Брой 2/2020
Клин. псих. Ев. Хараланова, д.кл.пс., Проф. д-р Св. Хараланов д.м.
Медицински университет – София, Катедра по психиатрия и медицинска психология;
УМБАЛНП „Св. Наум“, Първа психиатрична клиника – София
Международен институт по невронауки, Бад Кисинген – Германия
Концептуална история на ендогенните депресии
В историята на психиатрията теоретичните концепции за ендогенните депресии са се променяли многократно и продължават да се доразвиват дори и в наши дни, което показва, че механизмите им, респективно най-адекватното им лечение, все още остават неизяснени. В донаучната психиатрия тези депресии са свързвани с излишък на черна жлъчка (melancholia) и са причислявани към емоционалната лудост (insanity). В средата на 19-ти век първата научнообоснована психиатрична класификация ги включва в единната ендогенна психоза, за която се допуска, че се дължи на генетично обусловена мозъчна патология. По-късно Emil Kraepelin (1899) разделя единната ендогенна психоза в две нозологични категории: dementia praecox (шизофрения) и манийно-депресивна болест (циклофрения), въз основа на клинично установими различия в симптоматиката, протичането и крайния изход, които предполагат и различни обуславящи ги механизми.
В манийно-депресивната болест той включва и периодичните депресии, въпреки че при тях липсва клинично обособен маниен епизод. Аргументът му е, че трите фундаментални сфери на психичния живот (афективност, мислене и воля) имат самостоятелна динамика във времето и всяка една от тях поотделно може да се променя в посока на депресивно потискане или манийно активиране. Ето защо манийно мисловно и/или волево активиране могат да съпътстват депресивно потисната афективност и в такива случаи депресивният епизод се разглежда като смесен (манийно-депресивен). Следователно, за Kraepelin манийно-депресивната биполярност не се свежда само до редуване на манийни и депресивни епизоди, а включва и смесени състояния с елементи и от двата полюса едновременно.
По същото време неговият ученик Wilhelm Weygandt (1899) публикува монография, специално посветена на смесените състояния. В нея той ги дефинира като комбинации на депресивно потискане в една психична сфера с манийно активиране в друга, като дава за пример често срещаната в клиничната практика комбинация между депресивна афективност и манийна психомоторика, обозначавана като melancholia agitata. Също като своя учител и Weygandt приема, че манийни или депресивни прояви са възможни както в афективната, така и във волевата (психомоторната) и/или мисловната сфера, а биполярността на ендогенните депресии се определя не само от цикличното редуване с манийни епизоди, а и от комбинирането на депресивна афективност с психомоторни и/или мисловни манийни елементи в смесен епизод. Епизодите с алтерниране между депресивна и манийна афективност не се разглеждат като смесени, а като резултат от превключване на афективността (бързо преминаване от депресия в мания или обратно).
След повече от половин век, на базата на задълбочени невробиологични и клинични проучвания, Karl Leonhard (1957) обосновава, че по своите генетични и мозъчни механизми еднополюсните (чисти) мании и депресии съществено се различават от двуполюсните (смесени) манийно-депресивни форми. Той изрично уточнява, че разграничаването между униполярност и биполярност не е базирано само на протичането, а и на посоката на отклонение от нормата във всяка една от трите базисни психични сфери (афективност, мислене и психомоторика) по време на самия афективен епизод. Еднопосочното им отклонение към депресивно потискане или към манийно активиране указва за депресивна или манийна униполярност, докато отклонението в поне една от тях в противоположна на останалите посока, указва за манийно-депресивна биполярност. Може да се приеме, че и Leonhard разглежда психомоторно активираните депресии като биполярни, разграничавайки ги от униполярните.
