Избор на терапевтичен подход при пациенти с подагра

Брой 7/2018

Пациент на 64-годишна възраст претърпява първия си остър пристъп на подагра преди 7 години (Taбл.1). Сега той посещава клиника за спешна помощ, поради нов остър пристъп, започнал преди около 18 часа. Оценява болката си на степен 9 от 10-степенна скала. При проведения физикален преглед се установява, че левият му палец е подут и по него има няколко малки тофи. Освен сегашното му положение и затлъстяване, той е в добро физическо състояние. Жизнените му признаци са стабилни, няма температура или други признаци на системна инфекция. Индексът му на телесна маса (ИТМ) е 33 kg/m2, а кръвното налягане – 121/82 mmHg.

Табл.1. Оценка на пациента

Анамнеза	Находки
Медицинска	Затлъстяване Хипертония, диагностицирана за първи път преди 9 години Подагра, диагностицирана за първи път преди 7 години. Оттогава е имал 10 до 12 остри моно артикуларни пристъпа преди последния, заради който се явява сега, но честотата им се е увеличила през последните няколко години. Имал е няколко пристъпа в първата метатарзофалангеална става на левия крак, а също така и в глезените и коленете. Има образувано също слабо, подуто сакче, изпълнено с течност близо до десния лакът, превърнало се в твърда бучка, която в момента е неболезнена. Има също тофи по ръцете и краката. Има непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): обрив и леко стомашно раздразнение
Психосоциална	Отрича употреба на алкохол Не пуши
Лекарства	Настоящи: рамиприл 5 mg/дневно Не е провеждал урат-понижаваща терапия в миналото

Въпрос

Какви (ако въобще се налага) допълнителни изследвания са нужни при тази визита в подкрепа на диагнозата подагра и за подпомагане избора на терапевтичен подход?

• Не са нужни допълнителни изследвания. Анамнезата и клиничното представяне на пациента са достатъчни за насочване към лечение
• Пълна кръвна картина (ПКК) и диференциално броене, разширени биохимични изследвания (вкл. изследвания за функцията на бъбреци и черен дроб и ниво на пикочна киселина в серума, рентгенова снимка на левия крак
• ПКК и диференциално броене, разширени биохимични изследвания (вкл. изследвания за функция на бъбреци и черен дроб и пикочна киселина в серума, анализ на синовиална течност)
• ПКК и диференциално броене, разширени биохимични изследвания (вкл. изследвания за функция на бъбреци и черен дроб и пикочна киселина в серума), С-реактивен протеин (СРП)

Верен отговор:
ПКК и диференциално броене, разширени биохимични изследвания (вкл. изследвания за функция на бъбреци и черен дроб и пикочна киселина в серума) и С-реактивен протеин (СРП)

ПКК непосредствено преди започване на лечението и разширени биохимични изследвания са необходими за оценка и мониториране на всеки остър моно артикуларен артрит при пациенти, преглеждани в спешни центрове, защото резултатите могат да помогнат да се изключи инфекция като основа или като придружаване на настоящото събитие и да повлияят върху избора на противовъзпалителна терапия. СРП – остър маркер на възпалението, е често повишен при остра подагра, но обикновено не е повишен до най-високата степен, която се достига при остра ставна инфекция. За установяване на това различие СРП е също полезен.

Дискусия

Диагнозата подагра може да бъде подкрепена от клинични характеристики, включващи подагра, тофи и бърз отговор към колхицин. Стойностите на пикочна киселина в серума, получени по време на остър пристъп, често не са показателни за нивото на пикочната киселина в серума непосредствено преди започване на лечението, така че това изследване не е основно за момента, но е оправдано, тъй като хиперурикемията би помогнала (но не сама по себе си) да установи диагнозата подагра. Измерванията на пикочната киселина в серума трябва да се повторят при проследяваща визита по време на асимптоматичния период, който следва овладяването на пристъпа, когато е договорено обучението и дискусията с пациента, относно плановете за дългосрочно лечение на подаграта.

В случаи, при които не са установени предишни клинични диагнози на подагра, се назначава анализ на синовиалната течност, ако е осъществимо, тъй като откриването на мононатриеви уратни кристали в синовиалната течност прави окончателна диагнозата подагра. Обаче, анализът на синовиална течност е необходим само при пациенти, при които съществуват големи подозрения, че основната причина за симптомите е различна от подагра. Ставна аспирация и анализ на синовиалната течност не се извършват често в първичната помощ. Аспирация на синовиална течност от друга възпалена в миналото става, която не е възпалена в момента, може също да помогне да се провери диагнозата подагра, но не изключва инфекция в остро възпалената става.

