Брой 4/2020
Проф. д-р И. Коцев, д.м.н.
Клиника по хепатогастроентерология, УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна
Хроничната констипация засяга до 20% от човешката популация, влошава качеството на живот, причинява психологически дистрес, може да представлява риск за здравето, както и да е симптоматична проява на сериозни системни болести.
Определение
Дефекацията е сложен акт, регулиран и повлияващ се от централната, периферната и вегетативната нервна система, храната, околната среда, възрастта и други фактори. Поради това съществуват отклонения при различни органични и функционални нарушения – диария, инконтиненция, запек. Диарията се определя с учестена дефекация, течна консистенция и повишен обем на фекалиите (секреторна, осмотична, възпалителна, функционална). Фекалната инконтиненция се дефинира с невъзможността за контрол на фекалната евакуация (конгенитални увреди – на гръбначния мозък или аноректални аномалии, придобити – травми или хирургична намеса). Запекът се формулира като намалена честота на дефекация, наличие на твърди изпражнения и силно затруднен акт.
Нормалната честота на дефекацията е трудно определима по много причини, но в широките си граници варира от 3 пъти дневно до 3 пъти седмично. Нормално консистенцията на фекалиите е мека (подобна на кренвирш), но не течна. Известната Бристолска скала (фиг. 1) може да ни помогне в определянето и диагностиката. Докато сред лекарите цари обикновено единодушие по отношение на тези понятия и по-специално относно запека, то всеки пациент може да има различна представа за същото. Според анкетното проучване на Healthline (САЩ) сред 2000 души, 48% от хората имат еднократна дефекация за 24 часа, нерядко в едно и също време на деня. До 30% имат двукратна дефекация за едно денонощие, 10% имат 1 дефекация на 2 дни, 7% имат по 3 или повече дефекации дневно и 5% имат 1 до 2 дефекации седмично. 61,5 % имат сутрешна дефекация, 22% – следобедна, 14% – вечер и едва – 2,5% – през нощта.
Обобщено можем да кажем, че запек е налице когато пацинтът има:
• по-малко от 3 дефекации седмично
• твърди или топчести фекалии
• затруднена и с напъни евакуация с чувство на недоизхождане
Най-общо можем да определим, че запекът е състояние, при което облекчаващата дефекация е невъзможна (Rome IV).
С напредване на възрастта съществува тенденция към запек, дължаща се на намалена физическа активност, забавен стомашно-чревен мотилитет, прием на по-малко течности (чувството за жажда с възрастта намалява) и прием на повече лекарства, които също могат да забавят чревния транзит.
Класификации
Запекът може да се определи като остър (от няколко дни до 3 месеца) или хроничен – продължил повече от 3 месеца. Ние ще разгледаме хроничния запек.
Съществуват 2 основни типа запек – първичен (идиопатичен, функционален) и вторичен (симптоматичен). Първичната констипация се определя като идиопатична или функционална и е без клинично доловими структурни и патоанатомични промени, без подлежаща системна болест и без известна етиология.
Пациентите с първична констипация могат да разделят на 3 групи:
1. С нормален дебелочревен транзит (по време)
2. Със забавен дебелочревен транзит
3. С дисфункция на тазовото дъно и аналния сфинктер
При запека с нормален транзит пасажът през колона е с нормално време, но затрудненията са с евакуацията на дебелото черво. Често тази група покрива критериите на IBS (C) и се придружава от коремна болка или дискомфорт.
Пациентите със забавен дебелочревен транзит имат понижен брой и затруднена дефекация, с напъни. При някои може да е налице подуване на корема и палпиращо се сигмовидно черво, изпълнено с фекалии.
При запека с дисфунция на тазовото дъно е налице дизсинергия на мускулатурата на тазовото дъно и аналните сфинктери, което води до силни напъни, чувство за непълно изхождане, използване на перинеален и вагинален натиск или дигитална ректална евакуация на фекалиите.
Хроничната констипация присъства при всички гореописани състояния. Част от пациентите, освен че имат по-малко от три дефекации седмично, също и – силни напъни, твърди фекалии на топчета, чувство за непълно изхождане или запушване, мануална и дигитална помощ при евакуацията – те покриват критериите за функционален запек (Rome IV) – табл. 1. Друга част от пациентите със запек според Rome IV-критериите имат повтаряща се коремна болка, свързана с дефекацията, понижена честота на дефекацията и твърди и/или топчести фекалии (scibala) – те покриват критериите за IBS (C) – табл. 2. Все пак съществува и група пациенти с хронична обстипация (без други оплаквания) и без да покриват критериите за функционален запек или IBS (C) към момента на изследването. След като се изключи друга подлежаща болест, те могат да се категоризират като пациенти с хронична идиопатична обстипация.
Накратко представяме Rome IV критериите за функционалните чревни болести.
1. Трябва да включва 2 или повече от следните критерии:
a. Силни напъни по време на повече от една четвърт (25%) от дефекациите
b. Топчести или твърди фекалии (Bristol Stool Form Scale: BSFS 1-2) в повече от една четвърт (25%) oт дефекациите
c. Чувство на непълна евакуация в повече от една четвърт (25%) oт дефекациите
d. Чувство за аноректална обструкция/блокаж в повече от една четвърт (25%) от дефекациите
e. Мануални прийоми за облекчаване в повече от една четвърт (25%) от дефекациите (напр. дигитална евакуация, подпомагане на тазовото дъно)
f. По-малко от 3 спонтанни дефекации седмично
2. Течните изпражнения се срещат рядко без употреба на лаксатива
3. Недостатъчни критерии за IBS
Критериите трябва да покриват последните 3 месеца с начало на симптомите поне 6 месеца преди диагнозата.
