Брой 5/2018
Д-р Д. Сомлева, Д-р Н. Спасова, Д-р Б. Кръстев, Доц. д-р Е. Кинова, Проф. д-р А. Гудев, д.м.
Клиника по Кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, Медицински Университет – София
Резюме
Пациентите със захарен диабет имат два пъти по-голям риск за развитие на сърдечносъдови заболявания. Хипергликемията има малка роля в прогресията на сърдечносъдовите заболявания. Инсулиновата резистентност, артериалната хипертония, обезитета, нарушената липидна обмяна са водещи в тяхното развитие и прогресия. Данни от големи клинични изпитвания, свързани с нови антидиабетни медикаменти – GLP-1 агонисти, DPP-4 инхибитори и SGLT-2 инхибитори, показват благоприятни въздействия върху сърдечносъдовата система независимо от глюкозопонижаващия им ефект.
Въведение
Захарният диабет (ЗД) е социално значимо заболяване, което се асоциира с повишени заболеваемост, смъртност, разходи на здравните системи. Според доклад на Световната Здравна Организация пациентите със ЗД са 422 млн. души през 2014 г., като честотата на заболяването от 1980 г. нараства от 4.7% на 8.5%. Той е по-разпространен в развиващите се страни. Рискът от развитие на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) е два пъти по-висок при пациентите със ЗД. ССЗ са водеща причина за смърт при диабетиците (13, 17).
Данните от големи проучвания показват, че докато интензивният гликемичен контрол забавя появата и прогресията на микроваскуларните усложнения (15), ефектът му върху макроваскуларните усложнения е спорен (12, 16) и дори при възрастни пациенти с много съпътстващи заболявания може да доведе до увеличена смъртност (3), без редукция на неблагоприятните сърдечносъдови събития. Това предполага, че хипергликемията не е единственият механизъм, който води до развитие на ССЗ при пациенти със ЗД. Инсулиновата резистентност, която стои в основата на патогенезата на захарен диабет 2 тип води до повишено артериално налягане, нарушен липиден метаболизъм, обезитет, които са рискови фактори за ССЗ. С нарастване на честотата на ЗД 2 тип и на метаболитния синдром, нараства нуждата от нови медикаменти, които освен да намалят хипергликемията, ще имат роля за повлияване на съпътстващите рискови фактори и сърдечносъдови заболявания.
Новите антидиабетни медикаменти се делят основно на две групи: Инкретин базирана терапия и Ихибитори на натриево-глюкозен котранспортер 2 (SGLT-2 инхибитори).
Инкретин базирана терапия
Инкретините са инсулинотропни хормони, които се секретират от ентероендокринни клетки в отговор на прием на глюкоза. Тези хормони стимулират секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса. При човека са познати два типа инкретини: глюкозозависим инсулинотропен пептид и глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1). Те бързо се разграждат от дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) в циркулацията. GLP-1 също инхибира изпразването на стомаха, намалява апетита, намалява секрецията на глюкагон от алфа клетките на панкреаса и забавя синтезата на ендогенна глюкоза. Инкретин базираната терапия включва: екзогенни GLP-1 агонисти (устойчив на DPP-4) и инхбитори на DPP-4 (6).
GLP-1 агонисти
GLP-1 агонисти, освен че понижават нивото на глюкозата в кръвта, намаляват апетита и спомагат за редуцирането на телесното тегло, имат и допълнителни позитивни ефекти. Те стимулират азотен оксид синтетазата (еNOS), намаляват тумор некрозис фактор алфа (TNF alfa) и плазминогеновия активатор (PAI-1), като по този начин подобряват ендотелната дисфункция и забавят атеросклеротичните процеси. Оказват благоприятно влияние върху контрола на артериалното налягане и липидния профил (6).
Лираглутид в проучването LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) показва благоприятни ефекти върху сърдечносъдовата система. Включва 9 340 пациента със ЗД 2 тип на възраст над 50 години и с известно сърдечносъдово заболяване или над 60 години с рискови фактори за ССЗ. Пациентите, лекувани с лираглутид, имат по-ниска честота на сърдечносъдова смърт (4.7% vs 6.0%; p=0.007) и обща смъртност (8.2% vs 9.6%; p=0.02) в сравнение с плацебо групата. Няма статистически значима разлика по отношение на нефатален миокарден инфаркт и инсулт и хоспитализации за сърдечна недостатъчност (10).