Синовиалната течност трябва също да се анализира за наличие на бели кръвни клетки (БКК). При пристъпи на подагра, синовиалната течност е възпалена, а БКК обикновено са в порядъка на 10,000 до 50,000 клетки/µL, като преобладават неутрофилите. Така аспирираната синовиална течност трябва да се изследва за наличие на бактерии. На пациенти с високи нива на БКК в синовиалната течност не трябва да се инжектира глюкокортикоид в ставата. Обаче, тези пациенти биха могли да бъдат лекувани с орални кортикостероиди, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), или колхицин в ниски дози.

Потвърждение на диагнозата подагра и оценка остротата на заболяването могат също да се извършат в периода между пристъпите чрез образна диагностика (рентген, или ако е необходимо ехография). Обикновеният рентген на ставите рано по време на подагрозни пристъпи обикновено е неспецифичен, но ехографията може да улови натрупвания на тофи в ставата, съседните изпълнени с течност сакчета или сухожилия. Дългите хрущялни натрупвания на уратни кристали са често срещана ултразвукова находка при пациенти с подагра.

Ако има солидно показание, че ставната аспирация е основна за диагнозата (напр. клинична картина, предполагаща ставна инфекция), трябва да се направи консултация с лекар с опит в артроцентезите за извършване на процедурата. В този случай трябва да се отложи инжектирането на глюкокортикоид в ставата докато синовиалната течност и кръвните изследвания не изключат инфекция.

При всички пациенти с първи остър пристъп на подагра (или при тези, които независимо от предишни пристъпи не са били никога оценявани и при които не е бил дискутиран съгласуван план за лечение) трябва да се проведе проследяваща визита месец след овладяване на пристъпа. По това време начинът на живот се променя и, ако е необходимо, намаляването на телесното тегло в посока идеално трябва да е част от разговора. В допълнение, при мониториране и лечение на пациенти с подагра, е важно да се знае и осигури лечение на съпътстващите заболявания, често свързвани с подаграта, вкл. хипертония, сърдечно-съдово заболяване (ССЗ), затлъстяване, диабет, метаболитен синдром и хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

Лекарят назначава ПКК, разширени биохимични изследвания и изследване нивото на С-реактивния протеин. (Табл.2).

Табл. 2. Лабораторни находки на пациента

ALT = алкална трансаминаза; AST = аспартат трансаминаза; ПКК = пълна кръвна картина; eCRCL = очакван креатининов клирънс; HCO3 = бикарбонат; INR = международно нормализирано отношение; ЧКК = червени кръвни клетки; БКК = бели кръвни клетки

Въпрос

Като се има предвид клиничната презентация и лабораторните резултати на пациента, кое от изброените лечения е най-доброто за неговия остър пристъп на подагра?

• НСПВС
• Колхицин в ниски дози
• Орален кортикостероид
• Инжекционен кортикостероид

Верен отговор:
Колхицин в ниски дози

Тъй като пациентът се явява в ранния стадий на пристъпа (24 часа от началото) и е с анамнеза гастроинтестинална непоносимост към НСПВС, колхицин е най-добрата опция, защото най-голямата полза от него при облекчаване на пристъпа настъпва, когато той започне да се приема в рамките на 24 до 36 часа от началото на пристъпа.

Дискусия

Съществуват многобройни противовъзпалителни опции, основани на лекарства за лечение на остър подагрозен пристъп, вкл. системни и интраартикуларни кортикостероиди, НСПВС, колхицин и биологични агенти, които инхибират действието на интерлевкин (IL)-1 бета. Последната от тези опции не е одобрена от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) в тази индикация. Подходящото лечение при всеки пациент се определя от фактори, вкл. колко скоро може да започне лечението, клиничната презентация на пациента, индивидуалната му анамнеза и характеристики. Важно е да се повтори многократно, че съществуват няколко ефикасни противовъзпалителни режима за лечение на остър подагрозен пристъп и няма агент от самостоятелен клас, който да е по-добър във всички етапи на подагра. Лечението зависи по-скоро от характеристиките на пациента, отбелязани по-горе, особено от продължителността на пристъпа преди лечение и достъпността на ставата.