Повтаряща се коремна болка, поне 1 ден/седмично, за последните 3 месеца, при липса на структурни и биохимични промени, придружена с 2 или повече от следните критерии:
1. Свързана с дефекацията
2. Свързана с промяна в честотата на дефекацията
3. Свързана с промяната във формата (вида) на изпражненията
Вторичен запек
Преди да приемем, че се касае за функционална (идиопатична) констипация, трябва да изключим наличието на вторичен запек, дължащ се на подлежаща системна болест, друг патологичен процес или прием на медикаменти, индуциращи запек. Вторичен (симптоматичен) запек може да се изяви при следните болестни състояния:
• Болести на ГИТ: колоректален карцином, стриктура, дивертикулоза с дивертикулит, анална фисура, ректоцеле, притискане отвън, перианален абсцес, перианална фистула, анална фисура, хемороидална болест, ректален пролапс, proctalgia fugax
• Ендокринопатии: захарен диабет, хиперпаратиреоидизъм, микседем, мултипленна ендокринна неоплазия ІІ
• Неврологични болести: болест на Хиршпрунг (megacolon congenitum), невропатия, мозъчно-съдова болест, мултипленна склероза, деменция, болест на Паркинсон, депресия, увреждания на гръбначния мозък
• Миопатии: амилоидоза, скреродермия, дерматомиозит
• Метаболитни нарушения: хипреркалциемия, хипокалиемия, дехидратация, хипо- и хипер-магнезиемия
• Други: анорексия, рестриктивни диети, порфирия
• Лекарствено индуциран запек: опиати, спазмолитици, антидепресанти, антиепилептични, антихистамини, антипаркинсонови, антипсихотици, калциево-канални блокери, диуретици, симпатикомиметици, статини, антиацида (с алуминий и калций), противодиарийни, калций, желязо, НСПВС
Алармиращи симптоми
При някои пациенти може да са налице алармиращите симптоми – хематохезия, промяна калибъра на фекалиите, хем- или желязо- позитивни фекалии, желязодефицитна анемия, (суб)илеус, ректален пролапс, загуба на тегло, палпираща се коремна формация, скорошно начало на запека, фамилна обремененост за колоректален карцином, възраст над 50 години. Всички насочват императивно към фиброколоскопия, независимо от останалите изследвания. Онкологичната ни бдителност изисква да изключим категорично неопластичен процес.
Eтиология на първичната констипация
Значение имат следните фактори: нарастващата възраст, понижен прием на фибри (влакнини) и течности, хипокинезия, липса на добра възможност за ползване на тоалет, невродегенеративни процеси, стрес.
Eтиология на вторичната констипация
Етиологията на вторичната констипация се покрива с болестите и патологичните състояния, довели до нея – обструкция, лекарства, метаболитни промени (уремия, дехидратация, диселектролитемия), невромускулна дисфункция, структурни и фиброзни промени.
Клинична изява на хроничната обстипация
Съгласно критериите Rome IV, пациентите имат поне 2 от следните симптоми през последните 6 месеца:
• по-малко от 3 дефекации седмично
• затруднена дефекация в поне 25% от дефекациите
• твърди или топчести фекалии в поне 25% от дефекациите
• чувство за запушване или блокаж в поне 25% от дефекациите
• чувство за непълно изхождане в поне 25% от дефекациите
• ръчни прийоми за евакуация при поне 25% от дефекациите
Може да се допълни, че пациентите рядко имат течни фекалии, ако не употребяват лаксативи. Понякога запекът се придружава от: подуване на корема, болка при дефекация, метеоризъм, гадене, повръщане, невъзможност за флатуленция, коремна болка (IBS-C!) болки в гърба, главоболие, ректорагия (ФКС!), лъжлива диария. Наличието на следните симптоми също насочва към затруднена ректална евакуация: чувство за недоизхождане, тенезми, дигитална екстракция, задръжка на клизма (неефективна).
Усложнения
Японското проучване Collaborative Cohort Study откри доказателства, че намаленият брой дефекации повишава риска от сърдечно-съдови болести, мозъчен инсулт и миокарден инфаркт. Същото проучване намира висока честота на сърдечно-съдови болести сред японските пациенти, използващи лаксативни средства. По този начин констипацията влошава прогнозата.
Затрудненията в дефекацията могат да предизвикат съществен дискомфорт, абдоминални болки и неразположение.
Констипацията може да причини хемороидална болест с болка, сърбеж, кървене или остра тромбоза на хемороидален възел (силна болка). Обикновено лечението на констипацията и консервативния терапевтичен подход по отношение на хемороидите повлияват благоприятно състоянието.
Хроничната констипация предполага прием на лаксатива, чиято хронична употреба може да доведе до тахифилаксия и привикване, което пък изисква повишение на дозата и евентуално създаване на зависимост. Продължителното лечение с лаксатива може да предизвика появата на pseudomelanosis coli или на хипотоничен или атоничен (лаксативен) колон.
Твърдите фекалии могат да предизвикат анални фисури – силно болезнена цепка с възможно кървене. Непрекъснатият пасаж на твърди фекалии и болезненита анални спазми не позволяват на фисурата да епителизира. Обезболяването, омекотяването на фекалиите и локалните вазодилататори са важни за консервативното третиране. Хирургическо лечение се прилага само при неповлияли се от консервативното лечение.
Постоянният натиск от твърдите фекалии върху предната ректална стена може да причини т.н. солитарна ректална язва, с бенигнен характер, обикновено преминаваща след повлияване на констипацията. Разбира се, за изключване на малигнитет, винаги е необходима биопсия.
Хроничният запек може да увреди тазовото дъно у жените, подобно на родови травми. Други по-редки усложнения, свързани със запека, могат да бъдат: фекална обтурация, илеус, стеркорален колит, фекаломи, стеркорални язви, стеркорални перфорации, дивертикулоза, дивертикулит, волвулус, ректален пролапс, ретенция на урината, анална фистула.
Диагноза и изследвания
През май 2016 г. ревизираните Rome IV критерии включиха като диагностични маркери не само понижения брой на дефекациите, а също и трудността при дефекацията и чувството за недоизхождане. Преди да се определи диагнозата функционална констипация е необходимо да се изключи или установи наличието на IBS(С), съгласно показаните по-горе критерии. Нерядко критериите за функционална констипация се припокриват с тези за IBS(C). Съществуват и случаи с хронична констипация без никаква друга симптоматика, които не покриват критериите за функционална констипация или IBS(C). Най-добрият подход в горните случаи е всички пациенти с хронична констипация да се третират по правилата за функционална констипация.
