Брой 8/2020
Проф. д-р С. Захариева, д.м.н., Доц. д-р А. Еленкова, д.м.
Катедра по ендокринология, Медицински Факултет, Медицински Университет – София
Експертен център по Редки Ендокринни заболявания
Дефиниция на заболяването
Хипофизните аденоми са бенигнени, епителни неоплазми, които произлизат от аденохипофизарни клетки и представляват 10-15% от всички интракраниални тумори. Според големината им те се класифицират като микроаденоми (<10мм), макроаденоми (>10мм) и гигантски аденоми (>40 мм). Около две трети от аденомите на хипофизата могат да секретират излишък от хормони с клинични симптоми на болест на Кушинг, акромегалия или пролактином. Клинично нефункциониращи хипофизни аденоми (КНХА) понастоящем е предпочитаният термин за обозначаване на туморите на хипофизата, които са хормононесекретиращи. КНХА обхващат приблизително 22% до 54% от всички тумори на хипофизата. Разпространението на КНХА е 7-41,3 случая/100 000 души с бимодална пикова честота във възрастта между 25-45 и 60-70 години. Годишната заболеваемост е 0,65-2,34 случая/100 000 души с еднаква честота жени:мъже. КНХА са хетерогенна група тумори с различни хистологични характеристики. Те са бавно растящи лезии и често възникват от клетки, секретиращи лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулин стимулиращ хормон (FSH). Въпреки че повечето КНХА експресират гонадотропни хормони или техни субединици, серумната концентрация на съответните хормони е в нормални граници. Те нямат клинични прояви и се наричат „тихи” аденоми. Според класификацията на ендокринните тумори на Световната Здравна Организация (СЗО 2017), КНХА се разделят на осем субтипа според имунохистохимичната експресия на хипофизни хормони и транскрипционни фактори: тихи гонадотропиноми, кортикотропиноми, соматотропиноми, тиреотропиноми, лактотропиноми, плурихормонални Pit-1, нула-клетъчни (null-cell) и двоен/троен КНХА. “Null cell” аденомите са изключително редки тумори на хипофизата, които са имунохистохимично негативни за всички аденохипофизни хормони и показват недостиг на клетъчнотипови специфични транскрипционни фактори.
Клинична картина
Повечето от КНХА са асимптоматични микроаденоми, диагностицирани случайно (хипофизни инциденталоми) при магнитно резонансна томография (МРТ) или компютърна томография (КТ), направени по други индикации, несвързани с ендокринно заболяване. Нефункциониращите хипофизни макроаденоми съставляват хетерогенна група, която варира от абсолютно асимптоматични до клинично изявени тумори. Симптомите в резултат на обем заемащия процес са главоболие, зрителни нарушения, офталмоплегия, апоплексия на хипофизата или дефицит на хипофизни хормони. Главоболието и нарушенията в зрителните полета са сред най-често срещаните оплаквания, проявяващи се при 60-80% от пациентите. Туморното разрастване причинява разтягане на диафрагмата на селата с активиране на влакната за болка в дура матер. Това води до главоболие, локализирано предимно във фронталната и окципиталната област. Въпреки че дефектите в зрителните полета (битемпорална хемианопсия) са често срещани, очедвигателните нарушения, поради засягане на III, IV и VI черепномозъчни нерви, са редки (по-малко от 5%). Също така рядко се наблюдава диплопия вследствие компресията върху кавернозния синус. При около 5-20% от пациентите с КНХА първата изява на заболяването е хипофизна апоплексия, причинена от остър инфаркт или хеморагия в аденома. Основните оплаквания са внезапно възникнало главоболие, загуба на зрение, гадене, повръщане, промяна в съзнанието, симптоми на менингеално дразнене, остра ендокринна дисфункция и хемодинамична нестабилност. Хипофизната апоплексия се среща по-често при КНХА, отколкото при хормонално активните тумори. Апоплексията на хипофизата може да се развие спонтанно или да бъде предизвикана от стимулационните тестове с хипоталамични освобождаващи хормони, терапия с допаминови агонисти, с антикоагуланти и антиагреганти. Хипопитуитаризмът, свързан с нарастването на макроаденома, варира между 37 и 85% в зависимост от използваните критерии в различните проучвания. Механичната компресия на нормалните клетки на хипофизата, инфундибулума и порталните съдове може да доведе до дефицит на хипофизни хормони, хиперпролактинемия и рядко до безвкусен диабет.
