Брой 3/2022
Д-р А. Ничева
Детска клиника, Втора МБАЛ – София
Болестта на Кавазаки, известна още като “мукокутанейно-лимфновъзлов синдром”, за първи път описана от T. Kawasaki през 1967 г, е остро фебрилно заболяване при деца, което се характеризира с васкулит на средните по размер артерии, възпаление на мукозите, индуративен едем на длани и стъпала, кожен обрив и цервикална лимфаденопатия. Различни причинители, като вируси (Parvovirus В19, аденовируси, EBV, коронавируси), бактерии (стрептококови и стафилококови суперантигени), рикетсии и др. могат да тригерират ексцесивен имунен отговор при генетично предразположени деца. Васкулитът обхваща средните и малки по размер артерии и кожните съдове. Васкулитът със засягане на коронарните артерии е с потенциал за развитие на аневризми и внезапна смърт, вследствие руптура на аневризма или тромбоза с миокарден инфаркт. По време на пандемията от COVID-19 са докладвани деца с мултисистемен възпалителен синдром (MIS-C), наподобяващ болестта на Кавазаки. Както при болестта на Кавазаки, така и при MIS-C се установява остър системен васкулит с възпаление на стените на кръвоносните съдове с риск от прогресия към дилатация (аневризма) или тромбоза.
Болестта на Кавазаки засяга възрастта от 6 мес. до 5 год. (според някои източници с най-висока честота 1- месечна възраст2), по-често момчета (1,4-1,6:1), предимно през късна зима и ранна пролет. Явява се първият по честота васкулит при децата от азиатски произход и втори по честота след Henoch-Schonlein пурпура при децата от бялата раса. Докладвана е честота на болест на Кавазаки 1: 6 000 във Франция, 1: 12 000 в USA, 1:1 000 в Япония. При децата с азиатски произход 2,5 пъти по-високата честота предполага генетична предиспозиция.5 Единични генетични полиморфизми на гените с имунорегулаторна функция като FCGR2A, CASP3, BLK, ITPKC, CD40 и ORAI1 се свързват с по-тежко протичане и риск от оформяне на аневризми.9 Също така се изследват полиморфизмите на HLA регионите, както и епигенетични фактори, свързани с ДНК метилирането.
Диагноза и клинично протичане:
Болестта на Кавазаки се диагностицира по клинични критерии, при наличие на фебрилитет за ≥ 5 дни (с незадоволителен отговор на антипиретици), заедно с 4 от останалите 5 диагностични критерии или фебрилитет с наличие на коронарна аневризма, плюс 3 диагностични критерия, особено при наличие на зачервяване и оточеност на длани и стъпала. Внимателната анамнеза и клинично проследяване нерядко откриват във времето някои симптоми, които може да са преминали към момента на изследване. Случаите на „непълна форма” на болест на Кавазаки са тези, презентиращи се с по-малко от изискваните критерии.
Диагностични критерии при болест на Кавазаки:
1. Фебрилитет за ≥ 5 дни (с незадоволителен отговор на антипиретици).
2. Мукозен синдром: Зачервени и напукани устни, малинов език и /или еритем на оралната и фарингеалната лигавица.
3. Конюнктивит: Двустранен, несупуративен, с булбарна инекция на конюнктивите, без ексудат.
4. Обрив: Макулопапулозен, дифузна еритродермия или еритема мултиформе, полиморфен еритемен екзантем, без везикули и крусти.
5. Изменения по крайниците:
◦ Палмоплантарен еритем, индуративен едем на длани и стъпала в острия стадий;
◦ Десквамация на кожата на пръстите около ноктите в подострия стадий, около 2 седмици след началото на заболяването;
◦ Трансверзални линии по ноктите (линии на Beau), 2-3 мес. след началото на заболяването;
6. Цервикална лимфаденопатия (диаметър ≥ 1,5 см), обикновено едностранна.