С анамнезата се уточняват всички детайли, свързани със запека, наличие на хемороидална болест, проведени колоноскопии и други изследвания, провеждано досега лечение. Пациентът може да бъде и безсимптомен (само със запек), но винаги се търсят: коремна болка, болка при дефекация, кървене, чувсто на непълна евакуация, тенезми, дигитална фекална екстракция, повръщане, загуба на тегло, невъзможност за флатуленция. Изясняват се началото и продължителността на запека, хранителните навици и работната среда. Най-често болните със запек не приемат достатъчно влакнини и достатъчно течности, което трябва да се има предвид и при лечението. Диуретичният ефект на кафе, чай и алкохол засилва запека, докато физическите упражнения подобряват състоянието. На пациентите над 50 години трябва да се предлага колоноскопия. Болката по време на дефекация говори за анална фисура. Проверява се за ендокринни и неврологични болести, както и за комедикация с потенциална етиологична роля. При пациенти със сексуално насилие може да е налице т.н. анизъм – постоянен анален спазъм с дизсинергична дефекация. При някои пациенти запекът е психосоматична изява на психологически дистрес, а при други запекът води до психологичен дискомфорт.
Физикалното изследване се извършва по общия системен план с акцент върху палпацията на корема, оглед на аноректалната зона, ректално туширане (тумори, тонус на аналния сфинктер, ректоцеле, кръв, фисура, пролапс, фекаломи).
Допълнителните изследвания включват лабораторни, рентгенографии, СТ, иригографии, ултразвук, MRI (тазово дъно), дебелочревен транзит, аноскопия, колоноскопия, хистология (възпаление, неоплазия, аганглиоза при болест на Хиршпрунг), аноректална манометрия, ЕМГ (анизъм), които могат да помогнат значително в разграничаването на първичния от вторичния запек при различни патологични състояния.
Констипационната точкова система (Constipation scoring system – CSS) може да подпомогне диагностичния процес чрез количествена оценка на следните параметри – честота на дефекация, затруднение или болка при дефекация, пълнота на евакуацията, коремна болка, продължителност на времето за дефекация, прилагано лечение (слабителни, дигитална помощ, клизма), брой неуспешни опити за 24 часа, продължителност на запека. Подобна оценка може да се получи и от Пациентската оценка на симптомите при запек (Patient assessment of constipation symptoms (PAC-SYM). Качеството на живота на пациентите със запек може да се определи със Скалата за оценка на гастроинтестиналните симптоми и Пациентска оценка качеството на живота със запек (Patient assessment of constipation quality of life – PAC-QOL).
Лечение
Подходът е комплексен и включва общи мерки, медикаменти, клизми и хирургия.
Общи мерки – промени в начина на живот, в начина на дефекация, в храненето и приема на течности. Съществуват проучвания в полза на аеробни упражнения като се допуска, че по този начин се стимулира чревния мотилитет. Започва се със създаване на динамичен стереотип за дефекация в едно и също време, напр. рутинно да се отделя определено време за тоалет след хранене. Отстраняването на стреса и емоционалните нарушения също помага. Добре е страдащите от запек да се обучат да заемат позиция за дефекация с повдигане нагоре на долните крайници с 20-30 см над пода (с подложка под тях) под ъгъл спрямо тялото от 35⁰, какъвто е и ъгълът при клекнало положение. При някои пациенти се налага да водят дневник с отбелязване на приета храна, медикаменти, течности и дефекациите.
Ключов момент в подхода е корекцията в храненето с включване на много влакнини (плодове, зеленчуци, пълнозърнест хляб). Не е за пренебрегване и българският опит с прием на сушени сини сливи, конфитюр от рози, лъжица мед с чаша вода сутрин, овкусени трици, мляко. Пациентите трябва да се обучат на ежедневен прием на 20-30 г влакнини. Ако не е ефективен този прием може да се допълни с екстракт от растителни фибри (Mucofalk, ХУСК, Transilаn, Psyllium). Диетичните промени към повишен прием на плодове и зеленчуци изглеждат лесно осъществими в България, но не винаги се изпълнява без добра мотивация, предоставена от лекуващия лекар. Изключването на FODMAP-храните може да е от полза в някои случаи на IBS-D, но да е от полза пък при някои случаи с IBS-C:
F – Fermentable (ферментиращи)
O – Oligosaccharides (олигозахади, напр. инулин)
D – Disaccharides (дизахариди, напр. лактоза)
M – Monosaccharides (монозахариди, напр. фруктоза)
A – and
P – Polyols (висши алкохоли, напр. sorbitol)
Пациентите със запек се съветват да имат повишен прием на вода (поне 2 л вода дневно) и редуциран прием на запичащи агенти – млечни продукти, кафе, чай и алкохол. Диуретичният ефект на последните три напитки може да се компенсира с повишен прием на течности – напр. на всяка чаша кафе и допълнителен прием на чаша вода.
Медикаментозно лечение
2-3 седмици след диетичните промени се прави оценка на постигнатия ефект и ако липсва, се пристъпва към медикаментозно лечение. Ако приемът на влакнини е недостатъчен, назначават се допълнително фибри. Обикновено се започва с осмотични лаксатива – lactulose, lactitol, mannitol и sorbitol. По-рядко се използва magnesium sulfate, поради риск от диселектролитемия или хипермагнезиемия. Често използвани са екстракти от Senna, съдържащи гликозиди с проперисталтичен ефект. Polyethylene glycol (15–30 g/дневно) се приема за по-ефективен от lactulose. При неуспех се използват секретагога (lubiprostone и linaclotide). Ако не се подава на медикаментозно лечение, в съображение влизат клизми и рядко хирургията.
Преглед на медикаментите
Естествени лаксатива и билки
Вековният човешки опит ни предоставя опит, от който фармакологията черпи източници след клинично потвърждение. Голяма част от тях участват в официналните форми – майчин лист (Senna), смокиня, алое, американски сив орех (Juglan scinerea), живовляк (Psyllium), див копър (Foeniculum vulgare), малина (Rubus idaeus), корен от джинджифил (Zingiber officinale), зърнастец (Rhamnus purschiana), мента (Mentha piperita). Такива препарати са Frutilax, Naturalax, Sanilax, чай от Senna и др.