Под влияние на въведената от него биполярна/униполярна дихотомия впоследствие се стига до разделяне на манийно-депресивната болест в две нови нозологични категории: биполярно афективно разстройство (БАР) и рекурентно депресивно разстройство (РДР), които фигурират и в съвременните международни класификации (МКБ-10 и DSM-5). Тази нео-Леонхардова дихотомия обаче засяга само депресивните състояния, разделени съответно на биполярни и униполярни, докато манийните състояния априорно се разглеждат като биполярни (БАР). От друга страна, депресивните състояния априорно се разглеждат като униполярни (РДР), ако липсва предходен (хипо)маниен епизод, макар изрично да е уточнено, че при поява на такъв епизод в бъдеще диагнозата трябва да се промени на БАР. Логичният извод е, че в МКБ-10 и DSM-5 ендогенните мании пряко се асоциират с БАР, а ендогенните депресии – с РДР.
Нещо повече, докато смесените мании без уговорки се включват в БАР, то мястото на смесените депресии в тези класификации до голяма степен остава неуточнено. Например, DSM-5 допуска определени манийни прояви по време на депресивния епизод не само при БАР, но и при РДР. На всичкото отгоре, психомоторната ажитация парадоксално се изключва от смесените прояви (mixed features) при голям депресивен епизод, което означава, че ажитираните депресии не се разглеждат като смесени състояния. Аргументът е, че ажитацията е както маниен, така и депресивен симптом. Този аргумент обаче е често оспорван в научната литература, защото е базиран на съмнителната диагностична догма (възприета безкритично и в двете международни класификации), според която в диагностичните критерии за голям депресивен епизод присъстват като равностойни алтернативи двата противоположни полюса на психомоторни отклонения от нормата (ретардация или ажитация). От нея следва, че при ендогенни депресии психомоторната ажитация е депресивен симптом, а не е проява на манийно активиране в смесено депресивно състояние.
Това означава, че разграничаването между депресивна и манийна психомоторика имплицитно се игнорира и двата психомоторни полюса се разглеждат като диагностично равностойни, макар вече да е известно, че те отразяват диаметрално противоположни мозъчни дисфункции (хипо- vs. хиперфункция на базалните ганглии, хипо- vs. хипердопаминергия в стриатума и пр.). Неясната логика на въпросната догма поражда тенденция за връщане към значително по-ясната логика на класическата концепция на Kraepelin и Weygandt за смесените състояния. В специализираната литература все по-често се аргументира разглеждането на ажитираната депресия като вариант на биполярните, а не на униполярните депресии, респективно – на принадлежността й към БАР, а не към РДР, в качеството й на смесено състояние, включващо се в биполярния спектър между униполярни мании при БАР и униполярни депресии при РДР, независимо от административно наложените критерии на МКБ-10 и DSM-5.
Афективна и психомоторна биполярност при ендогенни депресии
Както показва анализът ни, в зависимост от отчитането или игнорирането на манийно-депресивната психомоторна биполярност, понастоящем се очертават две алтернативни концепции за диагностиката и терапията на психомоторно активираните ендогенни депресии. Едната от тях е дименсионална, в духа на традицията на Kraepelin и Weygandt. Тя разглежда мании и депресии като два полюса на единен континуум (спектър) с множество смесени (биполярни) състояния между тях, включващи елементи и от двата полюса едновременно, с възможно преминаване от единия полюс към другия (и обратно) в хода на заболяването. Признаването на биполярен спектър предполага плавен преход (а не противопоставяне) между униполярни и биполярни депресии. Според тази концепция лечението на депресивните епизоди е с антидепресанти (най-често като монотерапия), а на манийните – с антипсихотици и/или тимостабилизатори.
Лечението на смесените епизоди комбинира антиманийна и антидепресивна терапия, като съотношението между тях зависи от афективния полюс на епизода (маниен или депресивен). Приема се, че включването на манийна психомоторика в депресивния епизод е достатъчно основание той да бъде разглеждан като смесен (биполярен) и съответно да бъде лекуван като такъв. Затова психомоторно активираните рекурентни депресии (въпреки афективната им униполярност) се лекуват като биполярни – с атипични антипсихотици и тимостабилизатори +/– антидепресанти, но не и с антидепресивна монотерапия. Може да се каже, че концепцията за биполярния спектър разглежда диагностиката и терапията на ендогенните депресии не само в зависимост от афективната биполярност между манийни и депресивни епизоди, но и в зависимост от психомоторната биполярност между депресивно потискане и манийно активиране. При нея логически се извежда и биполярност между депресивно потисната афективност и манийно активирана психомоторика.