Диагноза
Всички пациенти, включително безсимптомните, подлежат на клинична и хормонална преценка за хипер- и хипопитуитаризъм. Клиничната оценка трябва да се фокусира върху възможната хиперсекреция на пролактин (класическият синдром на аменореа-галактореа при жените; понижено либидо, гинекомастия при мъжете), растежен хормон (РХ) (акромегалия) или адренокортикотропен хормон (АКТХ) (клиничен или субклиничен синдром на Кушинг). Лабораторните тестове включват базисно измерване на пролактин, тиреостимулиращ хормон (ТСХ), тироксин, АКТХ, кортизол, ЛХ, ФСХ, естрадиол, тестостерон, РХ, инсулиноподобен растежен фактор-1(IGF-1) и алфа субединица на гликопротеидните хормони. Повечето от КНХА продуцират гонадотропини или техни субединици. Повишено изходно ниво на плазмен димерен ФСХ и/или ЛХ е рядкост. Повишени нива на алфа субединици от ФСХ и/или ЛХ се откриват в 30% от пациентите с КНХА, но секрецията е умерена и не се асоциира със специфични клинични симптоми. Предполага се, че съществува континиум между секрецията на „тихите” и функциониращите форми на кортикотропните аденоми подобно на субклиничния синдром на Кушинг при първично надбъбречните форми. Има данни, че „тихите” кортикотропни аденоми могат да прогресират до клинично изявен хиперкортизолизъм. Скринингът за свръхпродукция на кортизол включва определяне на свободен уринен кортизол, нощен слюнчен кортизол и провеждане на експресен супресорен тест с 1 мг дексаметазон.
Рутинно изследване на нивото на АКТХ не се препоръчва. Търсене на хипопитуитаризъм се извършва чрез изследване нивата на всички преднохипофизни хормони и съответните периферни хормони. Най-честият дефицит при НФХА е централният хипогонадизъм, следван от хипотиреоидизъм и хипокортицизъм. Не се препоръчва системно изследване за хипосоматотропизъм, но се предполага, че той се среща при повече от половината пациенти с хипопитуитаризъм. При жени със спонтанен, нормален менструален цикъл не се изисква хормонално изследване за хипогонадизъм. В случай на аменорея серумната стойност на ФСХ трябва да се интерпретира според физиологичното състояние на пациентката. При постменопаузни жени, непровеждащи хормоно-заместващо лечение, липсата на физиологично повишение на ФСХ и ЛХ предполага увреждане на гонадотропните клетки. Централният хипогонадизъм при мъжете се манифестира с нисък серумен тестостерон, ниски или несъответно нормални нива на ФСХ/ЛХ и специфични клинични симптоми на тестостеронов дефицит. Централен хипотиреоидизъм се предполага, ако нивото на fT4 е под приетите референтни граници, в съчетание с нисък, нормален или леко завишен серумен ТСХ. Само кортикотропната ос трябва да бъде подложена на динамично изследване при подозрение за вторична надбъбречна недостатъчност. Диагнозата се потвърждава, ако се установят много ниски нива на кортизола в 8:00 ч. сутринта и понижен кортизолов отговор към бързия тест със синактен или теста за инсулинова хипогликемия. Дефицит на растежен хормон се потвърждава при пациенти с концентрация на IGF1, по-ниска от долната референтна граница за съответните възраст и пол. Пациенти с КНХА, които имат дефицит на най-малко три хипофизни хормона са също с предполагаем дефицит на РХ.