Обемни лаксатива
В съвременната диета съществува тенденция за консумация на пречистени храни, несъдържащи или съдържащи твърде малко влакнини (фибри). Съществува корелация между приема на влакнини от една страна и от друга страна теглото на фекалиите (↑) и скоростта на дебелочревния транзит (↓). Дефицитът на влакнини може да обуслови запек. Препоръчителен е приемът на 20-30 g/дневно фибри, което може да е ефективен способ за лечение на леки до умерени случаи на констипация с недоимък на фибри в храната. Влакнини могат да се доставят с храната – пълнозърнест или черен (тъмен вид) хляб, зърнени храни от пълнозърнесто естество, зеленчуци, цитруси, плодове. Неразтворимите влакнини (трици) могат да предизвикат метеоризъм, подуване на корема и дискомфорт, а понякога и забавено стомашно изпразване и потиснат апетит. Добре е да се започне с постепенно увеличаване на влакнините в храната с указаните храни и ако няма ефект за няколко дни, може да се премине на медикаментозен прием на фибри (Psyllium, Mucofalk, Transilan, Methylcellulose). Добре е да се препоръча по-голям прием на вода и течнности заедно с фибрите.
Люспите от семената на бял живовляк (Ispaghula, Psyllium Husks) съдържат растителни фибри, които набъбват, абсорбират вода, ферментират в дебелото черво, стимулират перисталтиката и действат слабително. Не повлияват случаи със забавен чревен транзит. Повливат благоприятно хиперхолестеролемията и контрола върху гликемията при захарен диабет. Приемът е 1-2 лъжички с 200 мл вода. В някои случаи се наблюдава забавено стомашно изпразване, загуба на апетит, рядко алергични реакции и кашлица. Psyllium трябва да се приема винаги с достатъчно вода, тъй като в противен случай може да предизвикяа запушване. Transilan съдържа хемицелулоза от семена на живовляк (2 пъти по 1 саше в голяма чаша вода сутрин и вечер преди хранене). Mucofalk съдържа семенни обвивки на яйцевиден живовляк (Plantaginis ovatae folliculis semenis) и се използва 2 пъти по 1 саше в голяма чаша вода.
В някои страни използват метилцелулозата, която е синтетичен метилов естер на целулозата. Това метилиране не позволява бактериална ферментация в чревния лумен, абсорбира вода, повишава фекалната маса и скъсява дебелочревния транзит. Метилцелулозата се използва в хранителната промишленост като стабилизатор и сгъстител. Липсата на ферментация от метилцелулозата води до понижен метеоризъм и подобрена поносимост в сравнения с Рsyllium. 3-4 g/дневно повишават фекалния обем и зачестяват дефекацията.
Калциев поликарбофил е хидрофилна гъба, абсорбираща вода, неподатлива на бактериално разграждане, която при прием намалява газообразуването и подуването на корема. При пациенти с IBS (С) ускорява фекалния поток, но не повлиява коремната болка. Трябва да се приема разделно по време от другите лекарства.
Обемните лаксатива се изпозват за продължителна профилактика на или за лечение на запека при случаи без анатомични обструкции.
Омекотяващи агенти
Тези агенти (емолиенти, лубриканти) омекотяват фекалиите. Представители са Paraffinum liquidum и Docusate natrium. Омекотяващите лаксативни средства намаляват резорбцията на водата и допускат преминаване на водата в изпражненията чрез намаляване на повърхностното напрежение на фекалните маси. Лесно се прилагат, но при продължителна употреба губят ефекта си. Те са добри като профилактично средство и за по-кратки курсове на лечение, напр. постоперативно или след употреба на наркотични аналгетици. Използват се при остри и подостри случаи на запек.
Несмилаемите минералните масла (Paraffinum liquidum) са нерезорбируеми, смазват и омекотяват фекалните маси. Минералните масла действат по-меко и по-бавно в продължение на 8 часа. Недостатъци при продължителна употреба могат да са неприятният им вкус, малабсорбция на мастноразтворимите витамини, инконтинеция и изтичане, лимфоидна хиперплазия, реакция тип“чуждо тяло“ и рядко аспирационна липоидна пневмония.
Натриев докузат (натриев диоктилсулфосукцинат, Docusate sodium) се използва като омекотител и детергент, стимулиращ течната секреция от тънкото и дебелото черво с противоречиви данни за ползата от него. Натриевият докузат може да увеличи токсичността на други, приемани по същото време лекарства и да застраши по този начин черния дроб, затова трябва да се проверява за съвместимост. Той е показан при пациенти, които се нуждаят от избягване на напъни. Докузат не индуцира дефекация, а подпомага включването на вода и мазнини във фекалиите, което ги омекотява. При продължителна употреба се развива тахифилаксия и затова се използва при остри случаи.
Подобни агенти, намаляващи повърхностното напрежение на фекалиите и усилващи перисталтиката са и жлъчните соли. Хенодезоксихолева и урзодезоксихолева киселини усилват перисталтиката на тънкото черво, а иритативният им ефект в дебелото черво повишава водната секреция. След холецистектомия непрекъснатият поток на жлъчка в червата понякога може да предизвика учестена дефекация.
Солеви осмотични лаксатива
Осмотичните средства се използват при неповлияване от обемните лаксатива като добавка или следваща стъпка в лечението на запека. Магнезиевият хидроокис и сулфат са слабо резорбируеми соли в чревния тракт и приети през устата създават хиперосмоларна среда, която задържа вода и разтягайки дебелото черво, засилва перисталтиката с очистващ ефект. Магнезиевият хидроокис в доза 40-80 mmol от Mg-йони предизвиква дефекация до 6 часа след приема. MgSO4 (магнезиев сулфат, английска сол) е по-мощен лаксатив и предизвиква по-бърза, обемна и течна дефекация. Магнезиевите лаксативни средства не се препоръчват при пациенти с бъбречна и сърдечна недостатъчност, поради риск от диселектролитемия. Магнезият може да се резорбира в някои случаи ексцесивно в йейюнума и да доведе до електролитни нарушения. При употребата му трябва да се внимава и при здрави хора, тъй като при предозиране хипермагнезиемията може да предизвика паралитичен илеус. Магнезиевият цитрат има подобен ефект, приет per os и с клизма. Натриевият фосфат се резорбира в тънкото черво, но приет в по-големи количества има осмотичен лаксативен ефект. Поради риск от хиперфосфатемия и диселектролитемия, той не се употребява при пациенти в напреднала възраст, дехидратация, при употреба на АСЕ-инхибитори и НСПВС, при сърдечна и бъбречна недостатъчност. В някои страни е забранено отпускането му без рецепта. Използва се и за провеждане на очистителна клизма.