Нерядко са клиничните случаи на „непълна форма” на болест на Кавазаки без лимфаденопатия и макулопапулозен обрив. При болест на Кавазаки се наблюдава еритема и индурация на мястото на предходна БЦЖ ваксина, поради кръстосана реакция на Т-кл. между специфични епитопи на микобактериите и човешките хит-шок протеини. Отчитането на този признак би спомогнало за ранната диагноза и лечение на болестта на Кавазаки.2
В хода на болестта на Кавазаки може да се установят и допълнителни клинични симптоми като:
• Сърдечносъдови: миокардит, перикардит, клапна регургитация, шок, коронарни аномалии вкл. аневризми, дилатация на аортата, аневризми на некоронарни артерии от среден калибър, периферна гангрена и др.
• Респираторни: перибронхитни и интерстициални инфилтрати, белодробни нодули.
• Мускуло-скелетни: артрит, артралгия (плеоцитоза на синовиалната течност).
• Гастро-интестинални: диария, повръщане, коремна болка, хепатит, хидропс на жлъчния мехур, панкреатит.
• Нервна система: възбудимост и раздразнителност, асептичен менингит (плеоцитоза на цереброспиналната течност), парализа на лицевия нерв, сензорна загуба на слуха.
• Урогенитална: уретрит, хидроцеле.
• Други: десквамация в слабините, ретрофарингеален флегмон, преден увеит, еритема и индурация на мястото на апликация на ваксината на Bacille Calmette-Guérin (BCG).
Стадии на протичане: Болестта на Кавазаки протича в 3 стадия – остър до 10-14 дни, подостър от втора до 6 – 7 седмица и конвалесцентен след 7-ма седмица.
В острия стадий най-честите клинични симптоми са фебрилитет – до 100% и несупуративен конюнктивит в 90%. Фебрилитетът обикновено е висок 39-40°С, ремитентен, с незадоволителен отговор на антипиретици и антибиотици. Конюнктивитът е вторият по честота симптом, характеризира се с двустранна булбарна инекция на конюнктивите, без ексудация, неболезнен, нерядко в съчетание с преден увеит, иридоциклит, конюнктивална хеморагия.9 Третият по честота клиничен симптом е засягането на мукозите, вследствие на микроваскулит с фибриноидна некроза, изразяващ се със зачервени, кървящи, напукани устни, малинов език и орофарингеален еритем. Характерни симптоми за болестта на Кавазаки са и палмоплантарният еритем, който е индуративен, болезнен, с кафеникав отенък и едемът на дланите и стъпалата. Обривът по тялото може да отсъства или да е полиморфен, най-често макулопапулозен, впоследствие обхваща лицето, крайниците и перинеума. Системното възпаление в острия стадий може да се презентира и с други симптоми като артралгия/артрит, миокардит, коремна болка, диария, пневмонит, лимфаденит и др.
През подострия стадий се установяват десквамация на пръстите на крайниците, персистиращ фебрилитет, артралгия/артрит и тромбоцитоза, продължаващи около 4 седмици от началото на фебрилитета. През този период се оформят и коронарните аневризми при 20-25% от нелекуваните пациенти.9 Миокардният инфакт, вследствие на тромбоза на коронарна артерия при малки деца се презентира с шок, повръщане, коремна болка, при-големи деца с гръдна болка.
През конвалесцентния стадий се виждат трансверзални линии по ноктите на ръцете, т.нар. линии на Beau. Линиите на Beau се оформят както след системни заболявания с фебрилитет, така и след травма с потиснат растеж на ноктите и след вирусни инфекции като коксаки тип „ръка-крак-уста”, други ентеровируси, парвовируси, морбили и др.
Васкулитните изменения при болест на Кавазаки включват: неутрофилен, некротизиращ артериит през 1- 2 седмица, с възможност за образуване на сакуларни аневризми и васкулит с преобладаване на лимфоцити, плазматични клетки и еозинофили, с образуване на фузиформени аневризми в подострия и конвалесцентен стадий.
