Брой 4/2020
Гл. ас. д-р П. Бойкова
Клиника по хепатогастроентерология, УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна
Неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) е обществен здравен проблем с глобално значение, засягащ приблизително един билион индивиди по света. НАМЧБ се определя с наличие на чернодробна стеатоза в над 5% от хепатоцитите, установена чрез образни изследвания или хистологично изследване. Неалкохолната мастна чернодробна болест е диагноза на изключването, тъй като се приема при отхвърляне наличието на други причини за поява на вторична чернодробна стеатоза. На първо място е необходимо изключване на дневна алкохолна консумация ≥ 30 гр. абсолютен алкохол за мъже и ≥ 20 гр. абсолютен алкохол за жени. Алкохолна консумация над тези граници е индикация за Алкохолна стеатозна чернодробна болест. Други вторични причини за Чернодробна стеатоза са:
• Лекарствено индуцирана мастна чернодробна болест (кортикостероиди, амиодарон, метотрексат, тамоксифен, мипомерсен, ламитапид, валпроат, антиретровирусни медикаменти)
• Хепатит С (генотип 3)
• Болест на Уилсън
• Хемохроматоза
• Автоимунен хепатит
• Глутенова ентеропатия
• Гладуване
• Парентерално хранене
• А/хипо – беталипопротеинемия, липодистрофия
• Хипопитуитаризъм, хипотиреоидизъм
• Вродени метаболитни нарушения (Болест на Уолмън, лецитин-холестеролов ацилтрансферазен дефицит, холестеролово естерни болести на натрупването)
• Остра стеатоза на бременността
• HELLP синдром
• Синдром на Рей
НАМЧБ се подразделя на две основни групи: Неалкохолна стеатоза на черния дроб (НАСЧ) и Неалкохолен стеатозен хепатит (НАСХ). При Неалкохолната стеатоза на черния дроб (ЧД) е налице стеатоза в над 5% от хепатоцитите (чиста стеатоза), но липсва хепатоцелуларно увреждане, докато при НАСХ, освен стеатоза, се наблюдава и възпаление с хепатоцелуларно увреждане с или без чернодробна фиброза. Нeалкохолната стеатоза (НАСЧ) се счита, че е непрогресивната форма на НАМЧБ, при която има минимална до липсваща прогресия до цироза и липса на чернодробно-свързана смъртност, докато НАСХ е прогресивната форма, водеща до развитие на фиброза, цироза, хепатоцелуларен карцином и повишена чернодробно-свързана смъртност.
НАМЧБ възниква при взаимодействието на фактори на околната среда, епигенетични и генетични фактори и е пряко свързана с наличието на Инсулинова резистентност (ИР). Налице е двупосочна връзка между Метаболитния синдром и НАМЧБ. Метаболитния синдром и неговите компоненти предсказват развитието и прогресията на НАМЧБ, но наличието на НАМЧБ е прекурсор за бъдеща поява на компонентите на метаболитния синдром. Компонентите на метаболитния синдром, освен че се срещат изключително често при пациентите с НАМЧБ, също така повишават риска за развитие на НАМЧБ. Състояния с доказана връзка с НАМЧБ, представляващи рискови фактори за поява на стеатоза са:
• Затлъстяване
• ЗД тип 2
• Дислипидемия
• Метаболитен синдром
• Овариален поликистичен синдром
Метаболитният синдром е комплексно нарушение с висока социоикономическа значимост, считащо се за световна епидемия. Характеризира се с наличие на взаимосвързани фактори, които директно повишават риска от коронарни сърдечни заболявания и други атеросклеротични сърдечносъдови заболявания, както и повишават риска за поява на ЗД тип 2. НАМЧБ е чернодробната фенотипна изява на МетС. Основната изява на синдрома е Инсулиновата резистентност. Клиничната дефиниция на метаболитния синдром изисква наличие на поне три от следните пет метаболитни отклонения:
Метаболитен синдром
1) Обиколка на талията ≥94см за мъже и ≥80см за жени за Европа; ≥102см за мъже и ≥88см за жени за Северна Америка;