Солевите осмотични лаксатива се използват за лечение на запека при липса на чревно запушване. Не се препоръчват за хронична употреба, поради риск от привикване или диселектролитемия.
Нерезорбируеми въглехидрати
Тук се включват Lactulose, Sorbitol, Mannitol, Polyethylene Glycol.
Лактулозата (Lactulose) е трудно резорбируем синтетичен дизахарид (галактоза и фруктоза), който се подлага на бактериална ферментация в дебелото черво с получаване на метан, водород, въглероден двуокис, мастни киселини и вода. Всички тези продукти действат осмотично и усилват секрецията и перисталтиката. Дневната доза е 1-2 с. л. един или два пъти дневно и задейства след 24-48 часа. Ефектът е дозозависим, но поради подуване на корема не всички пациенти приемат това лечение.
Sorbitol и Мannitol са въглехидрати (висши алкохоли), определени като полиоли. Sorbitol e трудно резорбируем висш алкохол със сладък вкус, използван като като изкуствен подсладител и овлажнител. Получава се от глюкоза и приет през устата се подлага на бактериална ферментация в червата, като 20 g предизвикват диария у половината от хората. Ефективността му при запек е подобна на тази при лактулозата, но по-рядко предизвиква гадене.
Mannitol е нерезорбируем шествалентен алкохол, използван венозно като диуретик, но при перорален прием действа лаксативно. Манитол се среща естествено в ябълки, череши и кайсии. Използва се рядко при неуспех от други подобни медикаменти – per os 250 мл 10% разтвор. При предозиране има риск от поява на гадене, слабост, диселектролитемия. Действа по същия начин както и Sorbitol.
Лактитол (Lactitol, Importal) e дизахарид, съставен от галактоза и сорбитол, който не се подлага на хидролиза от дизахаридазите в тънкото черво, съответно не се резорбира, преминава в дебелото черво и под влиянието на Bacteroides и Laclobacilli се метаболизира до оцетна, пропионова и маслена киселини. Тези късоверижни органичини киселини повишават осмотичното налягане в червото, засмукват вода и увеличават фекалния обем, което предизвиква разхлабващ ефект.
Известно е, че хората с лактазен дефицит при консумация на продукти с лактоза (прясно мляко) получават ускорена перисталтика, вкл. до диария. В някои случаи лактозата може да се използва като разхлабващ агент. Тук можем да добавим свещичиките glycerine, приложени ректално, също с лаксативен ефект.
Polyethylene glycol (макрогол 3500, често заедно с електролитни добавки) е изоосмотичен, несъдържащ соли, метаболитно неактивен лаксатив, нерезорбируем, който свързва вода и я задържа в чревния лумен, като по този начин повишава фекалната маса и механично очиства червото (Еndofalk, Fortrans, Еffecol, Evacol). Синтезиран е като линеен полимер от етиленов окис и гликол. Използва се в големообемни дози за предоперативна подготовка или провеждане на колоноскопия, а по-рядко в по-малки дози при лечение на хроничен запек. С полиетиленгликол се профилактира дехидратацията, интестиналната малабсорбция и диселектролитемията, които се срещат при магнезиевите очистителни. Ефектът му е по-добър от лактулоза и е дозозависим. Задейства след няколко часа до 24-я час, в зависимост от дозата. Приема се с много вода – 1 саше с половин литър вода. Може да се използва при хроничен запек, но е най-добър за краткотрайна употреба, при нужда, ако другите лаксатива не действат. Най-честите странични ефекти са коремна болка и подуване, с единични случаи на белодробен оток. Противопоказания за неговата употреба са подобни както и при другите слабителни средства: чревна перфорация, чревна обструкция, илеус, възпалителни чревни болести и токсичен мегаколон.
Стимулиращи лаксативa
Те действат върху нервната регулация на перисталтиката с представители: антрахинони – майчин лист (senna), зърнастец, алое; дифенилметани – bisacodyl, натриев пикосулфат (Елакса, Дулколакс-пико), phenolphthalein. Рициновото масло също е стимулиращ агент, но поради лошия си вкус не се използва широко. Те стимулират чревния мотилитет и чревната секреция. Действието им започва бързо, след няколко часа. Те преминават плацентарната бариера и се екскретират в кърмата. Могат да предизвикат газове, колики, гадене. Стимулиращите лаксатива имат дозозависим ефект. Общо взето се понасят добре. Използват се обикновено при временна констипация. Съществуват, макар и рядко пациенти, които не се повлияват от този тип стимулиращи лаксатива.
В групата на антрахиноните са зърнастец (Frangula alnus, Ramnus frangula), майчин лист (senna), aloe, съдържащи неактивни гликозиди, които приети през устата, преминават несмлени и нерезорбирани в дебелото черво и се хидролизират от чревните бактериални гликозидази до активни молекули. Активните метаболити увеличават електролитния транспорт към дебелочревния лумен и стимулират plexus myentericus, повишавайки интестиналния мотилитет. Препаратите на Senna със своите алкалоиди (сеносиди) предизвикват дефекация чрез пряко действие върху чревната лигавица и нервния плексус, което стимулира перисталтиката. Антрахиноните имат изразен моторен и последващ по-слаб секреторен ефект върху колона, което обуславя лаксативното действие. Понижава се сегментната мускулна моторна и пропулсивната активност на колона.
Производните на Сена омекотявт и оводняват фекалиите. Хроничната употреба на антрахиноните води до апоптоза на дебелочревните епителни клетки, които се фагоцитират от макрофагите и наподобяват липофусцинов пигмент, който потъмнява петнисто лигавицата на дебелото черво – състояние, известно като pseudomelanosis coli. Продължителната им употреба се обвинява и за появата на атоничен колон (лаксативен, cathartic colon) – отпуснато дебело черво с вяла перисталтика, но това не намира потвърждение в електронно-микроскопско изследване на дебелочревния епител и plexus myentericus. Сена обикновено задейства след 6-8-12 часа. Употребата на сена при хронична обстипация трябва да е много внимателна, поради привикването и описаните усложнения.
