Имуномодулаторно лечение с големи дози имуноглобулии G

Брой 6/2002

Проф. Д-р Н. Беловеждов

Първите резултати от лечението на автоимунното заболяване идиопатична тромбоцитопенична пурпура с имуноглобулин (Intravenous Immunoglobulin G -IVIG), са публикувани през 1981 г. От тогава до днес, ефикасността на IVIG е доказана (в контролирани клинични проучвания) не само при идиопатичната тромбоцитопенична пурпура, а и при лечение на заболявания като синдрома на Guillainваггё, хроничната възпалителна демиелинизираща полирадикулопатия, miasthenia gravis, болестта на Kawasaki, положителните на анти-неутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) васкулити, автоимунния увеит, както и за предотвратяване на отхвърлянето на присадката от орзанизма-приемник. При мно­го други имунно-обусловени или възпалителни болес­ти (хемофилия с автоантитела срещу фактор VIII, антифосфолипиден синдром, lupus erythematodes disseminatus, болестта на Crohn), също е показано (в резултат от неконтролирани клинични проучвания), че IVIG предстаблява нова ефективна възможност.

В световен мащаб, само при по-малко от 5% от болните се отчитат нежелани ефекти при приложение на IVIG (главоболие, тръпки, гадене, отпадналост, миалгии, артралгии, болки в гърба, повишение на артериалното налягане при рискови за хипертония болни). Леки реакции могат да се наблюдават още през първите 30 минути от вливането. Те могат да бъдат облекчени чрез намаление скоростта на вливане или временното му преустановяване. В първите 48-72 часа след приложение на лекарственото средство, може да се развие асептичен менингит с наличие на плеоцитоза в гръбначномозъчната течност. Симпто­мите му преминават спонтанно и появата им може да се предотврати с помощта на нестероидни противовъзпалителни лекарства. Много рядко са възможни сериозни анафилактоидни реакции през първия час от вливането на IVIG. възрастните пациенти, болните от захарен диабет или тези с увредена бъбречна фунция, е възможно да развият остра бъбречна недостатъчност. Обикновено тя се ограничава до преходно повишение на нивото на серумния креати­нин за срок от два до пет дни след вливането на IVIG. Бъбречната недостатъчност се свързва с увреждане на бъбречните каналчета от съдържащата се в IVIG захароза.

Безопасността на IVIG по отношение на предавани чрез кръвта патогени се осигурява чрез подбор на дарителите и изследване на получената плазма за хепатит С и В-вируси (хепатит В-повърхностен анти­ген) и СПИН. Досега няма съобщение за предаване на СПИН или на прионови заболявания (например болест­та на Creutzfeldt-Jacob), чрез IVIG. В средата на 90-те години са описани няколко епидемични избухвания на xenaтuт С. От тогава, след изискано от контролните органи в Европа и САЩ подобрение на процеса на приготвяне на препарата, рискът от предаване на този вирус е намален съществено.

Всички търговски препарати на IVIG се състоят от цели молекули IgG, със запазени Fc участъци. Приготвят се от сборна плазма на 3000 до 10000 (понякога 100000) здрави кръводарители. Предполага се, че в тях се съдържа цялото разнообразие на вариабилни антитела в нормалния серум и широк спектър от имунни антитела срещу различии патогени и антигени. Последните са от съществено значение за провеждане на т. нар. “заместващо лечение” при болни с хуморален имунен дефицит.

Нормалният серум съдържа естествени антитела от IgG-, IgMи 1дА-класове (характерно за антителата в серума на възрасните индивиди е, че са предимно от клас IgG). Наричат се “естествени”, защото се синтезират без предварително имунизиране на орга­низма и независимо от излагането му на въздействието на чужди антигени. Приема се, че наличието им в препарата е от основно значение за осъществяване на имуномодулаторните ефекти на IVIG. Нещо повече значителна част от антителата в IVIG са способни да взаимодействат със серологично опреде­лени съставки (идиотипове) на вариабилните участъ­ци на други антитела в препарата и така се образуват димери с допълнителни идиотипове. Приема се, че лечебните ефекти на IVIG зависят и от образуването на идиотоп-идиотип димери.