Семаглутид в проучването SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes), подобно на лираглутид, показва положителен резултат по отношение комбинираната първична крайна цел (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт). SUSTAIN-6 включва 2 735 пациенти със ЗД 2 тип над 50 години с известно сърдечносъдово заболяване, сърдечна patients или хронично бъбречно заболяване (3-5 стадий) или над 60 години с рисков фактор за ССЗ. Пациентите, лекувани със семаглутид, показват статистически значимо по-ниска честота на нефатален инсулт (1.6% vs 2.7%; p=0.04) и реваскуларизация в сравнение с плацебо (5.0% vs 7.6%; p=0.003(1.6% versus 2.7%; p=0.04). По отношение нефалтален миокарден инфаркт няма разлика между групите (11).
DPP-4 инхибитори
DPP-4 инхибитори са нов клас антидиабетни медикаменти, които намаляват периферната инактивация на ендогенни инкретини. Тяхното действие се асоциира с подобрен гикемичен контрол, положителен ефект върху нивата на общия холестерол и триглицериди и неутралитет по отношение на телесното тегло (8).
Саксаглиптин в проучването SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) показва неутралитет по отношение на комбинираната първична крайна цел – сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт (HR, 1.00; 95% CI: 0.89 – 1.12; P<0.001 за non-inferiority и P=0.99 за superiority) спрямо плацебо. Проучването включва 16 492 пациенти със ЗД 2 тип и установено или с рискови фактори за ССЗ, с добавен саксаглиптин или плацебо към стандартна терапия. Пациентите в групата със саксаглиптин били по-често хоспитализирани за сърдечна недостатъчност спрямо плацебо групата (3.5% vs. 2.8%; HR, 1.27; 95% CI: 1.07 – 1.51; P=0.007), (14).
Алоглиптин спрямо плацебо към стандартна терапия в проучването EXAMINE (EXAmination of CV outcoMes with alogliptIN versus standard of carЕ) при 5 380 пациента със ЗД 2 тип с хоспитализация за остър миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия в рамките 15-90 дни, показва сходни резултати със SAVOR-TIMI 53: неутралитет по отношение на комбинираната първична крайна цел – сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт (11.3% vs. 11.8%; HR, 0.96; P<0.001 за non-inferiority; P = 0.32 за superiority); повишена честота на хоспитализации за сърдечна недостатъчност (3.9% vs. 3.3%; HR, 1.19; 95% CI: 0.90 – 1.58) (18).
В контраст на горните две проучвания, Ситаглиптин в TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) при 14 671 пациента със ЗД 2 тип и установено ССЗ показва неутралитет по отношение на комбинираната първична крайна цел – сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт (11.4% vs. 11.6%; HR, 0.98; 95% CI: 0.88 – 1.09; P<0.001) и хоспитализации за сърдечна недостатъчност (4).
Метаанализ на 54 рандомизирани клинични изпитвания с DPP-4 инхибитори при 74 737 пациента с минимално проследяване 12 седмици показва, че употребата на DPP-4 инхибитори не се асоциира с повишен риск от сърдечна недостатъчност (RR 1.106; 95% CI: 0.995 – 1.228; P=0.062). Авторите коментират, че употребата на саксаглиптин при пациенти с висок сърдечносъдов риск (възраст над 65 години, продължителност на диабета над 10 години, BMI ≥30 kg/m2) се асоциира с 21 % риск от развитие на сърдечна недостатъчност. Поради тази причина употребата на саксаглиптин не се препоръчва при пациенти със сърдечни и бъбречни заболявания (7).
SGLT-2 инхибитори
SGLT-2 инхибитори са нов клас антидиабетни медикаменти, които блокират реабсорбцията на глюкоза в проксималния тубул на нефрона и предизвикват глюкозурия, фиг. 2. Успоредно с това те подобряват периферната инсулинова резистентност като стимулират експресията на GLUT-4 рецептори по повърхността на мембраната на мускулните клетки. По този начин способства за понижение на кръвната захар и гликирания хемоглобин (1, 5).
Освен подобряването на гликемичния контрол при диабетици, този клас медикаменти притежава кардио- и ренопротективни ефекти (1, 5).
Редукция на телесното тегло, основно за сметка на висцералната мастна тъкан, което намалява риска от захарен диабет и сърдечносъдовите усложнения (1, 5).
Също така се отчита и редукция на артериалното налягане, по-изразена за систолната му компонента, без ефект върху сърдечната честота. Вероятни механизми за това са осмотичната диуреза, повишената екскреция на натриеви йони, намаленият плазмен обем, редукция на телесното тегло, намаляване на артериалната ригидност (1, 5).