Изследвания:
При болестта на Кавазаки параклиничните показатели са неспецифични. Най-често се установяват повишени СУЕ, CRP, левкоцитоза с полинуклеоза, стерилна пиурия, реактивна тромбоцитоза, нормоцитна анемия. След 7-ми -10-ми ден персистира тромбоцитоза до 1 000 000/мм3. Маркер за съдово увреждане са циркулиращите ендотелни микрочастици, които са фрагменти на ендотелната липидна мембрана, установими в периферната циркулция при заболявания, свързани със съдово увреждане като васкулити, SLE, мултиплена склероза и коронарни инциденти.2
Ехокардиографията се извършва за откриване на аневризми на коронарните артерии. Коронарна дилатация се установява при повече от 50% от децата към десетия ден, по-често е транзиторна и регресира между 3-та и 5-та седмица.6 При 20% от нелекуваните пациенти се установява персистираща коронарна аневризма. Рисков фактор са големите аневризми с диаметър > 8мм.
В допълнение към оценката на коронарните артерии за коронарна дилатация и тромбоза, ехокардиографското изследване установява и други признаци на сърдечно засягане като дилатация на аортния корен, намален контрактилитет, камерна и клапна дисфункция, перикарден излив и др. При деца с по-големи аневризми на следващ етап се препоръчва КАТ, MRI или сърдечна катетеризация. Децата с персистиращи коронарни аневризми се проследяват ехокардиографски за продължителен период от време през следващите години.
Съдовото възпаление при болест на Кавазаки обхваща предимно коронарните артерии, но васкулитът може да засегне и капиляри, вени, малки и по-големи артерии. Съдовият епител и медиа са оточени, впоследствие продукцията на цитокини с каскадата на възпаление водят до фрагментация на вътрешната съдова еластична ламина и съдово увреждане.14 Васкулитът може да доведе до аневризми на абдоминална аорта, аксиларна артерия, брахиоцефална, илиачна, феморална или бъбречна артерия. 9
Диференциална диагноза: Стрептококова или стафилококова скарлатина, Staphyloccocal scaled skin syndrome, морбили, рубеола, EBV, аденовироза или ентеровироза, инфекция с mycoplasma pneumoniаe или лептоспироза. Диференциално диагностично се разглеждат сепсис с токсичен шок синдром, хиперсензитивни реакции, уртикария, медикаментозна алергия с еозинофилия и др.1 Диференциалната диагноза на резистентна на IVIG болест на Кавазаки включва панартеритис нодоза (PAN), системна форма на ювенилен хроничен артрит (ЮХА) или онкохематологично заболяване, най-често лимфом.2
Лечение:
На първа линия до установяване на диагнозата се започва симптоматична терапия – антипиретици, перорална и парентерална рехидратация, противоинфекциозни средства. Основната цел на лечението на болестта на Кавазаки е да се предотврати развитието на аневризми на коронарните артерии и други сърдечни усложнения. В основата на кардиопротективната терапия е приложението на интравенозен имуноглобулин (IVIG) и аспирин. В университетските клиники по света лечение на децата се провежда под комплексното наблюдение от педиатър, детски кардиолог, ревматолог и инфекционист.
Съгласно препоръките, децата, които отговарят на критериите за болест на Кавазаки и тези, които отговарят на критериите за непълна форма на болест на Кавазаки, трябва да бъдат лекувани с висока доза IVIG 2g/kg, приложена като еднократна 12-часова продължителна инфузия в рамките на 10 дни от началото на заболяването, но колкото е възможно по-скоро след поставяне на диагнозата. IVIG след десетия ден (при късно поставена диагноза) може да се приложи при персистиращ фебрилитет и системно възпаление с повишено ниво на СУЕ или CRP и при засягане на коронарна артерия.3 В редки случаи на персистиращ или рекурентен фебрилитет 36 часа след инфузията с IVIG може да се приложи втори, рядко трети терапевтичен цикъл.5
При вливане за кратко време на високи дози IVIG е възможно повишаване на кръвния вискозитет с риск от тромбози. За да се избегне този риск, както и на риска от анафилактична реакция, се изисква: адекватна хидратация с водно-солеви разтвори преди започване на инфузията с имуноглобулин, бавна скорост на инфузия (имуновенин-интакт 5% IgG се влива първоначално бавно 1 ml/min) 20, проследяване на диурезата и серумния креатинин, клинично наблюдение за нежелани реакции.