Синтетичните дифенилметанови производни включват bisacodyl, натриев пикосулфат и phenolphthalein. След прием per os Вisacodyl и натриевият пикосулфат се хидролизират от чревните бактерии до същите активни метаболити и имат подобен на Сена ефект. Вisacodyl се хидролизира от тънкочревните ензими, докато натриевият пикосулфат се хидролизира от дебелочревните бактерии. И двата агента стимулират дебелочревната секреция. Bisacodyl активира перисталтиката чрез възможно стимулиране на дебелочревния интрамурален невронен плексус. Това повишава водната и електролитната секреция, което увеличава течното съдържимо в червото и води до лаксативен ефект. Вisacodyl предизвиква незабавна, мощна пропулсивна перисталтика у здрави и запечени пациенти. Подобно на антрахиноните, действието на натриевия пикосулфат е непредсказуемо, тъй като зависи от бактериалната флора на дебелото черво.
Вisacodyl също причинява апоптоза на дебелочревния епител, но без пигментации. Bisacodyl е полезен и предвидим по действие лаксатив, особено при кратка употреба с временна констипация. Действието му върху тънкото черво може да се приеме за недостатък в сравнение с антрахиноните и натриевия пикосулфат. Вisacodyl и подобните агенти са есенциални за много пациенти с тежка хронична констипация. Вisacodyl има лаксативен ефект, приложен и ректално като свещички. Phenolphthalein инхибира водната абсорбция в червата чрез ейкозаноидите и Na+/K+ATP-азна помпа, намираща се на луменната повърхност на ентероцитите. Този агент се подлага на ентерохепатален кръговрат, което може да удължи ефекта му. Препаратът беше изваден от употреба в много страни, поради тератогенен ефект у животни, протеингубеща ентеропатия, лупоидна реакция, Stevens-Johnson syndrome.
Рициновото масло намалява нетната абсорбция на течности и електролити и стимулира перисталтиката. То произхожда от рициновите зърна. След орален прием, то се хидролизира от липазата в тънкото черво до рицинова киселина, която инхибира интестиналната водна абсорбция и стимулира интестиналната моторика чрез увреждане на лигавичния епител и освобождаване на невротрансмитери. Коремната болка и малабсорбцията са възможни странични ефекти.
Общата характеристика на този клас лаксатива е определян като секретагога с пряко действие върху епителните, нервните и гладкомускулните клетки.
В клиничната практика рядко намрат приложение: Colchicine (естествен алкалоид, използван при остър подагрозен пристъп, засилващ мотилитета на ГИТ чрез неврогенна стимулация), синтетичния простагландин Misoprostol и холинергиците: Bethanechol и Neostigmine.
Нови медикаменти
Голяма част от тях са експериментални, под изследване и не навсякъде прилагани.
Прокинетичните лаксатива са сравнително нови агенти, предложени за употреба при пациенти с тежка, неповлияваща се констипация. В групата на 5-HT4 агонистите са: Cisapride, Norcisapride, Prucalopride, Tegaserod.
Prucalopride е селективен 5-хидрокситриптамин (серотонин) тип 4 рецепторен агонист (5-HT4) и действа като гастроинтестинален прокинетик, засилващ дебелочревната перисталтика чрез повлияване на чревния мотилитет. Показан е при хронична идиопатична констипация, резистентна на класическата терапия.
Tegaserod e серотонин тип 4 (5-HT4) рецепторен частичен агонист без афинитет към 5-HT3 рецепторите. Това може да резултира в перисталтичен рефлекс през активация на 5-HT4, което засилва базалната моторна активност и нормализира увредения стомашно-чревен мотилитет. Прилага се при жени под 55 години (без данни и без риск за ИБС) с IBS-C или хронична идиопатична констипация.
Renzapride, смесен 5-HT4 рецепторен агонист и 5-HT3 рецепторен антагонист беше изпитан за ефикасност и безопасност при лечение на хроничен запек, без приложение засега.
Lubiprostone е локално действащ хлорид-канален активатор, който засилва интестиналната течна секреция, богата на хлориди, без да се променя натриевата и калиевата концентрация в серума. Специфично активира хлоридните канали (CLC-2) върху апикалната мембрана на интестиналните епителни клетки, което повишава интестиналната течна секреция. Това подобрява гастроинтестиналния мотилитет и действа лаксативно, намалявайки коремната болка, подуването на корема, напъните и твърдите фекалии. Показан е при хронична идиопатична констипация, опиоидна-предизвикана констипация и за жени с IBS-C.
Linaclotide е гуанилат циклаза-C aгонист (GC-C). Aктивирането на GC-C рецепторите в интестиналните неврони увеличава цикличния гуанозин монофосфат, анийонната секреция, течната секреция и интестиналния транзит. Приема се, че действа топично. Приет per os linaclotide активира хлоридните канали в интестиналните епителни клетки, което повишава интестиналната течна секреция. Индициран при хронична идиопатична констипация и при IBS-C.
Plecanatide е гуанилат циклаза-C aгонист (GC-C). Той с неговите активни метаболити се свързва към GC-C рецепторите и действат локално върху луменната повърхност на чревните епителни клетки. Активацията на GC-C рецепторите води до повишаване активността на цикличния гуанозин монофосфат, което стимулира секрецията на хлорни и бикарбонатни йони в чревния лумен, главно чрез активация на кистичния фиброзен трансмембранен регулатор на проводимостта на йонния канал (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR). Следствието е повишена интестинална течност и ускорен пасаж. Рlecanatide е показан при възрастни пациенти с хронична идиопатична констипация.
Периферно действащи μ-опиоид рецепторни антагонисти (Peripherally acting mu-opioid receptor antagonists –PAMORA)
Опиатните антагонисти облекчават стомашно-чревните прояви отстрана на ГИТ и по-специално запека, свързан с хронична употреба на опиати (при неоплазии).
Naloxone, Naltrexone, Methylnaltrexone ca от групата на PAMORA. Methylnaltrexone ce прилага подкожно. Той селективно измества като заема мястото на опиатите, свързани с μ-опиоидните рецептори извън ЦНС, вкл. тези в ГИТ, и по такъв начин редуцира запичащия ефект на опиатите. Показан е при опиатно обусловен запек, при пациенти с напреднала болест, получаващи палиативни грижи и неотговарящи на обичайната лаксативна терапия. Прилага се и при пациенти с опиатно индуциран запек, които се лекуват с опиати за хронична неракова болка.