Образни изследвания
МРТ в областта на селата с/без контраст е златен стандарт за оценка на КНХА и трябва да включва коронарен и сагитален срез през по-малко от 3 мм. В Т-1 образите аденомите са хипо- или изоденсни спрямо нормалната хипофиза. След прилагането на контраст с гадолиний, КНХА показват забавено усилване на образа в сравнение с хипофизната жлеза. В Т-2 образите аденомите изглеждат изоинтесни в сравнение с бялото мозъчно вещество. При пациенти с апоплексия на хипофизата хеморагията се изобразява като хиперинтенсна в образите без контраст. МРТ е от значение за определяне връзката на КНХА с хиазма оптикум, каротидните артерии, както и степента на инвазия към кавернозните синуси и други заобикалящи структури. Параселарното разпространение на аденомите се счита за лош прогностичен фактор при хирургична намеса. В случай на атипични находки при образното изследване, диагностичното търсене трябва да се насочи към други заболявания като хипофизит, менингиом, грануломатозни процеси, метастази. Други неаденоматозни лезии в областта на селата като менингиом или краниофарингиом показват често хетерогенна структура и обикновено натрупват по-силно гадолиний. Гигантските аденоми (>4см) с лобулирана конфигурация и инвазия на кавернозния синус са по-често срещани сред тихите КНХА, в сравнение с нула-клетъчните или гонадотропните аденоми.
Диференциалната диагноза на КНХА е трудна в повечето случаи, защото клиничната изява и резултатите от образните изследвания могат да бъдат сходни с други лезии на хипофизната жлеза. Наличието на инсипиден диабет е по-често при тумори, които не са с хипофизен произход. Предоперативно трябва да се направи диференциална диагноза между КНХА и други хормононесекретиращи лезии в областта на хипофизата и в параселарната област.
Диференциална диагноза
• Краниофарингеоми
• Герминоми
• Грануломатозни процеси (туберкулоза, сифилистични гуми, саркоидоза)
• Хистоцитоза Х
• Лимфоцитарен хипофизит
• Туморни метастази
• Хиперплазия на хипофизата (при бременност, дългогодишен хипотиреоидизъм и ектопична продукция на хипоталамични фактори като кортикотропин-освобождаващ хормон [CRH] или соматостатин освобождаващ хормон [GHRH])
• Туберкулоза
• Тумори на кливуса (хордоми)
• Съдова аневризма
Офталмологично изследване
Оценка на офталмологичен статус се налага при пациенти със зрителни нарушения, особено ако туморът е в близост до оптичната хиазма или зрителния нерв. Периметрията на зрителните полета по метода на Голдман оценява зрителния дефицит и дава възможност да се предвиди резултатът от оперативното въздействие върху зрението. При пациенти с макроаденоми, отдалечени от оптичната хиазма и синус кавернозус, не се изисква невро-офталмологично изследване. Ако КНХА е в контакт с оптичната хиазма, но се предпочита консервативен подход, пациентите трябва да бъдат наблюдавани периодично за поява или задълбочаване на зрителните нарушения. На 6-я месец се препоръчва МРТ, хормонална оценка за недостатъчност на предния хипофизен дял, изследване на зрителните полета и зрителната острота. След това наблюдението с МРТ и хормонални изследвания трябва да бъде ежегодно в продължение на 3 години, и ако няма промени в размерите на аденома периодите на наблюдение се разреждат. Прогресията на дефектите в зрителните полета е индикация за хирургична намеса.
Лечение на КНХА
Подходът към КНХА включва активно наблюдение, хирургично лечение, медикаментозно лечение и лъчелечение. При избора на лечение трябва да влязат в съображение възрастта, функцията на хипофизата и предпочитанията на пациента.
Консервативен подход.
Наблюдение
Асимптоматични КНХА. Тези аденоми обикновено не променят размера си или нарастват бавно. Има съобщения за увеличение размера на тумора до 0,6 мм/годишно. Консервативният подход с периодично наблюдение на размерите на тумора и нивата на хипофизните хормони предпазва болния от усложнения (засягане на оптичната хиамзма и други околни структури, хипопитуитаризъм). Ако при проследяването се установи нарастване на аденома, развитие на дефекти в зрителните полета, или прогресираща дисфункция на хипофизната жлеза, се предприема оперативно лечение. Същото лечение може да се обсъди и при по-млади пациенти, при които няма нарастване на аденома, но рискът от прогресия в дългосрочен план е по-голям, както и при жени, планиращи бременност. Оперативното лечение не е препоръчително при по-възрастни коморбидни пациенти, при които има риск от оперативни усложнения. Хормонална оценка за хипопитуитаризъм трябва да се прави на всеки 6-12 месеца, тъй като туморът може да нарасне и да влоши остатъчната функция на хипофизата. Рискът от възникване на хипофизен дефицит е около 12% на година. МРТ трябва да се повтори в рамките на 6-12 месеца след първоначалното изследване при откриването на тумора. Ако не се установи прогресия, МРТ може да се извършва през по-дълги интервали. Времето за проследяване на зрителните полета се определя индивидуално и зависи от разстоянието между тумора и оптичната хиазма.