Метанализ на рандомизирани клинични проучвания над приложението на IVIG в еднократна доза 2g/kg като 12-часова инфузия спрямо разделното приложение на 400 мг/кг/дневно в 4 последователни дни показва по-добра клинична ефективност на приложението на еднократната доза 2g/kg.2 Отговорът на лечение най-често е добър с нормализиране на температурата в рамките на няколко часа след инфузията. Приложението на IVIG в оптимална доза намалява риска от коронарни аневризми на >5%.5 Разделното приложение на 400 мг/кг/дневно IVIG в 4 последователни дни се прилага при сърдечна недостатъчност с риск от свръхнатоварване на сърдечносъдовата система от продължителната инфузия на еднократната доза.
Лечението с Аспирин във висока противовъзпалителна доза 50 до 80 mg/kg/дневно започва успоредно с IVIG и продължава до 48 ч след нормализиране на температурата, след което продължава в антиагрегантна доза 3 до 5 mg/kg/дневно. На шестата седмица, ако на ехографията не се установяват аневризми на коронарните съдове и броят на тромбоцитите се е нормализирал, лечението с аспирин може да се спре, а при наличие на аневризми лечението продължава до тяхната пълна регресия. Като синергично средство с антиагрегантен ефект при установени аневризми на коронарните съдове, заедно с аспирин, е прилаган и дипиридамол 3-5мг/кг/дневно.2,6 При големи аневризми над 8 мм, които рядко търпят обратно развитие, се препоръчва доживотно лечение с аспирин в антиагрегантна доза.2 За намаляване риска от Reye синдром при продължителен прием на ацетилсалицилова киселина се препоръчва имунизация срещу грип и варицела. При гигантска аневризма може да се наложи терапия с вит. К, хепарин и хирургична интервенция.
Провежда се трета фаза на клинично проучване на лечение с Infleximab (инхибитор на TNF-α), което показва намаляване на маркерите на възпалителна активност, на фебрилните епизоди, съдовото възпаление и подобрен отговор към терапията с IVIG.14
Приложението на кортикостероиди (КС) при болест на Кавазаки е с противоречиви резултати. Докато КС са в основата на противовъзпалителната терапия при други васкулити, автоимунни и системни заболявания, при болест на Кавазаки някои клинични наблюдения са установили по-висока честота на коронарни аневризми при лекуваните с КС спрямо тези само с аспирин.2 КС може да се приложат при случаи на резистентност към IVIG.2,5 Парентералното приложение на Dexamethasone и Methylprednisolone намалява възпалителния процес и продукцията на цитокини, с добри резултати при лечението на деца с мултисистемен възпалителен синдром (MIS-C), свързан с SARS-CoV-2.
Мултисистемен възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан с SARS-CoV-2, наподобяващ болестта на Кавазаки
По време на пандемията с COVID-19 през м. април – май 2020 г необичайно голям брой деца със симптоми, наподобяващи болестта на Кавазаки, са били приети за лечение в интензивните отделения във Франция, Великобритания, Испания, Италия и Белгия.5 Децата са били с мултисистемно възпаление, циркулаторна недостатъчност и с клинични признаци на миокардит. При повечето от описаните случаи се установяват данни не за остра, а за прекарана коронавирусна инфекция (положителни кръвни тестове за IgG и IgА антитела, по-рядко положителни IgM антитела срещу SARS-CoV-2, при отрицателни PCR тестове)17,18, което предполага имунни механизми в основата на мултисистемния възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан с SARS-CoV-2.