Употребата на SGLT-2 инхибитори води до леко повишение на LDL-C и HDL-C, като последиците от това още не са изучени. Също така се отчита и намаляване на пикочната киселина (1, 5)
Намаленият циркулиращ обем редуцира преднатоварването, пониженото артериално налягане и съдова ригидност намаляват следнатоварването, което с подобрения метаболизъм на кардиомиоцита подобрява левокамерната функция (1, 5).
При пациенти с лошо контролиран ЗД е увеличено количеството на филтрирана глюкоза, успоредно с това се увеличава реабсорбцията на глюкоза и натриеви йони в проксималния тубол. Това води до по-ниска концентрация на натриеви йони в юкстагломерулния апарат (ЮГА), което стимулира локална ренин ангиотензин алдостеронова система и води до констрикция на еферентната и дилатация на аферентната артериола, което повишава филтрационното налягане. SGLT-2 инхибитори увеличават концентрацията на глюкоза и натриеви йони, които достигат до ЮГА, предизвикват вазодилатация на аферентната артериола, редуцират гломерулната хиперфилтрация и албуминурията (1).
Към момента на пазара са регистрирани три SGLT-2 инхибитори: емпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин.
В проучването EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) са включени 7020 пациента със ЗД 2 тип и с установено сърдечносъдово заболяване, които получават емпаглифлозин или плацебо на фона на стандартна терапия за ЗД и ССЗ. Първичната крайна цел е сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт. След 3.1 години проследяване, пациентите на терапия с емпаглифлозин спрямо плацебо групата реализират статистически значимо по-ниско ниво на сърдечносъдова смърт (3.7% vs. 5.9%; HR, 0.62; 95% CI: 0.49 – 0.77; P<0.001), като няма сигнификантна разлика между групите по отношение на нефаталния инфаркт и инсулт (P=0.22). Групата с емпаглифлозин има по-ниска честота на хоспитализации за сърдечна недостатъчност спрямо плацебо (2.7% vs. 4.1%) и обща смъртност (5.7% vs. 8.3%; HR, 0.68; 95% CI: 0.57 – 0.82, P<0.001), (19).
Ефектът на канаглифлозин върху неблагоприятни сърдечносъдови събития е тестван в проучването CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) с 10 142 пациента със ЗД 2 тип с рискови фактори или реализирано ССЗ, на фона на стандартна терапия. Пациентите на терапия с канаглифлозин показват по-ниска честота на сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и инсулт спрямо плацебо групата (26.9 vs 31.5/1000 пациенти на година; HR, 0.86; 95% [CI], 0.75-0.97; P<0.001 за noninferiority, P=0.02 за superiority); влошена бъбречна функция и сърдечна недостатъчност. Интересен факт е по-голямата честота на ампутации при пациентите, лекувани с канаглифлозин. Това налага скрининг на пациентите за повишен риск от ампутация преди започване на терапия с този медикамент (9).
Резултатите от DECLARE-TIMI 58 ще покажат ефекта на дапаглифлозина по отношение сърдечносъдовите събития (2).
Заключение
Новите антидиабетни медикаменти: GLP-1 агонисти, DPP-4 инхибитори и SGLT-2 инхибитори, показват благоприятно сърдечносъдово въздействие, независимо от глюкозопонижаващия им ефект. Към момента се провеждат много клинични изпитвания, чиято задача е да изяснят кардиопротективната роля на тези медикаменти, което би разширило тяхното приложение.
Библиография:
1. De Fronzo R. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of SGLT2 inhibition.Nature Reviews Nephrology, 2017, 13, 11 – 26.
2. DECLARE-TIMI58. Available online: clinicaltrials.gov. Identifier: NCT01730534.
3. Gerstein HC et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2545 – 2559.
4. Green JB et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373:232- 242.
5. Inzucchi SE et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. DiabVasc Dis Res, 2015, 12:90–100.
6. Kim W, Egan J. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008, 60: 470 – 512.
7. Kongwatcharapong J et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on heart failure: A meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol 2016, 211:88-95.
8. Koska J et al. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes. DiabVasc Dis Res, 2015, 12:154- 163.
9. Mahaffey К et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation, 2017
10. Marso SP et al. Liraglutide and cardiovascular Outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 311 – 322.
11. Marso SP et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 1834 – 1844.
12. Patel A et al. The ADVANCE collaborative group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2560 – 2572.
13. Sarwar N et al. Emerging Risk Factors Collaboration, Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet, 2010, 375: 2215 – 2222.
14. Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369:1317- 1326.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352: 837 – 853.
16. William D et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2009, 360: 129 – 113.
17. World Health Organization: Global Report on Diabetes 2016.
18. Zannad F et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial.Lancet 2015, 385:2067- 2076.
19. Zinman B et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, 373:2117- 2128.