Оперативно лечение
Оперативно отстраняване на тумора се препоръчва при пациенти с прогресия в размерите на тумора или при тумори, предизвикващи симптоми на притискане Лечение на избор на КНХА е транссфеноидална операция, извършена от неврохирург с опит в областта на хирургията на хипофизната жлеза. Транскраниалният достъп е показан при големи тумори с инвазия във фоса медиана и кавернозните синуси. Хирургичното отстраняване на тумора е основно лечение при пациенти с увреждане на зрението или с други симптоми, свързани с компресията на тумора върху зрителните нерви или хиазмата. Операцията е спешно индицирана при пациенти с хипофизна апоплексия, при които са налице невро-офталмологични оплаквания. При болни с КНХА и хипофизен дефицит, оперативното лечение може да подобри функцията на хипофизата при около 30% от случаите с установен хипопитуитаризъм, но рискът от нов хормонален дефицит след операцията е около 10%. По тази причина хипопитуитаризмът е относителна индикация за хирургично лечение. Главоболието се дължи на разпъването на дура матер. Честото главоболие може да бъде индикация за хирургична намеса, която не е спешна, без да има гаранция за намаление или изчезване на оплакванията Пълно отстраняване на несекретиращ макроаденом се постига при приблизително 65% от пациентите, с резултат подобрено зрение в 80-90% от случаите и честота на рецидивиране в приблизително 20-30%. Двата най-значими фактора, водещи до рецидив, са навлизане на тумора в кавернозния синус и остатък от аденома след първоначалната операция.
Периоперативен контрол
При болни с централен (вторичен) хипотиреоидизъм и хипокортицизъм се налага заместващо лечение с тиреоидни хормони, с оглед подобрение на общото състояние преди операцията. Пациентите с тежък хипотиреоидизъм имат повишен риск от оперативни усложнения. В случай на планова операция се започва заместваща терапия с Л-тироксин и операцията се отлага докато настъпи подобрение в състоянието на болния. При интактна кортикотропна функция предоперативно, ако селективната резекция на аденома е възможна, периоперативното приложение на глюкокортикоиди не е необходимо. Въпреки това някои екипи препоръчват глюкокортикоидна терапия по време на операцията, дори при пациенти с интактна хипоталамо-хипофизно-надбъбречна (ХХН) ос, с оглед избягване на хипокортицизъм, индуциран от интраоперативния стрес. При периоперативно доказан кортикотропен дефицит, най-честата схема на лечение е венозно приложение на супрафизиологични дози хидрокортизон в продължение на 48 ч.: 50 мг на всеки 8 ч. в деня на операцията, след това 25 мг през 8 ч. в първия следоперативен ден и 25 мг в 8.00 ч сутринта през втория следоперативен ден. Някои експерти препоръчват по-високи дози: 100 мг хидрокортизон венозно при въвеждане в анестезия, след това по 100 мг на всеки 8 ч. през първия и 50 мг през 12 ч. през втория следоперативен ден. При изписването на болните се назначава лечение с 20 мг хидрокортизон или друг глюкокортикоид в еквивалентна доза. Преходен инсипиден диабет се среща често постоперативно. В тези случаи се установява рязко покачване на диурезата (обикновено повече от 250мл/ч), съчетано с нисък осмолалитет на урината. Лечението на инсипидния диабет се провежда с подкожни инжекции на десмопресин ацетат 5-10 мг за 8-12 ч, с цел поддържане на обема на урината под 150 мл/ч. Ако до втория следоперативен ден пациентът все още се нуждае от десмопресин, за да поддържа нормална диуреза, допуска се възможност за перманентен инсипиден диабет и схемата на лечение се променя с включване на перорален десмопресин 0,1- 0,2 мг на всеки 12 часа.
Какъв тип усложнения могат да се очакват постоперативно?
