Брой 4/2020
Ас. д-р Л. Грудева, д.м.
УМБАЛ ”Св. Марина”, Медицински Университет – Варна
Определение : Реакция към глутен , когато е изключено автоимунно заболяване глунетова ентеропатия(ГЕ) или алергия (като алергия към пшеница).
Осло 2011г. Състояние при което , глутеновото поглъщане води до морфологични или симптоматични прояви , въпреки отсъствието на ГЕ. За разлика от нея глутеновата чувствителност (ГЧ), може да покаже признаци на активен вроден имунен отговор , но без ентеропатия и повишение на TTG;EMA или DGP – антитела и повишена чревна пропускливост характеризиращи ГЕ.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ:
Няма надеждно епидемиологично проучване публикувано до момента
-САЩ в периода 2009 – 2010г. изследвани 7762 ; възрастова група 6-80 години- 0,63 %
-Целиак център Мери ленд период 2004 -2010Г. 6 %
– Обединеното Кралство отчитат 13 % , приблизително 80 % от случаите на симптоми свързани с глутен са жени.
-Пациеннти с IBS са с разпространение 15-20 % в общата популация , по-често съобщаваните са глутенова чувствителност от тези без IBS. (35 % спрямо 11 %)
Karroccio и сътрудници – 30 % от 920 пациента с IBS са били с ГЧ.
По непубликувани данни от 12 месечно проучване – 1,6 : 1 ГЧ към ГЕ.
ИСТОРИЯ:
Спектърат на нарушения свързани с глутен се сдоби с нов член представляван от Глутенова чувствителност (интолеранс)
През последните години ГЧ се разглежда като една итригуваща тема от изследователите.
Хипотезата съществуваща от преди повече от 30 години . След 20 годишно мълчание в 2000г. Kaukinen и сътрудници съобщи че 63 % от 94 възрастни се оплакват от стомашно чревни симптоми след поглъщане на глутен и не отговарят на диагностичните критерии за ГЕ , алергия към пшеница , на фона на БГД и са считани за пациенти с глутенова чувствителност . В продължение на много години тези 2 съобщения са останали само доклади. Пациенти със симптоми след глутеново поглъщане но без доказателства за TTG ; и IGE антитела към пшеница са съветвани да продължат интегрирането на глутен в диетата защото не е считан като причина за тяхното състояние. Те са остани в пространството дълго време без лечение , по скоро разглеждани като психично болни.
През последните години се наблюдава възраждане на изследователският интерес по отношение ГЧ – видимо от двете конференции Лондон 2011 , Мюнхен 2012г.
Въпреки това ГЧ все още остава спорен въпрос.
Много от пациентите се повлияват от БГД – новата диета „лудост” подражавайки на известни личности.
Според проучване на пазар, не отдавна се огласи , 15-20 % от населението на Сащ (т.е между 40-70 милиона души) считат БГД като здравословен режим на хранене и около 17 милиона т.е 6 % от населението страда от ГЧ. 2011г. проф. Питър Гибсън болница Алфред Мелбърн Австралия , публикува изследване което установява че глутенът – протеин открит в храни като пшеница , ръж , ечемик предизвиква стомашно чревни симптоми при пациенти без ГЕ. Двойно сляпо , рандомизирано плацебо контрулиран експеримент е едно от най-силните доказателства за наличие на глутенова чувствителност до този момент или терминът добил гражданственост глутенова непоносимост.
ПАТОГЕНЕЗА
Патогенезата е хетерогенна с призната роля на вродения имунитет
• Допълнителни фактори
* Ниска степен на тънкочревно възпаление
* Повишена функция на чревната бариера
* Промени в чревната микрофлора
Вроденият имунен отговор незабавно и бързо включва двата компонента – клетъчен и хуморален.
Участват: макрофаги , неутрофили , дендритни клетки , моноцити , мастни клетки и ТКЛ убийци
Друга особеност е хуморална секреция на комплементни протеини CRP и липополизахарид свързващ протеини.
Поведението на Toll подобни рецептори ( TLR s ) клас протеини играят ключова роля в естествената имунна система и на храносмилателната система.
Експресията на TLR 2 и в по-малка степен TLR 1 , TLR 4 е по-голяма при пациенти с ГЧ отколкото при тези с ГЕ.
Експресията на имунният маркер FOXp3 значително по-слаба при глутенчувствителни пациенти . При ГЧ се наблюдава и намалена чревна пропускливост , което предполага повишена чревна бариерна функция при тези пациенти.