2) Артериално налягане ≥ 130/85 mmHg или лечение за хипертония;
3) Глюкоза на гладно ≥ 5,6 mmol/l (≥100 mg/dl) или лечение за ЗД;
4) Серумни триглицериди > 1,7 mmol/l (> 150 mg/dl);
5) HDL холестерол < 1,0 (< 40 mg/dl) за мъже и < 1,3 (< 50 mg/dl) за жени;
Най-честият и общоприет рисков фактор за поява на НАМЧБ е затлъстяването – повишен боди мас индекс (БМИ) и висцерално затлъстяване. Целия спектър на затлъстяване – от наднормено тегло до тежко затлъстяване, води до НАМЧБ. По литературни данни 95% от пациентите със затлъстяване са с Чернодробна стеатоза. Честотата на затлъстяването нараства в световен мащаб като от 1980 до 2014 г се наблюдава удвояване. През 2014 г по данни на Европейската асоциация за изследване на затлъстяването (EASO) 39% от възрастното население над 18 години е с наднормено тегло – 38% за мъжете и 40% за жените, а 11% от мъжете и 15% от жените са със затлъстяване. Следователно, повече от половин билион възрастни по света се класифицират със затлъстяване. Данните за България посочват честота от 23,2% на затлъстяване (BMI ≥30 kg/m2) сред населението за 2014 г. Освен с наличие на НАМЧБ, затлъстяването се свързва с поява на ЗД, хипертония, ИБС, инсулт, малигнени заболявания, обструктивна сънна апнея, остеоартрит. За поддържане на оптимално здравословно състояние се препоръчва поддържане на БМИ между 21-23 кг/м².
Захарен диабет тип 2 (ЗДт2) е друг рисков фактор за НАМЧБ. Честотата на диабета в световен мащаб се увеличава през последната декада. По данни на Европейската асоциация за изследване на затлъстяването (EASO), честотата на ЗДт2 в световен мащаб за 2014 г е 9%, а за България данните посочват честота 8,4%. Според българско проучване за разпространение на ЗД и преддиабет в България диабетът в страната през 2012 г има честота 9,6%, а предиабетът – 3,7% (нарушен глюкозен толеранс – 1,6% и нарушена гликемия на гладно – 2,1%). Възрастовото разпределение на диабета показа, че след 50-годишна възраст са 83% от всички диабетици. За възрастта от 20 г до 50 г прави впечатление, че в десетилетието 40-49 г се намират 75,8% от всички диабетици. Наблюдава се много висока честота на НАМЧБ при пациенти със ЗДт2. Проучвания предполагат, че една трета до две трети от диабетиците имат НАМЧБ. Следователно, при пациенти с установен Захарен диабет би могло да се предположи наличие на НАМЧБ. Остава отворен въпросът за необходимостта от скрининг при пациенти със ЗДт2 за НАМЧБ. Връзката е двупосочна, поради което при доказана НАМЧБ се препоръчва провеждане на изследване за наличие на диабет или нарушен глюкозен толеранс. ЗДт2 и НАМЧБ често се изявят едновременно. В изследвана от нашата клиника група от пациенти с НАМЧБ и метаболитен синдром 72% са с диагностициран ЗД.
Дислипидемия – високо серумно ниво на триглицериди и ниско ниво на серумните високо плътностни липопротеини, е също широко срещано състояние при пациентите с НАМЧБ. Проучвания показват, че НАМЧБ се установява при 50% от пациентите с дислипидемия. Предполага се право пропорционалната връзка между стойността на повишените липиди и вероятността за поява на НАМЧБ.
Нездравословният начин на живот с липса на двигателна активност, както и високо калорийна диета, богата на наситени мазнини, животински белтъчини, рафинирани въглехидрати, напитки с подсладители, чест прием на фруктоза и т.н., западна диета (‘fast food’) и намален прием на фибри се считат за причина за поява на свръхнормено тегло и затлъстяване, а отскоро се считат и за причина за развитие на НАМЧБ. Нездравословният начин на живот има отношение не само към появата на НАМЧБ, но и към прогресията на болестта. Следователно оценката на диетичния режим и двигателната активност са част от скрининга за НАМЧБ.