Според докладваните случаи, децата с MIS-C са имали симптоми на персистиращ фебрилитет, конюнктивит, обрив, периферен оток на крайниците (подобни на тези при болест на Кавазаки), стомашно-чревни (коремна болка или повръщане, диария) или симптоми на токсичен шок (с хипотензия и тахикардия).3
В ранните доклади от Франция при MIS-С се отбелязва средна възраст на децата 9,5 год. Проучване от Италия над 10 деца съобщава за средна възраст от 7,5 год; най-възрастният пациент е бил на 16 години. В САЩ е описан случай с 6-месечно бебе.5 При друго клинично проследяване на 58 деца с MIS-С, свързан с SARS-CoV-2, също така са били засегнати по-големи деца със средна възраст 9 год. (спрямо 4 год. при болест на Кавазаки) и презентация по-често с коремна болка и диария на фона на персистиращ фебрилитет.12
SARS-CoV-2 при MIS-С предизвиква възпаление на ендотела на съдовете и хиперкоагулация с високи нива на D-димери, фибриноген, фактор VIII и венозен тромбоемболизъм. Наличието на инфаркти и хеморагии в белите дробове се свързва с тромбоза на проксималната белодробна артерия, фибринови микротромби и съдово възпаление.7 При тежко протичащ MIS-С се установява комбинация от силно изразена възпалителна активност и микросъдово увреждане с изразена коагулопатия и склонност за развитие на тромбоемболични усложнения. „Цитокиновата буря” като хипервъзпалителна реакция и микросъдовата коагулопатия водят до полиорганна дисфункция, засягаща бели дробове, сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт и ЦНС. Пациентите с „цитокинова буря” с екстремно завишени нива на цитокини, TNF-α, интерлевкини, GCSF са с висок риск от мултиорганна недостатъчност и смърт.7
От 50 деца, лекувани за COVID-19 (средна възраст 12 год.) във Великобритания, 14,8% са имали клинични белези за MIS-С: треска, кардиогенен шок, обриви и енцефалопатия с главоболие.10 При три от децата е било проведено i.v. лечение с methylprednisolone, dexamethasone, anakinra, при две деца с IVIG, при едно – с rituximab.10 Други 20 деца, позитивни за SARS-CoV-2, във Франция също така са били с клинични симптоми на токсичен шок: респираторна и/или хемодинамична недостатъчност на втория до четвъртия ден от началото на фебрилитета, септична симптоматика с цитокинова буря и макрофагеална активация, циркулаторен колапс, систолна дисфункция на лява камера и умерено повишен тропонин.5
За период от 2 месеца, 35 деца с SARS-CoV-2 във Франция и Швейцария са били приети в интензивни сектори с кардиогенен шок, левокамерна дисфункция и изразена възпалителна активност.
Средната възраст на децата е била 10 години, всички са били с висока температура, 80% с коремна болка, повръщане или диария, 28% с понижена фракция на изтласкване на лявата камера, 17% с тежест в гърдите, 28% със съпътстващи заболявания като затлъстяване (17%) и астма (9%).11 Всички пациенти с MIS-С са били с повишени С-реактивен протеин и D-димери, леко до умерено повишен тропонин и 30% с повишен IL-6. Повечето деца (80%) са получили инотропна поддържаща терапия, 71% с IVIG, 65% с хепарин, 34% с KC i.v, 8% с IL-1 рецепторен антагонист, поради персистиращ тежък MIS-С, със симптоми, подобни на непълната форма на болестта на Кавазаки.11
През април 2020 г. в Лондон са описани серия от случаи на 8 деца на 4-14 год., предимно от африкански произход с MIS-C, презентиращ се с токсичен шок синдром или с непълната форма на болест на Кавазаки. Всички деца са били с положителни антитела за SARS-CoV-2, при отрицателни PCR тестове.19 Децата са били високо фебрилни, с гастроинтестинални симптоми и шок, с високи стойности на CRP, прокалцитонин, феритин, D-димери, триглицериди, тропонин и NT-про-BNP (N-терминален-про тип b натриуретичен пептид). Всичките 8 деца са лекувани с IVIG, вазопресори и антибиотици, шест от тях с аспирин. Едно от децата с рефрактерен шок и аритмия е починало вследствие на цереброваскуларен инфаркт, друго е развило гигантска аневризма, останалите 6 деца са се възстановили благоприятно и са били изписани от интензивното отделение между 4-6 ден.19