Експресията на и RNK claudin – 4 е значително по-голяма в дуоденални биопсии , при пациенти с ГЧ защото повишените нива на claudin – 4 са показател за намалена чревна пропускливост- хипотеза поддържана от автори като Biesekierski , Sapon , Baskes Roque.
Дали епителната бариерна функция при ГЧ е различна от тази при ГЕ – предстоят нови допълнителни изследвания.
Нови идеи за разясняване на патаогенните механизми
Експериментални модели на HLA DQ8 трансгенни мишки с повишена чувствителност към глиадин – наблюдава се повишена секреция на ацетил холин от миентериновия плексус в резултат на повишен мускулен контрактелитет и епителна хиперсекреция. Оттеглянето на глутена предизвиква отдово поява на трансгенни аномалии. Освен това нарушения баланс между грам отрицателни бактерии – и грам + лакто бацили в чревната микрофлора предизвикват възпалителния отговор на хранителни антигени като глутен.
Правдоподобно звучи че нервно мусклулната дисфункция и чревната микрофлора могат да имат роля в глутениндуцираните симптоми.
Последни проучвания показват че глутеновите протеини не са единственните причинители на ГЧ – вероятно съществуват и други пшенични протеини.
Други фактори : все повече изследвания върху опиоидно подобна активност на глутена.Глутеновите протеини могат да имитират някои от ефектите на опиатите чрез промяна на чревното транзитно време.
КЛИНИЧНА ИЗЯВА
Широк спектър от стомашночревни и екстраинтестинални симптоми
*коремна болка
*подуване
*диария
*запек
ГЧ се среща рядко в детска възраст ,по-голям бр.от случаите в напреднала възраст,по-често при жени 6:1
В 50% от пациентите ГЧ съжителства с IBS Ии други хранителни непоносимости
Друг важен аспект е по –честата му поява в първа степен роднини на пациенти с ГЕ.
КАК СЕ ПОСТАВЯ ДИАГНОЗАТА ГЛУТЕНОВА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ
Повечето експерти по ГЧ са единодушни ,че най-надеждния тест е т.н.”Глутеново предизвикателство”,то включва напълно премахване на глутена за 30 дни ,а след това отново добавяне на глутенсъдържаща храна.Ако по време на остраняване на глутена ,симптомите се подобрят и отново се възобновят след повторното му въвеждане може да се приеме диагноза ГЧ.
ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ
Глутеново поглъщане –обикновено бързо настъпване(часове и дни )на стомашно-чревни и екстраинтестинални симптоми.
Симптомите изчезват бързо (в рамките на няколко часа и дни ),след премахване на глутена от диетата.
Реиндукция на глутена – предизвиква бързо възобновяване на симптомите.
ГЕ- трябва да се изключи чрез отрицателна серология (EMA;TTG;IgA ant),тънкочревна биопсия ,БГД
Тестове за алергия към пшеница( специфични IgA антитела и кожноалергични тестове) извършени върху диета съдържаща глутен.
Глутеново предизвикателство за всеки съмнителен пациент за потвърждаване на диетата и изключване на плацебоефект предизвикан от изключване на глутен.
Въпреки,че липсва серологичен маркер приблизително 50% от пациентите с ГЧ са положителни на първо поколение AGA основно IgG ( II).AGA и IgG анитела изчезват при 19 от 20 пациенти с ГЧ в рамките на 6 месеца от започване на БГД докато при ГЕ остават положителни при около половината от пациентите.Логично е да се предположи ,че имунологичната памет може да е активна при ГЕ ,но не и при ГЧ.
HLADQ2 DQ8 -40% от пациентите са положителни срещу 30 % от общата популация.
*Дуоденална биопсия-препоръчва се при пациенти със съмнение за ГЧ ,когато трябва да се изключи ГЕ дори при отрицателна серология поради възможността за серонегативна ГЕ (1-2%) от общия бр. на случаите с ГЕ.Съществува широк консенсус ,че пациентите с ГЧ имат ниска степен на тънкочревно възпаление.60% от пациентите имат нормална хистологична картина с ИЕЛ по-малко от 25,клас 0 по марш,останалите 40%са с леко повишение до 40% епителни клетки (лезия ст1)
ЛЕЧЕНИЕ
БГД
Чрез разширяване на изследователските интереси и други проучвания в тази област мълниеносно поставиха БГД на пиедестал през последните години в Америка и Европа разбира се .Проучванията сега показват,че 30% от Американците биха искали да се хранят с безглутенови продукти и по тази причина продажбите им до 2016г. се оказва достигат до рекордните 15 млрд. долара –това е с 50% скок от продажбите през 2013г.