Ако вероятността за инфекция е малка, засегнатата става е лесно достъпна и лекарят е опитен, ставната аспирация на синовиална течност и инжекция в ставата с дългодействащ глюкокортикоид, (напр. триамцинолон ацетонид в доза, в зависимост от размера на ставата) често се предпочитат от ортопеди и ревматолози по всяко време на пристъпа. Ако пациентът отиде в спешното отделение до 48 часа след началото на пристъпа, оралните глюкокортикоиди или НСПВС биха били по-добрият избор, отколкото колхицин. Но при този пациент, който има непоносимост към НСПВС, е за предпочитане глюкокортикоид. При отсъствие или на колхицин, или на глюкокортикоид, и ако не се обсъжда активна пептична язвена болест, започване лечение с НСПВС (по-скоро в противовъзпалителни, отколкото в аналгетични дози и комбиниран с инхибитор на протонната помпа) би било приемливо за обичайния кратък курс на противовъзпалителна терапия, изисквана за лечение на пристъп на подагра (5 до 10 дни).

Ранното противовъзпалително медикаментозно лечение е крайъгълният камък при лечение на подагрозен пристъп. Когато е възможно, лечението трябва да започне в рамките на часове от началото на симптомите, защото те биха се овладели по-бързо (или не биха се развили докрай). Лечението трябва да е толкова продължително, колкото и пристъпа, въпреки че дозите обикновено могат да се понижават постепенно веднага щом симптомите започнат да отзвучават. Лечението на остър пристъп с противовъзпалителни средства трябва да е краткосрочно и обикновено се прекратява 2 до 3 дни след отзвучаване на симптомите. Трябва да се постигне успех при лечение на остър пристъп с орален преднизолон (20 до 40 mg дневно [или еквивалентна алтернативна глюкокортикоидна доза]) за 5 дни с последващо спиране. При пациенти като този обаче, при които има увеличена честота на пристъпите през последните месеци, може да се наложи намаление на оралните глюкокортикоиди след 2 седмици или повече, за да се избегнат нови пристъпи.

Пациентът започва лечение с колхицин 1.2 mg, следван от 0.6 mg след един час. Указано му е да продължи с не повече от 0.6 mg в таблетна форма, два пъти дневно, а след това дозата да се намали до 1 таблетка дневно, тъй като той се подобрява. Пациентът е прегледан след 3 седмици. Той казва, че се чувства по-добре и не изпитва болка при ходене. Привърженик е на лечението с колхицин. Понастоящем, нивото на пикочната му киселина в серума е 9.2 mg/dL. Изследванията на чернодробната функция са нормални, но бъбречната му функция е в по-високата степен на фаза 3 (умерено) на бъбречно нарушение.

Въпрос

Кое от следните лечения е подходяща дългосрочна стратегия за лечение на пациента?

• Продължаване на монотерапията с колхицин поне 6 месеца
• Продължаване на монотерапията с колхицин 6 месеца, а след това превключване на алопуринол
• Продължаване на монотерапията с колхицин 6 месеца, а след това добавяне на алопуринол
• Добавяне на алопуринол и продължаване с колхицин поне 6 месеца

Верен отговор:
Добавяне на алопуринол и продължаване с колхицин поне 6 месеца

При нормални обстоятелства пациентът може да прекъсне приема на колхицин 1-2 дни след като подагрозният пристъп отзвучи. В случая на този пациент обаче, съществуват ясни индикации за иницииране на урат-понижаваща терапия (УПТ) по време на проследяващата му визита. УПТ трябва да се придружава от профилактика на подагрозния пристъп, за да се предотвратят рекурентни пристъпи при започване на УПТ. В тази ситуация е разумно да се продължи с колхицин (0.6 mg/дневно) или с намалена дневна доза при обстоятелствата, описани по-долу. При пациент, който има значително по-чести подагрозни пристъпи, умерено бъбречно увреждане и наличие на тофи, е показана УПТ, а ксантин-оксидазният инхибитор (КОИ) алопуринол, е най-често препоръчваният УПТ агент в повечето страни по света.