Друга серия от 10 деца в Бергамо, Италия през март – април 2020 г. презентира случаи на тежък MIS-С, подобен на непълната форма на болестта на Кавазаки, с фебрилитет за повече от 5 дни, обрив и засягане на мукозните мембрани; освен това, 6 от децата са били с диария, 5 деца – със синдром на макрофагеалната активация и шок. Две от децата са били с положителни PCR тестове, а осем с положителни антитела срещу SARS-CoV-2. От параклиничните изследвания 8 деца са били със силно завишени маркери на възпаление, лимфопения и тромбоцитопения, 5 деца – с повишени триглицериди, феритин, тропонин и NT-про- BNP. Всички деца са лекувани с IVIG и аспирин, осем от тях и с кортикостериоди. Всичките са се възстановили благоприятно и продължават да се проследяват за развитие на коронарни аневризми.19
Дефиниция за MIS-С по клинични критерии – според СЗО работната дефиниция за MIS-С при деца включва следните клинични критерии 20:
1. Фебрилитет ≥ 3дни
2. Два или повече от:
• Обрив или двустранен неексудативен конюнктивит или мукокутанейно възпаление на уста, длани и стъпала
• Хипотензия или шок
• Миокардна дисфункция, перикардит, възпаление на сърдечните клапи или засягане на коронарните артерии (дилатация, аневризма, тромбоза), установени ехокардиографски и с лабораторни изследвания (повишени тропонин, NT-proBNP)
• Коагулопатия (завишени протромбиново време, INR, парциално тромбопластиново време и Д-димери)
• Остри гастроинтестинални симптоми (коремна болка или повръщане, диария)
3. Повишени неспецифични показатели за възпаление: СУЕ, CRP, прокалцитонин
4. Липса на данни за бактериална инфекция със сепсис, стафилококов или стрептококов шок синдром
5. Наличие на положително изследване за SARS CoV-2- PCR или кръвен тест за антитела или анамнеза за експозиция и контакт с болни с COVID-19.
Дефиницията, предоставена от RCPCH (Royal College of Paediatrics and Child Health) на мултисистемния възпалителен синдром при деца (MIS-С), свързан с COVID-19, е сходна, с малки различия и включва:
• Деца с персистиращ фебрилитет и възпаление (неутрофилия, повишено ниво на CRP, лимфопения) и данни за единична или мултиорганна дисфункция (шок и сърдечна, дихателна, бъбречна, стомашно-чревна или неврологична дисфункция) и допълнителни характеристики, включително находки от образни и лабораторни изследвания.
• Частично или пълно покриване на критериите за болест на Кавазаки.
• Изключване на бактериален сепсис, стафилококов или стрептококов шок синдром и на инфекции с други причинители като ентеровируси, свързани с миокардит.
• SARS CoV-2 PCR тестът може да бъде позитивен или негативен.
• Спектър от по-леки до по-тежки клинични симптоми, които могат да не прогресират до покриване на критериите по дефиниция за MIS-С.
При децата с MIS-С, свързан с SARS-CoV-2, наподобяващ болест на Кавазаки, клиничните презентации могат да варират и са по-плеоморфни в сравнение с класическата картина на болестта на Кавазаки.
Параклиничните изследвания също така показват някои различия. При деца с MIS-С, свързан с SARS-CoV-2, се установени повишени маркери на възпаление и сърдечни ензими. Леко до умерено повишени креатинфосфокиназа (СРК), МБ-СРК до 2 пъти над нормата и тропонин са били регистрирани при 8-12% от проследени деца.13 Децата в по-тежко състояние и токсичен шок са били с тромбоцитопения, завишени прокалцитонин, LDH и Д-димери.