Проблемът на концепцията е, че в лечението на смесените депресивни епизоди се разчита на комбинации между антидепресивна и антиманийна (антипсихотична и/или тимостабилизираща) терапия, макар да е широко известно, че невробиологичните механизми на тези два вида терапия са коренно противоположни. Антидепресантите пряко или косвено действат като допаминови агонисти и често водят до превключване от депресия в мания при БАР, както и до отключване на психоза при латентна шизофрения с депресивна симптоматика. От друга страна, действайки като допаминови антагонисти, антипсихотиците могат да доведат до постпсихотична (хиподопаминергична) депресия. От литературата е известно, че при биполярни депресии терапията с антидепресанти може да доведе до сенсибилизиране на допаминовите Д2-рецептори и оттам до функционална хипердопаминергия в стриатума. В такива случаи тимостабилизаторите имат противоположен ефект и водят до десенсибилизиране на сенсибилизираните допаминови Д2-рецептори в стриатума, а антипсихотиците блокират допаминовите Д2-рецептори там, което и в двата случая редуцира предизвиканата от антидепресантите хипердопаминергия. Може да се обобщи, че ефектите от комбинирането на медикаменти с пряко противоположни механизми не са достатъчно изследвани и обяснени теоретично, а техните съотношения при различните смесени състояния все още не са уточнени и регламентирани. Тези ограничения поставят под въпрос някои от терапевтичните принципи на концепцията за биполярния спектър.
Като нейна логическа алтернатива може да се разглежда нозологичната концепция, имплицитно заложена в МКБ-10 и DSM-5. В нея БАР и РДР (респективно биполярни и униполярни депресии) се разграничават категориално в зависимост от наличието или липсата на предходен (хипо)маниен епизод. Формално тази концепция следва биполярно/униполярната дихотомия на Leonhard, но (както обосновахме) тя всъщност игнорира признаваното и от него диагностично и терапевтично значение на психомоторната биполярност при рекурентно протичащи ендогенни депресии. Двете обособени диагностични категории (РДР и БАР) са рязко разграничени с презумпцията, че имат противоположни генетични и патогенетични механизми, респективно и лечението им би трябвало да е радикално различно – с антидепресанти при РДР и с атипични антипсихотици и/или тимостабилизатори при БАР. От това разграничение следва, че антидепресантите са показани само при униполярни депресии (РДР), докато при биполярни депресии (БАР) те са противопоказани, а лечението парадоксално включва медикаменти, които се използват и при манийни епизоди.
Истината е, че въпреки своята парадоксалност, въпросният антиманиен терапевтичен подход при биполярни депресии е с доказана клинична ефективност. Причината най-вероятно се крие в радикално различните терапевтични цели, които трябва да бъдат постигнати при двата вида депресии. Докато при униполярни депресии (РДР) целта е пряко овладяване на самия депресивен епизод и предотвратяване на следващи такива епизоди, то при биполярни депресии (БАР) целта е овладяване и предотвратяване на епизоди и от двата полюса чрез стабилизиране на колебанията в афективността, мисленето и волята (психомоториката) едновременно и в двете посоки, а не чрез еднопосочно въздействие в едната или в другата посока. Проблемът на нозологичната концепция се появява при смесените депресивни епизоди. По принцип самата възможност за едновременно наличие на симптоми и от двата полюса на манийно-депресивната биполярност сякаш опровергава идеята за тяхната взаимна противоположност, респективно за взаимната противоположност на тяхната терапия. Струва ни се, че именно този фундаментален проблем е в основата на въведения в тези класификации диагностичен подход, който разглежда психомоторното активиране едновременно като маниен и като депресивен симптом.