Дискусия

Нормализиране на хиперурикемията и трайното поддържане на серумно ниво на уратите под нивото на насищане (критично ниво) е в основата на ефективния лечебен план на пациенти с подагра. Хиперурикемията е първичен патофизиологичен рисков фактор за настъпване на подагра, рецидив и прогресирането на установена подагра. Постигането и поддържането на пикочната киселина в серума под нивото на насищане за дълъг период от време води до спиране образуването на кристални натрупвания, елиминиране на натрупването на кристални отлагания, разрешаване на проблема с уратния кристал и контрол на възпалението, подчертаващо симптомите и признаците на заболяването. Успешната дългосрочна УПТ има за резултат изчезване на острите пристъпи, разрешаване на проблема с тофите и, при много пациенти, подобрение на физическата функция и качество на живот. (Фиг.1)

Хиперурикемията предшества развитието на подагра при повечето пациенти с поне едно десетилетие. Извънклетъчните нива на пикочната киселина, които упорито надвишават границата на уратната разтворимост (около 6.8 mg/dL), са наситени и с повишени стойности, увеличават риска от образуване на уратни кристални формации, отлагания и риска от подагра. Последствието от това е, че пълното разтваряне на натрупванията от уратни кристали може да отнеме много месеци или няколко години, за да се постигне клинична ремисия при поддържане ниво на концентрациите на пикочната киселина под нивото на насищане. За пациентите може да съществува намален, но видим риск от пристъпи, предизвикани от образуваните преди това кристални натрупвания, така че пациентът и лекарят трябва да бъдат подготвени да продължат ефективната УПТ (и приспособяване на начина на живот) с години, за да се постигне клинична ремисия.

Според Насоките на американския колеж по ревматология (АКР), първоначалната цел на лечението при пациенти с индикации за УПТ е понижаване и поддържане нивата на пикочната киселина в серума от <6.0 mg/dL. Целта на УПТ при пациенти с тофи е поддържане нивата на пикочната киселина в серума на <5.0 mg/dL.

Фиг 1. 2012 Насоки на АКР при подагра: индикации за фармакологична урат-понижаваща терапия.

Превод на текста от таблицата

Картинка 1 – Тофа или тофи
– оценка чрез клиничен преглед или образна диагностика

Картинка 2 – Чести пристъпи
– ≥ 2 пристъпа на остър подагрозен артрит годишно

Картинка 3 – Хронично бъбречно заболяване
– фаза 2 или по-лошо

Картинка 4 – Анамнеза за уролитиаза

Алопуринол е най-често използваното лекарство за понижение нивата на пикочната киселина в серума при подагра. Заедно с фебуксостат, алопуринол блокира образуването на пикочна киселина чрез инхибиране на последната ензимна реакция при образуването на пикочна киселина. Обратното, пробенецид и лезинурад са урикозурични агенти, които понижават нивата на пикочната киселина в серума чрез повишаване екскрецията на пикочна киселина от бъбреците. Последните агенти могат да се използват в комбинация с КОИ (изисквани в случай на лезинурад) или като урат-понижаващи монотерапии.

Въвеждането на УПТ налага да се започне с ниска доза, с титриране, ръководено от мониториране нивата на пикочната киселина в серума. По този начин достигането на прицелния диапазон на нивата на пикочната киселина в серума може да отнеме седмици или месеци. Важно е лечението да продължи с профилактика като колхицин или НСПВС за превенция на рецидив на пристъпа. Поддържащата профилактична терапия с колхицин поне за 6 месеца по време на титриране на дозата КОИ е препоръчителна до стабилизиране на нивата на пикочната киселина в серума и до достигането им на прицелния диапазон. При пациенти с тофи или подагрозни увреждания на костите и ставите, профилактиката на пристъпите често е по-разширена.

В случая на този пациент целта на УПТ трябва да е понижаване нивото на пикочната киселина в серума до концентрация под нивото на насищане от <5.0 mg/dL, поради наличието на тофи, което е признак за напреднала подагра. Като се има предвид началната му бъбречна функция, идеалната начална доза колхицин за профилактика би била 0.6 mg колхицин/дневно, мониториране на гастроинтестинални симптоми или скованост/слабост, свързани с колхициновата невромиопатия. Профилактика на пристъпи на подагра с ниски дози НСПВС не се препоръчва при този пациент, поради анамнезата му за гастроинтестинална непоносимост към НСПВС и обрив. Съществуват притеснения относно непоносимостта към колхицин, лекарствени взаимодействия и/или употреба при пациенти с бъбречно или чернодробно заболяване, които налага съображение за прилагането на това лекарство.