Наскоро проведен метаанализ показва 1% смъртност след транссфеноидалната операция при пациенти с КНХА. При ≤5% от пациентите се установяват постоперативни усложнения като изтичане на цереброспинална течност, фистула, менингит, съдова увреда, персистиращ инсипиден диабет или нов дефект в зрителното поле. Има съобщения за по-редки хирургически усложнения при провеждане на операцията в болници с повече технически възможности и голям капацитет от опитни хирурзи. Рискът от изтичане на цереброспинална течност се увеличава при пациенти с големи аденоми със супраселарно разпространение, интраоперативно изтичане на цереброспинална течност, повтаряща се транссфеноидална операция и висок индекс на телесната маса.
Следоперативна оценка на функцията на хипофизата
Функцията на хипофизата трябва да се оцени 1-3 месеца след операцията и при наличие на хипопитуитаризъм, трябва да се започва лечение, съобразено с дефицита на хормони. В непосредствения постоперативен период (7-10 дни), вниманието трябва да се насочи върху корекцията на кортикотропния хипофизен дефицит и върху лечението на инсипидния диабет. Неразпознатата вторична надбъбречна недостатъчност може да доведе до надбъбречни кризи и дори смърт. Нивото на серумния кортизол в 8 сутринта 3-7 дни след операцията може да бъде надежден маркер за функцията на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречни жлези и предиктор за следоперативната вторична надбъбречна недостатъчност. Ниво на кортизола < 100 nmol/L предполага наличие, а > 450 nmol/L отсъствие на кортикотропен дефицит; междинните стойности изискват допълнителни тестове. Тестът с инсулинова хипогликемия се приема за златен стандарт, тъй като дава най-точна преценка за интегритета на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречни жлези. Провеждането на теста с инсулинова хипогликемия е противопоказано при възрастни пациенти и такива със съпътстващи заболявания като епилепсия и исхемична болест на сърцето. Краткият синактенов тест (250 μg) не е достатъчно информативен в ранния постоперативен период. В този случай по-надежден и по-съпоставим с теста с инсулинова хипогликемия е нискодозираният синактенов тест (1 µg) При дефицит на РХ може да се обсъди заместваща терапия с РХ след индивидуална преценка на рисковете и ползите от това лечение. При 18-31% от пациентите постоперативно в рамките на 24-48 ч се изявява преходен инсипиден диабет. Дължи се на частична или пълна дисфункция на задния дял на хипофизата и отзвучава, когато клетките, секретиращи АДХ, възстановят нормалната си функция. Преходен синдром на несъответна секреция на антидиуретичен хормон може да се наблюдава в първите 3-7 дни следоперативно, поради неконтролирано освобождаване на АДХ. В редки случаи може да се изяви тежка, животозастрашаваща, остра хипонатремия. Между 30 и 48% от пациентите с КНХА могат да претърпят реоперация в ранния постоперативен период, поради голяма резидуална формация или по-късно, в резултат на туморната прогресия. В 72% от случаите повторната операция не подобрява значително контрола на резидуалната формация. Ползата от реоперацията е по-малка, отколкото от лъчелечението.
Следоперативно проследяване
Първото проследяване с ЯМР обикновено се прави 3-6 месеца след операцията, когато повечето постоперативни промени са изчезнали. През първите 5 години проследяването се извършва един път годишно. Ако не се установи рецидив, честотата на образните изследвания може да се намали на два пъти годишно за следващите 6 години. Рискът от рецидив е по-голям при млади болни и при непълно отстранен тумор на хипофизата По тази причина при пациентите със следоперативен остатък от тумора наблюдението и проследяването с МРТ може да продължи повече от 10 години. Интервалите за по-нататъшно проследяване трябва са се основават на индивидуалните характеристики, каквито са размерът на остатъчния тумор и разстоянието му до оптичната хиазма. Постоперативното офталмологично изследване трябва да се извърши 3 месеца след операцията, след това на всеки 4-6 месеца, докато зрителната функция се стабилизира. Периодите на следващите офталмологични изследвания се определят индивидуално в зависимост от зрителния статус.
