Брой 7/2023
Д-р М. Шахид1, д.м., Д-р К. Дреновска1, Д-р П. Костова2,
Проф. д-р С. Василева1, д.м.
1 Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет – София
1Катедра по педиатрия, Медицински университет – София
Въведение
През 1884 г. Louis Adolphus Duhring въвежда термина дерматитис херпетиформис (ДХ) докато описва полиморфна и сърбяща хронична дерматоза [1]. В наши дни ДХ се разглежда като рядка субепидермална булозна дерматоза, характеризираща се с гранулирано отлагане на IgA и различна степен на ентеропатия, идентична на тази, наблюдавана при цьолиакията (Ц). Поради това, ДХ се счита за специална форма на Ц с комбинирани чревни и кожни прояви [2]. Както Ц, така и ДХ се индуцират от алиментарно погълнат глутен у генетично предразположени индивиди. Тъканната трансглутаминаза (TG2, tTG) и епидермална трансглутаминаза (TG3, eTG) са идентифицирани като автоантигени, участващи съответно в Ц и ДХ. Клинично ДХ се проявява с хроничен, силно сърбящ, полиморфен кожен обрив, състоящ се от еритемни папули, везикули, ерозии и хеморагични крусти, обхващащи симетрично екстензорните повърхности на лактите, коленете, раменете, сакрума и седалището. Субепидермален мехур с натрупване на неутрофили в папиларна дерма е типична хистологична находка, но най-специфично и патогномонично за поставяне на диагнозата е наличието на грануларни отлагания на имуноглобулин (Ig) A в папиларна дерма при директна имунофлуоресценция върху биопсичен материал от перилезионална кожа на пациента. В допълнение, имуно-серологичните тестове са важен диагностичен и скриниращ инструмент както при ДХ, така и при Ц, разкриващи наличието на различни циркулиращи антитела: анти-eTG, tTG, ендомизиумни (ЕМА) и насочени срещу деамидирани глиадинови пептиди (анти-DGP).
Кожните усложнения при ДХ са свързани главно с интензивния пруритус, водещ до екскориации, дискомфорт и безсъние, както и с риска от наслагване на бактериални или вирусни инфекции. Може да са налице и системни усложнения, състоящи се главно от симптомите на свързаната глутен-чувствителна ентеропатия, вкл. хронична или рецидивираща диария, коремна болка, диспепсия, недохранване, загуба на тегло и дефицит на желязо [3]. Въздействието на ДХ върху жените и техните семейства не е добре изучено, но е свързано с цялостното дoживотно лечение на заболяването и най-вече с медицинските изисквания и промените в начина на живот.
Епидемиология
ДХ засяга по-често мъже, но под двадесетгодишна възраст преобладават жените [2, 4]. По-често начало на заболяването в зрялата възраст се констатира сред пациентите в Северна Европа, докато в средиземноморските страни ДХ настъпва най-вече в детската възраст [5]. Жените проявяват повече стомашно-чревни симптоми и клинични признаци, отколкото мъжете [6]. Въпреки това, диагностицирането се забавя по-често при жените, което намалява качеството на живот и предразполага към възникване на лимфоми и понижена костна минерална плътност [7, 8]. Нелекуваната Ц при жените често засяга репродуктивните органи, хемопоезата и опорно-двигателната система.
Наследственост
Геномното типизиране и семейните проучвания разкриват общия генетичен терен на ДХ и Ц във връзка с носителството на HLA-DQ2 и DQ8 [9]. HLA типизирането е приложимо в определени случаи, изискващи изключване на ДХ или Ц, като роднините от първа линия, засегнати от ДХ или Ц, са по-често жени [2]. Въпреки това, причината, поради която фамилният ДХ е по-чест у жените, не е известна. Освен това, повишеният риск от Ц при роднини от първа линия на пациенти с ДХ подкрепя провеждането на серологичен скрининг на членове от семейството, дори когато са налице незначителни симптоми [10].