Клинична картина
Повечето пациенти с НАМЧБ са асимптомни, а когато се появят симптоми те са неспецифични. Чести оплаквания са умора и дискомфорт в дясно подребрие. Стеатозата се открива при ехографско изследване по друг повод или при ДД с жлъчни заболявания. Ехографските промени и повишена стойност на аланин трансаминаза (АЛАТ) често се откриват при преглед по повод други заболявания. Предвид това, че НАМЧБ се приема като част от метаболитния синдром, или е свързана с него, повечето пациенти се презентират с патология, свързана с останалите характеристики на метаболитния синдром. След като се изключат други причини за стетаоза, НАМЧБ е една от най-честите причини за повишение на АЛАТ. Увеличението на АЛАТ обикновено е умерено и не надвишава четири пъти над горна граница на нормата, като стойностите флуктуират, но обикновено не достигат нормата. При НАМЧБ се установява и повишение на АСАТ – особено при циротици, гамаглутамил транспептидаза (ГГТ) и алкална фосфатаза (АФ), като повишението на тези ензими е с неизвестна честота. Леките лабораторни промени на АСАТ не са много полезни за поставяне на диагнозата, тъй като са с ниска чувствителност и специфичност При напредналите стадии на болестта се появяват съответни физикални и лабораторни промени, говорещи за по-напреднало чернодробно заболяване – иктер, съдови звезди, палмарен еритем и т.н. При пациенти с предполагаема НАМЧБ трябва да се направи клинична оценка на съпътстващите метаболитни рискови фактори – централно затлъстяване, глюкозен интолеранс, хипертония, хипертриглицеридемия и нисък HDL холестерол, които са предполагаеми, но не специфични за диагнозата НАМЧБ.
Диагноза
Поставянето на диагнозата НАМЧБ изисква доказване наличие на стеатоза от образно или хистологично изследване и изключване наличие на друга причина за хронична чернодробна болест. При поставяне на диагноза Неалкохолна мастна чернодробна болест трябва да се отговори на три въпроса:
1) има ли пациентът стеатоза и нейната степен?
2) има ли пациентът неалкохолен стетаозен хепатит?
3) има ли фиброза и каква е нейната степен?
Чернодробната биопсия е най-сигурният метод, отговарящ и на трите въпроса при пациенти с НАМЧБ, но е всеизвестно, че чернодробната биопсия има своите недостатъци и ограничения, предвид цената, възможността за т.н. sampling error и свързаните с процедурата възможни усложнения, водещи до морбидност и смъртност, често несъгласие отстрана на пациента за нейното извършване и невъзможността за провеждане на скрининг за болестта, предвид глобалното разпространение.
Поради това се използват неинвазивни лабораторни и образни методи за определяне степента на стеатозата, фиброзата и наличието на възпаление.
Серумните аминотрансферази и образните тестове – ултразвук, КТ и магнитен резонанс не отразяват достоверно спектъра на чернодробната хистология при пациенти с НАМЧБ. Целта на неинвазивните маркери е: в първичната помощ да се оцени риска от НАМЧБ сред пациенти с повишен метаболитен риск; във вторичната и третична помощ да определят пациентите с лоша прогноза или с тежък НАСХ; да мониторират прогресията на болестта; да мониторират отговора на лечение. Постигането на тези цели може да намали нуждата от биопсия.
I) Неинвазивни диагностични методи на база биомаркери.
Представляват точкови (скорови) системи за чието изчисление по зададена формула се взимат предвид определени лабораторни изследвания и/или други биомаркери като коремна обиколка, възраст, тегло, БМИ. Скорове за определяне наличие на стеатоза са Fatty liver index, SteatoTest, NAFLD liver fat score, HSI – Hepatic steatosis index, Lipid Accumulation Product, NASH liver fat score. Те не различават степента на стеатозата, но дават качествена оценка за наличие на стеатоза. За количествена оценка на фиброзата се използват: NFS – NAFLD fibrosis score, FIB- 4, ELF – Enhanced Liver Fibrosis, Fibro-Test®, APRI, Fibrometer. Тези тестове могат да се използват за първа линия рискова стратификация на напреднала болест. Те разграничават напредналата (≥F3) от ненапреднала фиброза. FIB-4 и NFS са най-точни за доказване на напреднала фиброза.