Naloxegol е също от групата на PAMORA, показани при опиатно индуциран запек при възрастни с хронична неракова болка. Блокирането на гастроинтестиналните μ-опиоидни рецептори с naloxegol инхибира опиоидно индуцираното удължаване на гастроинтестиналното транзитно време.
Alvimopan е периферно действащ μ-опиоид рецепторен антагонист за кратко болнично приложение при постоперативни състояния – след илеус и след чревна резекция с едновременна анастомоза.
Naldemedine е опиоиден антагонист със свързващ афинитет за μ- (mu), δ- (delta) и κ- (kappa) опиоидни рецептори. Naldemedine е производно на naltrexone, с добавяне на странична верига, което повишава молекулното му тегло и полюсната му повърхностна площ и това редуцира неговата способност да преминава кръвно-мозъчната бариера. Показан е при възрастни с неракова болка и опиатно индуциран запек.
Ръчно отпушване чрез дигитална екстракция на фекаломи от ректума и клизми с топла вода се използват много по-рядко, предвид описаните по-горе възможности за лечение. Очистителните клизми запазиха до известна степен мястото си при лечение на дисфункция на тазовото дъно с ректално-анална дизсинергия. Някои лаксативни медикаменти могат да се приложат чрез лечебна клизма, а същестуват и свещички с такъв ефект (Bisacodyl).
Хирургичното лечение е запазено за случаи със запушване на колона – волвулус, исхемия, абдоминална инфекция, остра хемороидална тромбоза. Хирургия може да се приложи и при случаи с ректоцеле и ректален пролапс. При ректален пролапс могат да се приложат също: трансанална ректална резекция, анопексия, лапароскопска вентрална ректопексия или трансендоскопско кръгово точково „заваряване“ на ректума чрез електрокоагулация.
Хиругично лечение при хроничен идиопатичен запек е допустимо в много редки и крайни случаи на атоничен колон и при напълно изчерпани медикаментозни и диетични възможности за лечение. Най-често се прилага частична или пълна колектомия. Преди да се пристъпи към такава операция трябва да се установи участието на невро-психическата сфера в страданието, да се консултира и лекува при наличие на отклонения. До операция се допускат пациенти след изчерпани всички възможности на неинвазивното лечение и след щателна психиатрична консултация и съответно лечение при нужда.
При дисфункцията на тазовото дъно се прилага диета с изобилие на фибри, вкл. медикаментозни и обичайните лаксатива. Опитва се и обучение-тренинг с биологична обратна връзка (biofeedback), използвайки електромиография и ректален балон. При неповлияване на анизма (липса на нормално отпускане на мускулите на тазовото дъно по време на опит за дефекация) може да се приложат ботулинови анални инжекции, анална сфинктеромиотомия или колостомия в краен случай.
Предложено е авангардно решение чрез стимулация на сакралните нерви при рефрактерни случаи на запек. Използва се временна перкутанна стимулация за няколко седмици, за да се преценят ползите и след това да се имплантират трайни електроди за стимулация на сакралните нерви.
Изследва се ролята на рекомбинантен метионил човешки мозъчен невротрофичен фактор (Recombinant methionyl human brain-derived neurotrophic factor – r-metHuBDNF) при лечението на констипацията.
Neurotrophin-3 стимулира развитието, растежа и функцията на нервната система и се използва за лечение на функционална констипация.
Предполага се, че приложението на стволови клетки може да възстанови нефункциониращите неврони.
Лечение на бременни със запек
Бременните често страдат от запек (заедно с хемороиди), поради задръжка на вода, притискане на ГИТ от матката, наличната хиперпрогестеронемия, диетични рестрикции и хипокинезия. Добре е в храната да се включат повече фибри, вкл. медикаментозни, съвет за прием на повече течности, разходки, свещички за хемороидите и при необходимост леки слабителни средства. За предпочитане са безлекарствените средства – вода, плодове, цитруси, ябълки, зеленчуци, овес, ленено семе, прясно и кисело мляко, мед, сладко от рози или смокини, сушени сини сливи. Медикаментозно лечение се прилага в краен случай, при неповлияване от общите мерки, по възможност за кратко време – пробиотици, обемни лаксатива (psyllium, метилцелулоза и калциев поликарбофил), омекотяващи (натриев докузат, Oleum paraffini), свещички с глицерин, рядко осмотични (лактулоза, polyethylene glycol, магнезиев хидроокис).
Лечебен алгоритъм
Начално лечение – безлекарствено, начин на живот, диета, фибри, обемни
При неповлияване – омекотяващи, натриев докузат, polyethylene glycol, нерезорбируеми въглехидрати, магнезиеви препарати
Тежък, но непостоянен запек – polyethylene glycol, осмотични, сена, стимулиращи, Bisacodyl
Тежка идиопатична констипация – по-голяма доза осмотични, лактулоза, polyethylene glycol, Prucalopride, Tegaserod, комбинация
Библиография:
1. Kubota Y, Iso H, Tamakoshi A. Bowel movement frequency, laxative use, and mortality from coronary heart disease and stroke among Japanese men and women: The Japan collaborative cohort (JACC) study. Journal of Epidemiology. 2016;26:242-248. DOI: 10.2188/jea. JE20150123
2. Honkura K, Tomata Y, Sugiyama K, Kaiho Y, Watanabe T, Zhang S, et al. Defecation frequency and cardiovascular disease mortality in Japan: The Ohsaki cohort study. Atherosclerosis. 2016;246:251-256. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.01.007
3. Lacy BE, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016;150:1393-1407; Rome IV Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders
4. Agachan F, Chen T, Pfeifer J, Reissman P, Wexner SD. A constipation scoring system to simplify evaluation and management of constipated patients. Diseases of the Colon and Rectum. 1996;39:681-685. DOI: 10.1007/ BF02056950
5. Frank L, Kleinman L, Farup C, Taylor L, Miner P Jr. Psychometric validation of a constipation symptom assessment questionnaire. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1999;34:870-877. DOI: 10.1080/003655299750025327
6. Revicki DA, Wood M, Wiklund I, Crawley J. Reliability and validity of the gastrointestinal symptom rating scale in patients with gastroesophageal reflux disease. Quality of Life Research. 1998;7:75-83
7. Marquis P, De La Loge C, Dubois D, McDermott A, Chassany O. Development and validation of the patient assessment of constipation quality of life questionnaire. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005;40:540-551. DOI: 10.1080/00365520510012208
8. [33] Dipalma JA, Cleveland MV, McGowan J, Herrera JL. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation. The American Journal of Gastroenterology. 2007;102:1436-1441. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01199.x
9. [34] Attar A, Lémann M, Ferguson A, Halphen M, Boutron MC, Flourié B, et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut. 1999;44:226-230. DOI: 10.1136/gut.44.2.226
10. [33] Dipalma JA, Cleveland MV, McGowan J, Herrera JL. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation. The American Journal of Gastroenterology. 2007;102:1436-1441. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01199.x
11. [34] Attar A, Lémann M, Ferguson A, Halphen M, Boutron MC, Flourié B, et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut. 1999;44:226-230. DOI: 10.1136/gut.44.2.226 Whitehead WE. ANMS-ESNM position paper and consensus guidelines on biofeedback therapy for anorectal disorders. Neurogastroenterology and Motility. 2015;27:594-609. DOI: 10.1111/ nmo.12520