Хормонален и репродуктивен дисбаланс
Хормоналните фактори играят важна роля в прогресията и тежестта на автоимунните заболявания, повечето от които засягат по-често жените [11]. Значително е повишено разпространението на автоимунни заболявания при пациенти с Ц в сравнение с контролите, в т.ч. автоимунен тиреоидит, диабет тип 1 и системен лупус еритематозус [11, 12]. За първи път Morris и колеги свързват Ц с репродуктивни нарушения през 1970 г [13]. Впоследствие редица проучвания изтъкват връзката между Ц с гинекологични нарушения като забавено менархе, ранна менопауза, аменорея, намален процент на възникване на бременност и неблагоприятни резултати от нея, които се наблюдават по-често при нелекувани жени с Ц, отколкото сред общата популация [14, 15]. Общоприето е, че Ц се свързва с безплодие и повтарящи се аборти при жените, дисфункция на половите органи и безплодие при мъжете, и че придържането към БГД може да доведе до възстановяване на фертилитета и при двата пола [16, 17]. Скорошен мета-анализ обаче показва, че Ц не е по-честа при безплодни жени, отколкото в общата популация [18]. Тези открития се различават от предишни данни за повишени нива на безплодие сред жените с Ц [19, 20]. Независимо от точното разпространение и причината, безплодието, свързано с Ц, се лекува успешно с БГД [15, 21, 22]. Натрупаните данни предполагат, че жените с необясними репродуктивни нарушения следва да бъдат изследвани за Ц чрез серологично изследване за анти-tTG и анти-ендомизиумни антитела [15]. Интересно е, че ДХ и Ц споделят общ HLA генетичен произход и по-висок дял от DQ2 алели се откриват при безплодни жени и тези с повтарящи се спонтанни аборти [23]. Освен това, последните открития предполагат, че пробиотиците и добавките с микроелементи, по-специално витамин Д, в допълнение към елиминирането на глутена от диетата, може да се окажат ефективно лечение за различни репродуктивни нарушения, свързани с Ц и ДХ [15, 17–22, 24, 25].
Точните механизми, които лежат в основата на проблемите с фертилитета при Ц са неясни, но вероятна роля играят фактори като недохранване, дефицит на желязо, фолиева киселина и цинк. Анти-трансглутаминазните антитела, които активират трансглутаминазата в трофобластните клетки, предизвиквайки апоптотична клетъчна смърт и плацентарна недостатъчност, също могат да играят роля [26]. Освен това, нелекуваните жени с Ц страдат от малабсорбция на желязо, което причинява тежка анемия по време на бременност, а самият дефицит на желязо е причина за забавяне на растежа на плода [27]. Чревната малабсорбция включва и фолиева киселина, чийто прием е основен за предотвратяване на дефекти на невралната тръба. При мъжете се предполага дисфункция на половите жлези. Например, намаленото превръщане на тестостерон в дихидротестостерон, причинено от ниски нива на 5 алфа-редуктаза при Ц, води до разстройство на хипоталамо-хипофизо-гонадната ос, за което сега е добре известно, че модулира имунната функция [25]. Развитие на ДХ е описано при 75-годишен мъж един месец след започване на аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон, използван за андрогенна супресия при лечението на рак на простатата [28]. Месечно предменструално обостряне на ДХ лезии е докладвано при многодетна 29-годишна жена [29]. Друг случай на ДХ е описан при пациент с панхипопитуитаризъм, дължащ се на гигантски аденом на хипофизата, при който кожните везикули, типични за ДХ, изчезват след отстраняване на тумора и глюкокортикоидна заместителна терапия [30]. Хиперпролактинемия се наблюдава при 25% от пациентите с Ц, което причинява импотентност и загуба на либидо [25]. БГД и корекцията на дефицитните хранителни елементи може да доведе до възстановяване на плодовитостта както при мъжете, така и при жените.