Медикаментозна терапия
Няма специфично медикаментозно лечение на КНХА. Почти всички КНХА експресират допаминергични рецептори (D2R) и около 80% от туморите експресират ниски нива и различни пропорции на соматостатинови рецептори (SSTR2 и SSTR3). По тази причина като консервативно лечение при КНХА се използват допаминови агонисти (DA) и соматостатинови аналози (SA). Каберголин до 3 мг седмично може да се приложи, както като първоетапно лечение, така и като допълнителна терапия при постоперативните резидуални тумори, или при нарастване на тумора, установено при проследяването. Основната цел на лечението с допаминови агонисти е предотвратяване на туморния растеж. При пациенти с постоперативна резидуална туморна формация прилагането на дългодействащия соматостатинов аналог октреотид е показало стабилизиране на туморния растеж в 81% от случаите след проследяване от 37 месеца. Соматостатиновият аналог от по-ново поколение пасиреотид, действащ върху SSTR1, SSTR2, SSTR3 и STR5 рецепторни субтипове, би могъл да се прилага като алтернативна терапия при КНХА. Опитът със соматостатиновите аналози е ограничен, но наличните данни показват, че намаляване размера на тумора е постигнато само при 12% от пациентите. По-голям опит е натрупан с допаминовия агонист каберголин и резултатите са по-окуражаващи, тъй като 30-50% от пациентите са показали значителна редукция на обема на тумора (повече от 25%) след лечение 6-12 месеца. За съжаление, все още липсва биохимичен маркер, чрез който може да се прецени ефекта на медикаментозната терапия за разлика от функциониращите аденоми. При КНХА единственият показател за терапевтичен отговор е намаляването размера на тумора, документирано от образни изследвания.
Темозоломид е имидазотетразинов алкилиращ препарат с противотуморна активност, който е показал добър ефект при агресивните хипофизни тумори. Допуска се, че отговорът към темозоломид зависи от имуноекспресията на О(6)-метилгуанин ДНК метилтрансфераза (МГМТ) – протеин за възстановяване на ДНК, който действа чрез премахване на алкиловата група. Високата експресия на МГМТ, следователно е свързана с резистентност към темозоломид. Ниската имуноекспресия на МГМТ при хипофизните тумори е асоциирана с повишен отговор към темозоламид. Ниска експресия на МГМТ се наблюдава при 50% от агресивните КНХА, докато при неагресивните КНХА ниска експресия има при 24% от случаите. По тази причина темозоломид е предложен като алтернативно лечение при пациенти с агресивни КНХА, показващи прогресия на тумора, въпреки прилагането на лъчетерапия и други терапевтични методи, както и при много редките случаи на карцином на хипофизата.
Прогностични фактори
Според скорошно проучване факторите, предсказващи агресивността и риска от рецидив на КНХА, са били наличието на остатъчен тумор, темпът на нарастване на тумора (>80 mm3/г) и супраселарното му разпространение. Значителни рискови фактори са били женският пол и начинът на лечение; вторичната прогресия е била значително по-висока при пациентите, които са били наблюдавани консервативно (63%) в сравнение с тези, които са претърпели операция (36%), лъчетерапия (13%) и операция/адювантна терапия (13%). Имунохистохимичното изследване е показало сигнификантно по-висок пролиферативен индекс Ki-67 при тумори с размер над 3 см, както и при рецидив на тумора. Имунохистохимичното изследване за определяне на Ki-67 е широкодостъпен метод и е препоръчително да се използва като прогностичен маркер при КНХА.
Лъчетерапия
Лъчетерапията може да се приложи като първоетапно лечение, когато хирургичното лечение е контраиндицирано, например при болни със сериозни придружаващи заболявания, или при иноперабилните случаи. Обичайно лъчелечението се прилага следоперативно като допълнителна терапия при наличие на остатъчен тумор и при пациенти, чиито тумор, хормонални нива или и двете не могат да се контролират чрез оперативно и медикаментозно лечение. С цел осигуряване на локализирано облъчване и намаляване дългосрочните странични ефекти, са разработени по-усъвършенствани техники като стереотактична радиохирургия или фракционирана стереотактична лъчетерапия. И с двете техники се постига отличен контрол върху нарастването на тумора при 85% до 95% от случаите, наблюдавани в продължение на 5 до 10 години. Адювантна радиотерапия може да се приложи и при пациенти с агресивни тумори още при откриването, с инвазивен параселарен растеж или с висок Ki-67- пролиферативен индекс. Лъчетерапията носи големи дългосрочни рискове от хипопитуитаризъм. Съобщава се за намалена продължителност на живота при пациенти с хипофизни тумори, третирани с лъчетерапия. Повишената смъртност в повечето случаи се дължи на сърдечносъдови и особено на мозъчносъдови инциденти и е свързана с пострадиационния хипопитуитаризъм.