II) Неинвазивни образни методи за доказване и стадиране на НАМЧБ.
• Стеатоза
Абдоминална ехография – най-достъпен метод, доказващ наличие на стеатоза в над 25% от хепатоцитите. Не дава информация за наличие на фиброза.
Компютърна томография – доказва наличие на стеатоза в над 25% от хепатоцитите, не дава информация за степен на фиброза, страничен ефект е лъчевото натоварване.
Магнитно-резонансната спектроскопия (MRS-PDFF) и магнитно резонансната протонно-плътностна мастна фракция (MRI-PDFF) са най-сигурният неинвазивен образен метод за количествена оценка на чернодробната стеатоза. Тези методи са трудно достъпни и скъпо струващи, но се използват широко в клинични проучвания за НАМЧБ.
Неинвазивен метод за количествена оценка на стетозата е определяне на “Controlled Attenuation Parameter” (CAP). Този софтуер е наличен в еластографите на Echosens и измерва намалянето на интензивността на ехата от ултразвуковите сигнали в черния дроб (наличен в М и XL сондата). Основава се на тезата, че мазнините повлияват пропагацията на ултразвука. Този метод дава количествена оценка на стеатозата.
Образните методи – УЗ, КТ и МРИ не могат да доловят и характеризират Неалкохолния стеатозен хепатит (НАСХ) и да го отграничат от чистата стеатоза.
• Фиброза
Фиброзата е най-важният прогностичен фактор при НАМЧБ и корелира с чернодробните усложнения и смъртност при НАМЧБ. Наличието на напреднала фиброза определя пациентите, които се нуждаят от по-задълбочено хепатологично изследване, включително и чернодробна биопсия и интензивна терапия. Мониторирането на фиброзната прогресия също е необходимо през определени интервали.
Сред неинвазивните образни методи за оценка на фиброзата все повечe се налага еластографията (TE). Измерва се чернодробната плътност, която корелира със степента на чернодробната фиброза. Еластографията има висока точност за оценяване на напредналата фиброза и цироза. Еластографията би могла да се използва като скриниращ тест за изключване на напреднала фиброза при НАМЧБ.
Все още не съществува консенсус или стратегия за приложението на неинвазивните маркери в клиничната практика с оглед избягване на чернодробната биопсия. Предполага се, че комбинацията от еластография и серумни маркери има предимства по отоношение диагностика и мониториране, сравнено с всеки метод по отделно. Тъй като наличието на напреднала фиброза при НАМЧБ е най-важният предиктор на чернодробно-зависимата заболеваемост и смъртност, е необходима ефективна неинвазивна сратификация на риска, с оглед откриване на високорискови пациенти – тези с напреднала фиброза.
Друг неинвазивен, но малко достъпен образен метод, даващ много добра оценка на степените на фиброзата при НАМЧБ, е магнитно-резонансната еластография (МРЕ).
Естествен ход и прогресия на НАМЧБ.
Естественият ход на болестта минава през стеатоза без хепатоцитна увреда, стеатохепатит с възпаление и хепатоцитна увреда, фиброза и цироза. Въпреки високата честота на НАМЧБ, малка част от пациентите прогресират до значима фиброза. Широката вариабилност на хода на болестта се базира на генетичните разлики, които модифицират отговора спрямо фактори на външната среда и спрямо начина на живот и определят фенотипа на болестта. Неалкохолната мастна черондробна болест е бавно прогресиращо заболяване като цяло, но в 20% от случаите фиброзата прогресира бързо. Счита се, че единични пациенти с НАСЧ развиват прогресивна чернодробна болест, докато НАСХ има значителен фиброгенен потенциал и често прогресира. Друг важен въпрос, свързан с възможния изход на НАМЧБ, е появата на хепатоцелуларен карцином. Широка гама от епидемиологични проучвания посочва затлъстяването и ЗДт2 като високо рискови за поява на ХЦК.