Предполага се, че естествените антитела изпълняват различии функции:

• свързване към патогени и обезвреждането им защита срещу инфекции;
• увреждане и “отстраняване” на остарели и променени молекулы и клетки, вкл. и на туморни клетки;
• способност да потискат растежа на автореактивните В-клетъчни клонове (възможност за прило­жение на IVIG при обусловените от автоантитела автоимунни заболявания).

В IVIG са включени голям брой естествени антите­ла както срещу разтворимите, така и спрямо свързаните с клетъчните мембрани собствени молекули, които се включват в имунните реакции. взаимодействията на антителата с прицелните за тях молеку­ли са пряко свързани с имуномодулаторните ефекти на препарата. IVIG взаимодейства с идиотиповете на автоантителата. Поради това той може да неутрализира автоантителата при обусловени от тях автоимунни болести, както и да потисне синтезата им в в клетките.

В IVIG се откриват антитела и срещу вариабилни­те участъци на Т-клетъчните рецептори, които могат да регулират Т-клетъчните функции при разви­тие на автоимунни заболявания.

IVIG съдържа антитела и срещу значителен брой цитокини. Те могат да неутрализират някои от тях или да „удължат живота11 на други клетъчни фактори. Така например, в IVIG се установяват стимулиращи и блокиращи антитела срещу Fas(CD95)-peoenmopa, провеждащ сигналите за настъпване на програмираната клетъчна смърт (апоптозата). Тези антитела могат да предизвикат апоптоза на Т и в клетките in vitro.

Имуномодулиращите ефекти на IVIG се обуславят по следните възможни механизми:

• Блокада на Fcy-рецепторите, които са локализирани върху макрофагите и други ефекторни клетки; отрицателно сигнализиране чрез Fey рецепторите;
• включване на антитялообусловената цитотоксичност;
• “Смекчаване” на предизбикани от комплемента (С) клетъчни и тъканни увреди;
• Намаление степента на възпалението, обусловено от имунните комплекси ;
• Активиране синтезата и функциите на т.нар. противовъзпалителни цитокини;
• Потискане активността на ендотелните клетки;
• Неутрализиране на микробните токсини;
• Контрол върху образуването и функционалната активност на костномозъчните в клетки;
• Избирателно потискане или стимулиране производството на антитела от в клетките и неутрали­зиране на циркулиращи автоантитела;
• Регулиране производството на цитокини от Т клетките-помощници (Т-хелперите);
• Неутрализиране на Т-клетъчните суперантигени
• Потискане пролиферацията на Т и в лимфоцити и лимфоцитни клонове;
• Регулиране на апоптозата.

Всеки от тези механизми може да се включи (в раз­лична степен) в осъществяването на лечебните ефекти на IVIG при отделните болести.

От 1987г., ние въведохме лечението с IVIG при болните с нефрозни синдроми при различни идиопатични и вторични гломерулонефрити.

Ефектът от лечението бе оценяван по тристепенна скала, като:

• пълна ремисия при подобряване или запазване на бъбречната функция, изчезване на клиничните симп­томи на нефрозния синдром и лабораторни показате­ли в границите на референтните стойности (про­теинурия <0,5 g/24h);
• частична ремисия при подобрена или непроменена бъбречна функция, изчезване на клиничните симптоми, но без нормализиране на лабораторните данни (протеинурия <0,5)g/24h, но >1,5g/24h);
• без ефент при влошаване на бъбречната функ­ция или неповлияване на нефрозния синдром.

От лекуваните с IVIG 116 пациенти, пълна ремисия е постигната при 36 болни, а частична при 48. При останалите 32 болни не се отчита ефект от лече­нието. От общо 34 болни с ХБН, при 13 серумният креатинин се установи в границите на референтни­те стойности в резултат от лечението с IVIG.

Резултатите от нашия 15 годишен опит при лече­нието на идиопатични и лупусни гломерулонефрити с IVIG. са публикувани (м. март 2002 г.) в престижното международно списание Nephron.