Съответно, психомоторно активираните рекурентни депресии в МКБ-10 и DSM-5 не се диагностицират и лекуват като смесени (биполярни), а като униполярни, освен ако впоследствие се появи и (хипо)маниен епизод, който да доведе до смяна на диагнозата. Дотогава обаче лечението им не е с тимостабилизатори и/или антипсихотици (както при останалите биполярни депресии), а с антидепресанти, които допълнително засилват наличното психомоторно активиране. Клиничната практика и специално проведени клинични проучвания убедително показват, че в голяма част от случаите подобен подход не е достатъчно ефективен и нерядко крие рискове и опасности за пациентите, техните близки и обществото като цяло.
Парадоксален ефект на антидепресантите при налична биполярност
В последните години многократно е установявано, че при биполярни и смесени депресии (включително и при психомоторно активиране) антидепресантите не само са неефективни, създавайки впечатление за терапевтична резистентност на депресивния епизод, но фактически действат като „дестабилизатори на настроението“, увеличават честотата и продължителността на депресивните епизоди, скъсяват ремисиите и провокират бързо циклиране. Най-важното е, че те водят до манийно активирано поведение, което на фона на депресивно настроение и остатъчна суицидна готовност допринася за драстично нарастване на суицидния риск. Обяснение на този парадоксален, подпомагащ самоубийството (просуициден) ефект на антидепресантите при психомоторно активирани депресии, може да бъде дадено от открития едва напоследък факт (своевременно отразен в DSM-5), че при манийни състояния основното нарушение е в манийно активираното поведение (behavioral activation), а не толкова в позитивната емоционална валентност на настроението.
Настроението на пациента може и да е с негативна емоционална валентност (гневно-дисфорично), но определящо за манийната същност на състоянието е болестно повишеното емоционално активиране (emotional arousal), което обуславя повишена волева активност (хипербулия), проявяваща се обективно чрез манийно активирано поведение. От такова разглеждане на манийния полюс на БАР става разбираемо защо при психомоторно активирани депресии антидепресантите предизвикват допълнително психомоторно активиране още преди да се стигне до преодоляване на депресивната афективност и на свързаните с нея суицидни мисли. Комбинацията между депресивно потиснато настроение и манийно активирано поведение създава предпоставки за практическо осъществяване на нереализирани до този момент суицидни намерения. От литературата е известно, че наличието на латентно или неразкрито манийно активирано поведение при депресивно болни е най-честата причина за суицидни действия на фона на антидепресивна терапия.
В тази връзка можем да напомним, че хипобулията (която се проявява чрез потиснато поведение) е един от базисните симптоми на меланхолните депресии. В повечето случаи тя всъщност съхранява живота на болните, тъй като предотвратява осъществяването на суицидните им намерения. При психомоторно активирани депресии обаче, антидепресантите водят до относително бързо преодоляване на хипобулията, при което се улеснява прехода от пасивни суицидни намерения към активни суицидни действия с възможен фатален край. При такива депресии тимостабилизаторите (особено lamotrigine) и атипичните антипсихотици (особено clozapine) имат по-изразен антисуициден ефект, макар че сравнително по-бавно преодоляват депресивното настроение. Може да се обобщи, че наличието на психомоторно активиране при „униполярни” (псевдо-униполярни) депресии води до парадоксално увеличаване на суицидните опити и самоубийствата по време на лечение с антидепресанти, въпреки че при истински униполярни депресии същите медикаменти имат отчетлив антисуициден ефект. Изводът е, че антидепресантите са полезни и понякога животоспасяващи при РДР, но ако е налице психомоторно активиране, тяхното използване трябва да бъде внимателно ревизирано.