Прогнозата на НАМЧБ е пряко свързана със съпъстсващите сърдечносъдови заболявания (ССЗ). Заболеваемостта и болестността от ССЗ при пациенти с НАМЧБ е по-висока, поради връзката на НАМЧБ с метаболитния синдром. ССЗ са по-честа причина за смърт, отколкото чернодробното заболяване при пациенти с НАМЧБ. Кардиоваскуларните усложнения най-често определят изхода на НАМЧБ, поради което при всички пациенти с НАМЧБ би следвало да се проведе скрининг за ССЗ.
Лечение
Лечението на НАМЧБ включва лечение както на чернодробната болест, така и на съпътстващите метаболитни коморбидности – затлъстяване, диабет, хиперлипидемия, ИР. Пациенти с НАМЧБ без стеатозен хепатит, или фиброза имат отлична прогноза от чернодробна гледна точка. При тях основните усилия са насочени към лечение на съпътсващите болести. Фармагологичното лечение, насочено към подобряване на чернодробната болест, е насочено основно към пациентите с доказан НАСХ и фиброза.
Епидемиологичните данни посочват тясна връзка между нездравословния начин на живот и НАМЧБ. Поради това промяна в начин на живот, състояща се в диета, двигателен режим и редукция на тегло, са задължителна първа стъпка при лечението на НАМЧБ. Намаляване на калорийния прием с поне 30%, или калориен прием около 750-1000 кkal/ден, води до подобряване на инсулиновата резистентност и стеатозния хепатит. Пациентите, успели да редуцират поне 5% от телесното тегло, имат значително подобрение на стеатозния хепатит. Редукция с над 7% от телесното тегло се свързва с подобрение на неалкохолната стеатоза. Дори и малко количество редукция на тегло би могло да доведе до намаляване на чернодробното мастно съдържание и да подобри инсулиновата резистентност. Съпоставяни са различни диетични режими, но към момента доказалата се диета при НАМЧБ е Средиземноморската диета. Тя включва високо количество студено пресован зехтин (extra virgin), зеленчуци – включващи зелени листни зеленчуци, плодове, зърнени храни, ядки и варива/бобови, умерен прием на риба, (рядко друго месо – при повод), млечни продукти, нисък прием на яйца и сладки.
За постигане редукция на телесно тегло са от значение едновременно и спазването на диета, и увеличаване на физическата активност. Оптималната доза физически упражнения по отношение продължителност и интинзивност за превенция или лечение на НАСХ не е възприета. Вероятно интензитетът е по-важен от продължителността и общото време на натоварване.
Понастоящем не съществува одобрена и общоприета медикаментозна терапия за лечение на НАСХ. Прилаганите до момента медикаменти и наличните широка гама медикаменти в късна фаза на проучвания са насочени към модулиране на метаболитните пътища, възпалителните каскади и/или механизмите, влияещи на фиброгенезата.
Прилагат се хепатопротектори, антиоксиданти, инсулинови очувствители – метформин, тиазолидиндиони, инкретинови миметици, урзодезоксихолиева киселина, антилипемични медикаменти, но все още липсва доказано ефективно медикаментозно лечение, водещо до хистологично подобрение както на стеатозата, така и на възпалението и фиброзата при НАСХ.
Заключение
Честотата на НАМЧБ нараства в световен мащаб, успоредно с нарастване на компонентите на метаболитния синдром – в частност затлъстяването и захарния диабет. НАМЧБ включва широк спектър от състояния, които са с различен риск от прогресия, като наличието на некровъзпаление и степента на фиброзата са предиктори за прогресивен ход на болестта. Нормалните ТА не изключват наличие на НАСХ и прогресираща болест, а ехографското изследване долавя стеатоза едва над 33%. Препоръчва се използването на неинвазивни маркери за оценка степента на стеатозата и фиброзата при НАМЧБ. Такива са достъпните скоровите системи на база биомаркери – лабораторни и антропометрични, които са подходящи за скрининг при рискови болни с придружаващи заболявания, предполагащи НАМЧБ, последвано от провеждане на фиброскан еластография и оценка на стеатозата с САР.