На пациента е добавен алопуринол 100 mg/дневно към съществуващия вече режим с колхицин. След 3-седмично лечение с тази доза, нивото на пикочната му киселина в серума е 6.5 mg/dL.

Въпрос

Каква е следващата стъпка на лечение на този пациент?

• Измерване нивото на пикочната киселина в серума 6 седмици след започване на алопуринол
• Повишение дозата алопуринол на 200 mg/ден и измерване нивото на пикочната киселина в серума след 2 до 4 седмици
• Повишение дозата алопуринол със 100 mg/седмично за следващите 2 седмици
• Повишение дозата алопуринол с 200 mg/седмично за следващите 2 седмици

Верен отговор:
Повишение дозата алопуринол на 200 mg/ден и измерване нивото на пикочната киселина в серума след 2 до 4 седмици

Агресивното и бързо понижение нивата на пикочната киселина в серума може да причини повишение на пристъпите по време на началното лечение. Следователно, препоръчва се нивата на пикочната киселина в серума да се понижават с не повече от 1 до 2 mg/dL/месечно. Тъй като понижението на пикочната киселина с КОИ при дадена доза се извършва бързо, възможно е пикочната киселина в серума да се мониторира 2 до 4 седмици след всяко приспособяване на дозата.

Дискусия

Препоръките за алопуринол включват: започване с не повече от 100 mg/дневно (и по-малко при пациенти с остра бъбречна недостатъчност), титриране нагоре на дозата алопуринол, основано на мониториране нивата на пикочната киселина в серума, измерени на всеки 2 до 4 седмици, след приспособяване на дозата и установяване на поддържаща доза алопуринол, базирана върху достигането и поддържането на пикочната киселина в серума <6.0 mg/dL (при повечето пациенти, но <5.0 mg/dL при пациенти с тофи). Нивото на пикочната киселина в серума на пациента трябва да бъде измерено 2 до 4 седмици след всяко приспособяване на дозата алопуринол. Ако целта не е постигната, алопуринол се титрира нагоре на всеки 2 до 4 седмици. Препоръчва се постепенно титриране на дозата за намаляване възможността за остри подагрозни атаки рано при УПТ и също за намаляване риска от хиперсензитивна реакция от алопуринол.

В групи на пациенти с подагра, дозирането на алопуринол на 300 mg/дневно постига ниво на пикочната киселина в серума в целеви диапазон при по-малко от половината пациенти. Продължително титриране на дозата се налага при пациенти, които не са постигнали целта с алопуринол 300 mg/дневно (или фебуксостат 40 mg/дневно). Минималната ефективна доза е 100 до 200 mg/дневно, а максимално одобрената доза в САЩ е 800 mg/дневно. Дози алопуринол, които са по-високи от 300 mg/дневно трябва да се разделят, а за предпочитане е лекарството да се взема след хранене, за да се сведе до минимум стомашното раздразнение.

При лечение на пациенти с лека бъбречна недостатъчност, началната доза алопуринол трябва да е 50 mg/дневно при пациенти със стадий 4 или по-лошо с ХБЗ. Ако се налага титриране, то трябва да нараства с 50 mg/дневно при такива пациенти. Според насоките на АКР, дози алопуринол от 300 mg/ден или по-високи, могат да бъдат давани на пациенти с бъбречна недостатъчност, ако пациентите са обучени правилно и мониторирани за симптоми на лекарствена токсичност.

Стамп и колеги публикуваха наскоро резултатите от първото рандомизирано, отворено, контролирано проучване за покачване на дозата алопуринол като подход за лечение на подагра. В това 12-месечно проучване на 183 пациенти с нива на пикочната киселина в серума над целевия обхват бе назначено продължение на досегашната им доза алопуринол или покачване на дозата. В групата с покачване на дозата, алопуринол бе увеличен месечно докато нивата на пикочната киселина в серума на тези пациенти стане <6 mg/dL. В тази популация са преобладавали много коморбидни условия и/или остра подагра, вкл. 52% с ХБЗ 44% с тофи. Пациенти със степен 4 на ХБЗ са били включени в това проучване. Първоначалните крайни точки са били понижаване на пикочната киселина в серума и нежелани събития (НС). Средната крайна доза алопуринол е била 288 mg/дневно (0 до 600 mg/дневно) в контролната група и 413 mg/дневно (0 до 900 mg/дневно) в групата с покачване на дозата. Покачването на дозата алопуринол дава за резултат при 69% от пациентите достигане целево ниво на пикочната киселина за 12 месеца, сравнени с 32% при пациентите в контролната група. Допълнителна сигнификантна находка бе, че безопасността на титрирането на дозата алопуринол не се е различавала в групите с покачване и дозата и с непокачване, дори при пациенти с умерена или остра бъбречна недостатъчност. Сериозните НС са били подобни при проучваните групи, независими от началното ниво на креатининовото изчистване (КрИз) в тази кохорта пациенти със значителна коморбидност. В това проучване не е идентифициран пациент, който да развива синдром на хиперсензитивност към алопуринол, но проучването е било малко. В допълнение, участниците са получавали и са проявили поносимост към алопуринол преди включването им в проучването, следователно не е било вероятно да развият това сериозно НС в проучването.