12. Jacquelyn Cafasso and Elaine K. Luo What Does It Mean to Have Chronic Constipation? March 28, 2017, Health Line.
13. Marc D Basson. Constipation Jul 04, 2019. emedicine.medscape.com
14. Johanson JF. Review of the treatment options for chronic constipation. Med Gen Med serial online]. May 2, 2007. 9(2):25-40. April 26, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/
15. Tomita R, Fujisak S. Minilaparotomy with a gasless laparoscopic-assisted procedure by abdominal wall lifting for ileorectal anastomosis in patients with slow transit constipation. Hepatogastroenterology. 2009 Jul-Aug. 56(93):1022-7.
16. Frascio M, Stabilini C, Ricci B, et al. Stapled transanal rectal resection for outlet obstruction syndrome: results and follow-up. World J Surg. 2008 Jun. 32(6):1110-5.
17. Bona S, Battafarano F, Fumagalli Romario U, et al. Stapled anopexy: postoperative course and functional outcome in 400 patients. Dis Colon Rectum. 2008 Jun. 51(6):950-5.
18. van den Esschert JW, van Geloven AA, Vermulst N, Groenedijk AG, de Wit LT, Gerhards MF. Laparoscopic ventral rectopexy for obstructed defecation syndrome. Surg Endosc. 2008 Dec. 22(12):2728-32.
19. Mowatt G, Glazener C, Jarrett M. Sacral nerve stimulation for fecal incontinence and constipation in adults: a short version Cochrane review. Neurourol Urodyn. 2008. 27(3):155-61.
20. Holzer B, Rosen HR, Novi G, et al. Sacral nerve stimulation in patients with severe constipation. Dis Colon Rectum. 2008 May. 51(5):524-9; discussion 529-30.
21. Biggs WS, Dery WH. Evaluation and treatment of constipation in infants and children. Am Fam Physician. 2006 Feb 1. 73(3):469-77.
22. Cryer B, Katz S, Vallejo R, Popescu A, Ueno R. A randomized study of lubiprostone for opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain. Pain Med. 2014 Nov. 15(11):1825-34.
23. Jeffrey S. FDA approves Amitiza for opioid-induced constipation. Medscape Medical News. April 23, 2013. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/802953. Accessed: April 30, 2013.
24. Anderson P. FDA okays naloxegol (Movantik) in opioid-induced constipation. Medscape Medical News. September 16, 2014. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/831780. Accessed: September 21, 2014.
25. US Food and Drug Administration. FDA approves Movantik for opioid-induced constipation. September 16, 2014. Available at http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm414620.htm. Accessed: September 21, 2014.
26. Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014 Jun 19. 370(25):2387-96. [Medline].
27. Webster L, Chey WD, Tack J, Lappalainen J, Diva U, Sostek M. Randomised clinical trial: the long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Oct. 40(7):771-9.
28. Relistor (methylnaltrexone bromide) subcutaneous injection [package insert]. Tarrytown, NY: Progenics Pharmaceuticals, Inc. September, 2014.
29. Shionogi Inc, Purdue Pharma LP. FDA approves Symproic (naldemedine) once-daily tablets C-II for the treatment of opioid-induced constipation in adults with chronic non-cancer pain [press release]. March 23, 2017. Available at http://www.shionogi.com/newsroom/article.html#122509. Accessed: March 28, 2017.
30. Webster L, Nalamachu S, Yamada T, Reddy J, Baba Y, Ferreira J. Long-term safety and efficacy of naldemedine for the treatment of opioid-induced constipation in subjects with chronic non-cancer pain receiving opioid therapy: results from a 52-week Phase 3 clinical trial [abstract]. Presented at: PAINWeek, September 7, 2016, Las Vegas, Nevada.
31. Camilleri M, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Safety assessment of prucalopride in elderly patients with constipation: a double-blind, placebo-controlled study. Neurogastroenterol Motil. 2009 Dec. 21(12):1256-e117.
32. Lacy BE, Patel NK. Rome criteria and a diagnostic approach to irritable bowel syndrome. J Clin Med. 2017 Oct 26. 6(11):[Medline].
33. Lacy BE, Mearin F, Chang L, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016 May. 150(6):1393-1407e5.
34. Schmulson MJ, Drossman DA. What is new in Rome IV. J Neurogastroenterol Motil. 2017 Apr 30. 23(2):151-63.
35. Tack J, Drossman DA. What’s new in Rome IV?. Neurogastroenterol Motil. 2017 Sep. 29(9):[Medline].
36. Jang HJ, Chung JY, Seo JH, Moon JS, Choe BH, Shim JO. Nationwide survey for application of ROME IV criteria and clinical practice for functional constipation in children. J Korean Med Sci. 2019 Jul 8. 34 (26):e183.
37. Martoni CJ, Evans M, Chow CT, Chan LS, Leyer G. Impact of a probiotic product on bowel habits and microbial profile in subjects with functional constipation: a randomized controlled trial. J Dig Dis. 2019 Jul 4.
