsevier. 2008: 27-45
11. Peters KL, Rosychuk RJ, Hendson L, et al. Improvement of short- and long-term outcomes for very low birth weight infants: Edmonton NIDCAP trial. Pediatrics. 2009;124(4):1009-20
12. Roger B, Msall M, Owens T, et al. Cystic periventricular leucomalacia and type of cerebral palsy in preterm infants. J Pediatr 1994;125:51-58.
13. Sosenco IRS, Bancalari E. New developments in the presentation, pathogenesis, epidemiology and prevention of bronchopulmonary dysplasia. In The Newborn Lung: questions and controversies. 2008, 187-207.
14. Stoll, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD NRN. Pediatrics 2010.
15. Terry TL. Extreme prematurity and fibroblasric overgrowth of persistent vascular sheath behind each crystaline lens. Am J Ophthalmol 1942;25:203-4
16. Volpe JJ. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol 2009;8:110–124.
17. Volpe JJ. Intracranial hemorrhage& Germinal matrix hemorrhage of preterm infants. Neurology of the newborn, 2001;Philadelphia, WB Saunders: 428-496.
18. Walsh MC, Szefler S, Davis J, et al. Summary proceedings from the bronchopulmonary dysplasia group. Pediatrics 2006; 117;S52-S56
19. Wheatley CM, Dickinson JL, Mackey DA, Craig JE, Sale MM. Rethinopathy of prematurity: recent advances in our understanding. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;87:78-82.