Парадоксалност на терапията при психомоторно активирани депресии
Клиничната практика и данните от високочувствителни апаратни изследвания на психомоториката при депресивни пациенти ни убеждават, че терапията на психомоторно активираните ендогенни депресии в значителна степен зависи от механизмите на психомоторното активиране при конкретния пациент. Най-общо тези механизми се разделят на: 1) свързани с манийно активиране; и 2) свързани с депресивна и/или с коморбидна тревожност. Първите (логично) се повлияват благоприятно от атипични антипсихотици и/или тимостабилизатори, а вторите – от антидепресанти и транквилизатори. Разграничаването на двата вида механизми е сравнително лесно с помощта на високочувствителна регистрираща и измервателна апаратура, но е доста затруднено в обичайната клинична практика, при липса на такава апаратура. Общият принцип е, че манийно активираната психомоторика обикновено е съзнателна, целенасочена и волева, докато свързаното с тревожност психомоторно активиране в повечето случаи е несъзнавано, нецеленасочено и неволно (автоматизирано).
Когато чрез този критерий е трудно да бъде направено ясно разграничение, то може да бъде подпомогнато и от специално разработените въпросници и оценъчни скали, чрез които се установява наличие или липса на т.нар. индикатори на латентна биполярност. За такива например се считат: фамилна анамнеза за БАР, хипертимна или циклотимна структура на преморбидната личност, ранно начало на първия депресивен епизод, чести депресивни епизоди, тежки и продължителни депресивни епизоди, терапевтична резистентност спрямо антидепресанти, атипизъм на депресивните симптоми, наличие на импулсивност, раздразнителност, гняв, лабилност на настроението с краткотрайни демонстрации на самоувереност и склонност към рисково поведение, агресивни реакции, разсеяност, прилив на разнопосочни мисли, бъбривост, прескачане на разговора от тема на тема, упорити суицидни мисли и мисли за смъртта. При установяване на такива индикатори може с голяма степен на вероятност да се приеме, че психомоторното активиране е от маниен тип, а терапията на депресивния епизод трябва да включва тимостабилизатор и/или атипичен антипсихотик с доказана ефективност при биполярни депресии.
При липса на такива индикатори може да се приеме, че психомоторното активиране е проява на депресивна или на коморбидна тревожност, респективно че комбинацията от седативни антидепресанти, транквилизатори и сънотворни би била ефективна при конкретния пациент. Известно е, че преобладаващата част от тревожните разстройства се повлияват благоприятно от терапия с антидепресанти, макар че в първите дни от лечението наличната тревожност (и свързаната с нея психомоторна ажитация) може преходно да се засили, но впоследствие парадоксално се потиска.
Сходен парадоксален ефект върху психомоторното активиране имат и някои психомоторни стимуланти, които рутинно се използват за лечение на деца с хиперактивност и дефицит на вниманието. Има достатъчно данни, че и антидепресантите биха могли да бъдат парадоксално ефективни при част от пациентите в продромалната фаза на шизофренна психоза, въпреки че при по-голямата част от останалите имат противоположен ефект и предизвикват рязко активиране на психотичния епизод. Може да се обобщи, че лечението на психомоторно активирани рекурентни депресии засега все още е проблематично и донякъде непредвидимо и непредсказуемо, но в най-общи линии трябва да се има предвид, че антидепресивната монотерапия е рискована, а комбинирането на антидепресанти с тимостабилизатори и/или атипични антипсихотици крие рискове за взаимно неутрализиране на ефектите. От друга страна, антиманийната терапия (с тимостабилизатори и атипични антипсихотици) на психомоторно активираните депресивни състояния все още изглежда парадоксална и контраинтуитивна, макар че в посочените по-горе примери се вижда, че подобна парадоксалност на ефекта не е изключение в психиатрията и в значителен процент от случаите може да бъде високоефективна.