Друга ключова област на изследователския интерес е food maps или ферментиращи олигозахарди ,дизахариди,монозахариди и полиоли.Food maps включва разнообразие от храни- лук ,чесън ,брокули,боб,ябълки,мляко,които могат да се окажат трудносмилаеми за няко хора.Диетологът Сюзън Шепърт развива ниска food map диета през 1999г. за лечение на IBS , а през последните няколко години тя придоби значително разпространение сред пациенти и изследователи.Особено забележително е,че пшеница, ръж, ечемик са също в списака на food maps, така че съществува кросоувър между ниска food map диета и БГД.
.Изследователите са любопитни дали ползите от БГД сред хората с ГЧ може действително да бъде в резултат на намаляване приема на food map.Исзледване юни 2013 – gastroenterology установява ,че при някои хора с ГЧ И IBS намаляване приема на food maps облекчава симптомите по- добре от колкото БГД
Други изследователи докладват ,че хората с IBS иГЧ поставени на БГД са с подобрени симптоми въпреки включване на food map храни като боб например.И така какво означава това ?Проблемът е food maps или е просто глутен.Дали IBS е част от спектъра на нарушения свързани с глутен или е самостоятелен симптом.Напредъкът в изследователските търсения в посока на „персонализираната медицина „ ,която обхваща целия спектър от генетиката до диетата спомага за разработването на специализирано лечение.Персонализираната медицина е наясно ,че това ,което работи за единчовек не може да работи за друг,което доказват проучванията за IBS и FOOD MAPS.И в крайна сметка се налага извода – да се направи избор на храни въз основа на индивидуалните нужди ,каквито са препоръките на националната фондация Целиак информираност.Някои безглутенови храни все още могат да съдържат високи нива на food maps.Може да се обвиняват храните съдържащи фруктоза олигозахариди монозахариди и полиоли за продължаващите проблеми с храносмилането,защото са осмотични,не се разграждат или абсорбират добре и ферментират в следствие на бактериите в чревния тракт когато се консумират в по-големи количества.Ниското съдържание на food maps в съчетание със строга БГД безспорно ще помогне за ограничаване излишните количества фруктоза.Някои от пациентите с ГЧ може да отговорят по-добре на диета с ниско ниво на food maps отколкото само на БГД .Някои учени са склонни да разграничават пациентите с ГЧ и други,които са чувствителни към food maps.В научната общност има съгласие ,че са необходими допълнителни проучвания.Текущите диагностични съоръжения са сравними с тези на ГЕ през 70-те години на миналия век когато не е имало на разположение маркер за индентифициране.
БЪДЕЩИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
*Определяне на биомаркер (идентификация на специфични антитела,цитокини,хемокини)
*Оценка на чревна пропускливост чрез силночувствителни тестове да се установи дали чревната бариерна функция се увеличава(както се предполага сега)или намалява както при ГЕ
*Характеризиране на възпалението и морфологична интерпретация
*GWAS Да се определи дали ГЧ показва някаква генетична връзка
Клиничните изследвания са все още твърде ограничени и въпросът може да бъде изяснен само чрез продължително проследяване на пациентите.Звучи твърде съблазнително-десинсибилизация с малки количества глутен.