Лекарят увеличава дозата на пациента на 200 mg/дневно. Две седмици по-късно медицинската сестра се обажда на пациента и той съобщава, че понася добре лечението. Нивото на пикочната му киселина в серума остава 6 mg/dL. Лекарят решава да увеличи дозата алопуринол на 300 mg/дневно, назначава тест за функция на бъбреците и друго изследване на нивото на пикочната киселина в серума 2 до 4 седмици по-късно. Пациентът се явява на проследяваща визита след 4 седмици. Пикочната му киселина му е 5.8 mg/dL. По време на визитата той изразява неудовлетворение от “всичките тези хапчета”, които трябва да взима всеки ден. За него е предизвикателство това спазване на плана му за лечение и не знае дали ще може да продължи този режим по-дълго.

Въпрос

Коя от следните стъпки е най-добрата за пациента?

• Продължаване с настоящия план на лечение
• Повишение дозата алопуринол на 400 mg/дневно в разделени дози
• Комбинирана терапия с фиксирана доза лезинурад/алопуринол
• Лечение с лезинурад монотерапия

Верен отговор:
Комбинирана терапия с фиксирана доза лезинурад/алопуринол

От всички изброени опции, най-добрата следваща стъпка за този пациент е да започне с комбинация от фиксирана доза лезинурад и алопуринол. Тази опция би могла да се отнася до колебанието на пациента за придържане към лечението и не изисква прием на урат-понижаващо лекарство два пъти дневно, както би трябвало да прави, ако взима алопуринол в доза повече от 300 mg/дневно. Прибавянето на лезинурад 200 mg/алопуринол 300 mg би доставило също 2 различни механизма на понижение на пикочната киселина като противопоставяне на понижението на производството на пикочна киселина, единственият механизъм на действие при понижение на пикочната киселина чрез КОИ.

Дискусия

Ефективното осъществяване на орална УПТ може да е трудно и наблюдаваните режими за титриране на дозата, като този, описан в дадения случай, са главен принцип на оптимално лечение. Подходящото титриране може да помогне при управление на риска от остри пристъпи. Но трябва да се има предвид, че по-интензивната УПТ води до по-бързо разтваряне на кристалите и по-бърза регресия на тофите. Дори и при подходящо титриране и мониториране, някои пациенти не достигат до целевото ниво на пикочна киселина в серума. Мониторирането и насърчаването на придържането към лечението след започване на УПТ могат да бъдат също фактор за постигане на оптимални клинични резултати. Това се отнася и до промяна в начина на живот и до УПТ.

При пациенти с подагра, които не са постигнали целевото ниво на пикочната киселина в серума по време на лечение с КОИ (алопуринол или фебуксостат), прибавянето на лезинурад 200 mg/дневно може да понижи количеството на пикочната киселина по силата на урикозуричната активност на този агент. Появата на комбинирани препарати – лезинурад/алопуринол (всеки, съдържащ 200 mg лезинурад с алопуринол 200 mg или 300 mg) също доставя подходяща алтернатива за по-нататъшно титриране нагоре с КОИ дозиране и осигурява, в случая на алопуринол, че лезинурад няма да се използва като урат-понижаваща монотерапия.