Заключение
Психомоторното активиране при ендогенни депресии повдига редица диагностични и терапевтични проблеми, които създават противоречия между критериите за голям депресивен епизод в съвременните международни класификации и съвременната версия на класическата концепция за биполярния спектър. Разрешаването на тези противоречия е от съществено значение не само за теоретичното осмисляне на взаимоотношенията между мания и депресия при БАР, но и за адекватната диагностика и терапия на психомоторно активираните рекурентни депресии, които са свързани с редица диагностични и терапевтични парадокси. Своевременното идентифициране на манийно психомоторно активиране по време на голям депресивен епизод създава предпоставки за радикална корекция на терапията и позволява да се предприемат бързи мерки за по-ефективна суицидна превенция.
Литература
1. Хараланов С, Димитров Р, Хараланова Е. При кои депресии антидепресантите са безполезни и дори опасни. GPNews, 2018; 19(1): 5-10
2. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Афективност и психомоторика при биполярно афективно разстройство. Неврология и психиатрия (МедикАрт), 2016; 6: 25-32
3. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Разкриване на латентна биполярност при униполярни депресии: диагностично и терапевтично значение. GPNews, 2016; 17(3): 5-8
4. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Биполярна депресия: парадокси и предизвикателства. В: Психопатология: казуси. Първа част (п/р Н. Маджирова). Пловдив: Лакс бук, 2018, с.230-235
5. Хараланов С, Хараланова Е, Богданова Д, Димитров Р. Интегративен поведенчески биомаркер за обективно измерване на терапевтичния ефект при пациенти с ендогенни депресии. GPNews, 2019; 20(1): 8-12
6. Хараланов С, Хараланова Е, Богданова Д, Димитров Р, Терзииванова П, Шкодрова Д. Психомоторна биполярност при „униполярни“ ендогенни депресии: клинично и теоретично значение за терапията и суицидната превенция. Българско списание за психиатрия, 2018; 3(3):198-207
7. Хараланов С, Хараланова Е, Терзииванова П, Богданова Д, Димитров Р, Шкодрова Д. Допаминова хипотеза за психомоторната биполярност при ендогенни депресии: клинично значение за избора на терапия и за суицидната превенция. Неврология и психиатрия (МедикАрт), 2018; 8: 58-68
8. Хараланова Е, Хараланов С. Емоции и шизофрения: нов подход към афективността при „неафективни“ психози. София: Изд. „Изток-Запад“, 2017
9. Akiskal HS, Benazzi F, Perugi G, Rihmer Z. Agitated “unipolar” depression re-conceptualized as a depressive mixed state: implications for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord, 2005; 85(3): 245-258
10. Benazzi F. Mixed depression, suicidality, and antidepressants. J Clin Psychiatry, 2006; 67(10): 1650-1651Benazzi F, Koukopoulos A, Akiskal HS. Toward a validation of a new definition of agitated depression as a bipolar mixed state (mixed depression). Eur Psychiatry, 2004; 19(2): 85-90.
11. Berk M, Dodd S. Are treatment emergent suicidality and decreased response to antidepressants in younger patients due to bipolar disorder being misdiagnosed as unipolar depression? Med Hypotheses, 2005; 65(1): 39-43
12. Haralanov S, Terziivanova P. Psychomotor and dopaminergic bipolarity in unipolar depression: experimental findings, conceptual analysis and implications for treatment strategies. In: Advances in Psychology Research. Vol. 107. Columbus AM (Ed.). New York, USA: Nova Science Publishers, Inc., 2015, pp.145-160
13. Koukopoulos A., Koukopoulos A. Agitated depression as a mixed state and the problem of melancholia. Psychiatr. Clin. North Am, 1999; 22: 547-564
14. Koukopoulos A, Sani G, Koukopoulos AE, Manfredi G, Pacchiarotti I, Girardi P. Melancholia agitata and mixed depression. Acta Psychiatr Scand Suppl, 2007; 433: 50-57.
15. Rihmer Z, Gonda X. Antidepressant-resistant depression and antidepressant-associated suicidal behaviour: the role of underlying bipolarity. Depress Res Treat, 2011; 2011: 906462
16. Sharma V, Khan M, Smith A. A closer look at treatment resistant depression: is it due to bipolar diathesis? J Affect Disord, 2005; 84(2–3): 251-257