При децата с MIS-С се съобщава, както за случаи с нормални ехокардиографски образи, така и за ехографски находки на коронарни аневризми, намалена фракция на изтласкване, перикардни изливи, регургитация на митралната клапа.3
От описаните серии случаи на деца с MIS-C, наподобяващ болестта на Кавазаки, е установено много добро клинично повлияване от терапия с IVIG с или без i.v. КС чрез потискане на цитокиновата активация.19 При деца с MIS-C, при които не е бил изключен бактериален сепсис, е започвана емпирична антибиотична терапия. В редица случаи е провеждано и допълнително лечение според клиничното състояние на децата с вазопресори, инотропни средства, нискодозов хепарин, аспирин, инхибитори на IL-1 и IL-6. Децата с MIS-C, при които са били установени миокардно увреждане и аневризми, подлежат на проследяване във времето с повтарящи се ехокардиографии на сърце и коронарни артерии.
Ранната диагностика както на болестта на Кавазаки, така и на MIS-C, свързан с SARS-CoV-2, е важна за своевременното лечение и превенция на сърдечни усложнения при засегнатите деца.
По сходен имунологичен механизъм с ексцесивен имунен отговор различни инфекциозни причинители могат да индуцират клиничен фенотип на болест на Кавазаки при генетично предразположени деца. Мултисистемният възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан с SARS-CoV-2, е една илюстрация на подобни имунологични феномени.
Използвана литаретура:
1. Aliza Cook, MD; Sarah Janse, PhD; Joshua R. Watson, MD; Guliz Erdem, MD, Manifestations of Toxic Shock Syndrome in Children, Emerging Infectious Diseases CME. 2020;26(6):1077-1083.
2. Brogan P. The recognition diagnosis and management of Kawasaki disease. Timothy J.D. (ed.) Recent advances in paediatrics 21, 2004, 3-13
3. David J. Cennimo, Fast Five Quiz: Kawasaki Disease, Medscape Drugs & Diseases article. May 28, 2020
4. Dan Sun, Hui Li, Xiao-Xia Lu, Han Xiao, Jie Ren, Fu-Rong Zhang, Zhi-Sheng Liu. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World Journal of Pediatrics (2020)
5. Lecrubier Aude. COVID-19: How to Recognize and Manage Kawasaki-like Syndrome. Medscape Drugs & Diseases article. May 08, 2020
6. Телчарова А. Болест на Кавазаки. Васкулитни синдроми. Бобев Д. Генев Е. /ред/ Педиатрия, учебник, трето изд, Арсо-2000, 424-425
7. .https://blogs.bmj.com/ Covid-19: a complex multisystem clinical syndrome, May 1, 2020
8. https://en.wikipedia.org/wiki/ Kawasaki_disease/ media/ File:Kawasaki.PNG/ Dong Soo Kim- Kawasaki disease.
9. www. en.m.wikipedia.org/ Kawasaki disease
10. https://medscape.com/ COVID-19 in Kids: New Neurologic, Radiographic Findings, Deborah Brauser, July 02, 2020
11. https://medscape.com/ COVID Immunotherapy, Steroids had Positive Outcomes in COVID-19 Associated Multisystem Inflammatory Syndrome. Doug Brunk May 27, 2020
12. https://www.nationalheraldindia.com/health/ Кawasaki like syndrome seen in Сovid-kids is new disease study
13. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/med_covid19/ Минздравом России разработаны Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (Версия 1 от 24.04.2020)
14. https://reference.medscape.com/ Kawasaki Disease: Do You Know the Signs? Mujahed Alikhan; Kristine M. Lohr, MS | September 25, 2019
15. http://drpenev.com/Линии на Beau
16. https://milwaukee courier online.com/ The New Way COVID-19 Might Be Affecting Kids, Joseph Block, July 10, 2020
17. https://children swi.org/NewsHub/stories/covid-19-pims The New Way COVID-19 Might Be Affecting children, Joseph Block, May 15, 2020
18. https://www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-8319419/Kawasaki like disease affecting children caused-coronavirus.
19. https://www.contemporarypediatrics.com/ Multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19, Standford T. Shulman, Leonard R. Krilov, July 13, 2020
20. www. elsevier.com/ Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) Elsevier Clinical Overviews Jul.29.2020
20. https://apteka.framar.bg/ Имуновенин