Урикозуричното действие на лезинурад е резултат от инхибирането от този агент на уратния транспортер 1 (URAT1) и органичния анион транспортер 4 (OAT4). Наскоро лезинурад бе одобрен за допълнително понижение нивото на пикочната киселина при пациенти с подагра с оценен КрИз ≥ 45 mL/min, при които лечението и с алопуринол или фебуксостат самостоятелно не са постигнали понижение нивото на пикочната киселина в серума в целевите рамки. Лезинурад трябва да се взима в комбинация с КОИ и не е показан като монотерапия.

CLEAR 2, мултинационално, 3 фазно, рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо проучване, е оценило ефикасността и безопасността на комбинираната терапия алопуринол-лезинурад при пациенти, при които отговорът към монотерапията с алопуринол не е постигнала понижение нивото на пикочната киселина в серума в целевите рамки. Във всяка от 3-те фази на лечение, участниците са получавали алопуринол (в индивидуализирана доза, която не е в състояние да понижи нивото на пикочната киселина в серума до целевата при скрининг). Пациентите в съответните фази също са получавали или плацебо, лезинурад (200 mg/дневно), или лезинурад (400 mg/дневно). Към 6 месец лезинурад, в комбинация с алопуринол (200 или 400 mg/дневно), бе свързван със значително повишение на процента пациенти, постигнали целевите нива на пикочната киселина, в сравнение с монотерапията с алопуринол (Фиг.2).

Фиг. 2. Процент на пациентите, постигнали целевите нива на пикочната киселина от <6.0 mg/dL към 6 месец

*P <.0001 срещу плацебо (PBO) + ALLO

Изследователите съобщават, че лезинурад като цяло е бил добре понасян и профилът на безопасност на доза от 200-mg бе сравним с този на монотерапията алопуринол, с изключение на по-голямата честота на обикновено преходните повишения на стойностите на серумния креатинин. Допълнително 3 фазно проучване с идентичен дизайн CLEAR 1, също открива, че комбинираната терапия алопуринол-лезинурад е сигнификантно по-ефективна, отколкото алопуринол самостоятелно при достигане на целевите нива на пикочната киселина в серума. И накрая, допълнително рандомизирано плацебо-контролирано двойно сляпо проучване е оценило комбинацията лезинурад и фебуксостат при 324 участници с подагра и ≥1 измерима таргетна тофа, които не са постигнали целевото ниво на пикочната киселина в серума при предишна УПТ. Всички пациенти са били лекувани с фебуксостат 80 mg/дневно за 3 седмици преди рандомизиране с лезинурад (200 или 400 mg/дневно) или плацебо (Фиг.3). Фебуксостат плюс лезинурад 200 mg бе по-ефективен от фебуксостат самостоятелно при посрещане на целевите нива на пикочната киселина.

Фиг. 3. Резултати от проучването CRYSTAL в 6-я месец.

*P <.0001 срещу само FBX

При пациенти на комбинирана терапия с лезинурад и алопуринол съществува само едно комбинирано хапче в дози 200 mg/200 mg и 200 mg/300 mg. При пациенти, за които придържането е проблем, този комбиниран продукт би могъл да бъде решение. Също така, някои пациенти могат просто да предпочетат да взимат 1 хапче вместо няколко.

Заключение

Пациентът заменя монотерапията от алопуринол 300 mg/ден с 200 mg/300 mg фиксирана дозова комбинация от лезинурад и алопуринол. След 4 седмици на комбинирана урат-понижаваща терапия нивото на пикочната му киселина в серума е 4.7 mg/dL, а серумният креатинин е останал непроменен. Насрочено му е проследяващо измерване на пикочната киселина в серума, креатинин, AST и ALT след 6 седмици.

Ако нивото на пикочната му киселина в серума е все още <5.0 mg/dL и креатининът му е стабилен, се прави измерване отново след 3 месеца, а след това на всеки 6 месеца. Ако то е <5.0 mg/dL, се взима предвид факта, че промените в лекарствата за лечение на съпътстващи заболявания, чести при пациенти с подагра (напр. прибавянето на тиазидни диуретици за хипертония или мини дози аспирин за превенция от ССЗ), могат да се изразят в повишени нива на пикочната киселина. При такива случаи може да е необходимо повторно приспособяване на дозата УПТ, за да се възвърне/поддържа целевия диапазон на нивата на пикочната киселина. Пациенти, които са на УПТ за подагра трябва да бъдат преглеждани всяка година за оценка на прогреса (брой пристъпи и интензивност, измерване на тофите, оценка на функционалността и качеството на живот) и да се обсъжда продължаването/придържането към терапията.