Книгопис:
1. Caimari F and Korbonits M (2016) Novel Genetic Causes of Pituitary Adenomas. Clinical Cancer Research; 22(20): 5030–42. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0452
2. Castinetti F, Dufour H, Gaillard S, Jouanneau E, Vasiljevic A, Villa C, Trouillas J (2015) Consensus. Non-functioning pituitary adenoma: When and how to operate? What pathologic criteria for typing? Annales d’Endocrinologie. 76:220–227. doi: 10.1016/j.ando.2015.04.007
3. Ceccato F, Regazzo D, Barbot M, Denaro L, Emanuelli E, Borsetto D, Rolma G, Alessio L, Gardiman MP, Lombardi G, Albiger N, D’Avella D, Scaroni C (2018) Early recognition of aggressive pituitary adenomas: a single-centre Experience. Acta Neurochirurgica 160:49–55, doi: 10.1007/s00701-017-3396-5.
4. Chanson P, Raverot G, Castinetti F, Cortet-Rudelli C, Galland F, Salenave S (2015) Consensus. Management of clinically non-functioning pituitary adenoma. Annales d’Endocrinologie 76:239–247. doi: 10.1016/j.ando.2015.04.002.
5. Drummond JB, Ribeiro-Oliveira A, Soares BS (2018) Non-Functioning Pituitary Adenomas. Endotext [Internet] www.endotext.org Last Update: November 28.
6. Esposito D, Olsson DS, Ragnarsson O, Buchfelder M, Skoglund T, Johannsson G (2019) Non-functioning pituitary adenomas: indications for pituitary surgery and post-surgical management. Pituitary 22(4): 422–434. doi: 10.1007/s11102-019-00960-0
7. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML (2011) Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 96(4):894-904. doi: 10.1210/jc.2010-1048
8. Galland F, Vantyghem M-C, Cazabat L, Boulinm A, Cotton F, Bonneville J-F, Jouanneau E, Vidal-Trécan G, Chanson F (2015) Consensus. Management of nonfunctioning pituitary incidentaloma. Annales d’Endocrinologie 76:191–200. doi: 10.1016/j.ando.2015.04.004.
9. Liu J, He Y, Zhang X, Yan X, Huang Y (2020) Clinicopathological analysis of 250 cases of pituitary adenoma under the new WHO classification. Oncology Letters. 19(3): 1890–1898. doi: 10.3892/ol.2020.11263
10. Manojlovic-Gacic E, Engström BE, Casar-Borota O (2018) Histopathological classification of non-functioning pituitary neuroendocrine tumors. Pituitary 21(2): 119–129. doi: 10.1007/s11102-017-0855-1
11. Melmed S (2020) Pituitary-Tumor Endocrinopathies. The New England Journal of Medicine 382:937-950. doi: 10.1056/NEJMra1810772
12. Mercado M, Melgar V, Salame L, Cuenca D (2017) Clinically non-functioning pituitary adenomas: Pathogenic, diagnostic and therapeutic aspects. Endocrinología, Diabetes y Nutrición 64(7):384-395. doi: 10.1016/j.endinu.2017.05.009.
13. Molitch M E (2017) Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas. A Review. The Journal of The American Medical Association 317(5):516-524. doi:10.1001/jama.2016.19699
14. Ntali G, Wass JA (2018) Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of non-functioning pituitary adenomas. Pituitary 21(2):111-118. doi: 10.1007/s11102-018-0869-3.
15. Raverot G, Assié G, Cotton F, Cogne M, Boulin A, Dherbomez M, Bonneville J-F, Massart C (2015) Consensus. Biological and radiological exploration and management of non-functioning pituitary adenoma. Annales d’Endocrinologie 76 201–209. doi: 10.1016/j.ando.2015.04.005.