Библиография
1. Ellis A., Linaker B.D. Non-coeliac gluten sensitivity? Lancet. 1978;1:1358–1359. doi: 10.1016/S0140-6736(78)92427-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Cooper B.T., Holmes G.K., Ferguson R., Thompson R.A., Allan R.N., Cooke W.T. Gluten-sensitive diarrhea without evidence of celiac disease. Gastroenterology. 1980;79:801–806. [PubMed] [Google Scholar]
3. Sapone A., Bai J.C., Ciacci C., Dolinsek J., Green P.H., Hadjivassiliou M., Kaukinen K., Rostami K., Sanders D.S., Schumann M., et al. Spectrum of gluten-related disorders: Consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012;10:13. doi: 10.1186/1741-7015-10-13. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Catassi C., Bai J.C., Bonaz B., Bouma G., Calabrò A., Carroccio A., Castillejo G., Ciacci C., Cristofori F., Dolinsek J., et al. Non-celiac Gluten Sensitivity: The New Frontier of Gluten Related Disorders. Nutrients.2013;5:3839–3853. doi: 10.3390/nu5103839. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Catassi C., Elli L., Bonaz B., Bouma G., Carroccio A., Castillejo G., Cellier C., Cristofori F., de Magistris L., Dolinsek J., et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients.2015;7:4966–4977. doi: 10.3390/nu7064966. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Vanga R., Leffler D.A. Gluten sensitivity: Not celiac and not certain. Gastroenterology. 2013;145:276–279. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Sapone A., Lammers K.M., Mazzarella G., Mikhailenko I., Cartenì M., Casolaro V., Fasano A. Differential Mucosal IL-17 Expression in Two Gliadin-Induced Disorders: Gluten Sensitivity and the Autoimmune Enteropathy Celiac Disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010;152:75–80. doi: 10.1159/000260087. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Molina-Infante J., Santolaria S., Sanders D.S., Fernández-Bañares F. Systematic review: Noncoeliac gluten sensitivity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015;41:807–820. doi: 10.1111/apt.13155. [PubMed] [CrossRef][Google Scholar]
9. Volta U., Caio G., Karunaratne T.B., Alaedini A., De Giorgio R. Non-coeliac gluten/wheat sensitivity: Advances in knowledge and relevant questions. Exp. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;11:9–18. doi: 10.1080/17474124.2017.1260003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Carroccio A. Searching for the immunological basis of wheat sensitivity. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2016;13:628–630. doi: 10.1038/nrgastro.2016.153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Hill I.D., Fasano A., Guandalini S., Hoffenberg E., Levy J., Reilly N., Verma R. NASPGHAN Clinical Report on the Diagnosis and Treatment of Gluten-related Disorders. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016;63:156–165. doi: 10.1097/MPG.0000000000001216. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Caio G., Riegler G., Patturelli M., Facchiano A., DE Magistris L., Sapone A. Pathophysiology of non-celiac gluten sensitivity: Where are we now? Minerva Gastroenterol. Dietol. 2017;63:16–21. doi: 10.23736/S1121-421X.16.02346-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Molina-Infante J., Carroccio A. Suspected non-celiac gluten sensitivity confirmed in few patients after gluten challenge in double-blind, placebo-controlled trials. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017;15:339–348. doi: 10.1016/j.cgh.2016.08.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Bardella M.T., Elli L., Ferretti F. Non Celiac Gluten Sensitivity. Curr. Gastroenterol. Rep. 2016;18:63. doi: 10.1007/s11894-016-0536-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Elli L., Roncoroni L., Bardella M.T. Non-celiac gluten sensitivity: Time for sifting the grain. World J. Gastroenterol. 2015;21:8221–8226. doi: 10.3748/wjg.v21.i27.8221. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef][Google Scholar]
16. Di Sabatino A., Corazza G.R. Nonceliac gluten sensitivity: Sense or sensibility? Ann. Intern. Med.2012;156:309–311. doi: 10.7326/0003-4819-156-4-201202210-00010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Elli L., Tomba C., Branchi F., Roncoroni L., Lombardo V., Bardella M.T., Ferretti F., Conte D., Valiante F., Fini L., et al. Evidence for the Presence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patiens with Functional Gastrointestinal Symptoms: Results from a Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Gluten Challange.Nutrients. 2016;8:84. doi: 10.3390/nu8020084. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Biesiekierski J.R., Peters S.L., Newnham E.D., Rosella O., Muir J.G., Gibson P.R. No Effects of Gluten in Patients With Self-Reported Non-Celiac Gluten Sensitivity After Dietary Reduction of Fermentable, Poorly Absorbed, Short-Chain Carbohydrates. Gastroenterology. 2013;145:320–328. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Zevallos V.F., Raker V., Tenzer S., Jimenez-Calvente C., Ashfaq-Khan M., Rüssel N., Pickert G., Schild H., Steinbrink K., Schuppan D. Nutritional Wheat Amylase-Trypsin Inhibitors Promote Intestinal Inflammation via Activation of Myeloid Cells. Gastroenterology. 2017;152:1100–1113. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.006.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Schuppan D., Pickert G., Ashfaq-Khan M., Zevallos V. Non-celiac wheat sensitivity: Differential diagnosis, triggers and implications. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2015;29:469–476. doi: 10.1016/j.bpg.2015.04.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