Остеопения и остеопороза
Остеопенията и остеопорозата често се свързват с Ц. В действителност, пациентите с цьолиакия имат спонтанни фрактури по-често от общата популация и Ц е по-честа сред пациентите с остеопороза [31]. При жени, засегнати от Ц, се добавят множество механизми. Те включват липсата на защитната роля на естрогените по време на менопаузата, чревна малабсорбция на калций и витамин Д и производството на антитела срещу остеопротегерин, които позволяват на остеопротегерина да работи правилно [32]. В крайна сметка, производството на възпалителни цитокини води до повишена реабсорбция на калций от костите. БГД, адекватната терапия и начин на живот, са ефективни за намаляване на риска от фрактури и предотвратяване понижаването на костната плътност при пациенти с Ц. Тази интервенция е много по-ефективна, ако се проведе възможно най-рано [33].
Aнемия
Близо половината от пациентите с Ц имат анемия при поставянето на диагнозата, като Ц е отговорна за 6% от случаите на анемия без други причини [34]. Съобщава се, че анемията е много по-често срещана сред жени, засегнати от Ц, като вероятни причини са малабсорбция на желязо в началните сегменти на дванадесетопръстника, поради атрофия на лигавицата, менструален цикъл с месечна загуба на кръв без адекватно заместване и хронично възпаление [12]. Хроничното възпаление при Ц води до високо ниво на възпалителни цитокини, които индуцират производството на хепсидин и секреция на еритропоетин [35]. Този механизъм обяснява намалената ефикасност на активната терапия за коригиране на желязодефицитната анемия при Ц. Единствената ефикасна терапия е БГД, която чрез прекъсване на възпалителната верига възстановява правилната абсорбция на желязо благодарение на заздравяването на чревната лигавица.
Влиянието на БГД върху семейството
Единственото известно ефективно лечение на ДХ е доживотната БГД [2]. Налични са обаче ограничени данни за въздействието на семейните процеси върху придържането към БГД [36]. Съобщава се , че жените са значително по-добре запознати с БГД от мъжете, вероятно в резултат на по-голямата им роля във всички аспекти на храненето както у дома, така и извън него [37–39]. По същата причина, по-голям процент от жените на БГД може да изпитат емоционален дистрес в сравнение с мъжете, което може да обясни отчасти по-голямата тежест на заболяването, изпитвана от жените.
Пациентите с ДХ са изправени пред значителни разходи и икономически тежести не само за закупуване на безглутенови продукти, но и за преки и непреки медицински нужди. Проучвания показват, че безглутеновите продукти са значително по-скъпи, неравномерно разпределени и по-малко хранителни от техните стандартни аналози [40–43]. Все пак трябва да се отбележи, че в някои страни пациентите с Ц и ДХ се възползват от месечни ваучери за хляб и продукти без глутен.
БГД изисква постоянни промени в начина на живот и значително време и средства. Клиничното състояние, достъпът до храна и психичното здраве са най-важни за пациентите на БГД [44]. Непридържането към БГД е свързано с влошено психично здраве, което се дължи главно на повишената тревожност и депресия, особено изразени по време на пандемията. Домакинствата, спазващи БГД, страдат от загуба на работа, недостиг на храна, повишението на цените, нарушен достъп до безопасни храни и медицинска помощ, което неизбежно води до влошено качество на живот.
Пациентите на БГД не само са принудени да преминат към изцяло домашно приготвена храна, но и се чувстват социално по-изолирани [45]. В обикновените домакинства жените готвят и пазаруват повече от мъжете [46]. Освен това, възрастните жени рядко налагат своите изисквания за БГД, но са готови да променят хранителните навици на цялото семейство, за да осигурят по-добро приспособяване към БГД на друг член от семейството. Семействата с по-ниски доходи са склонни да разчитат повече на естествено безглутенови храни и домашно приготвени продукти, които обикновено са по-евтини от предлаганите в търговската мрежа заместители.
Друг важен проблем е липсата на консенсус относно безопасното количество на дневен прием на глутен при пациенти с Ц [47]. Повечето здравни власти, в т. число FDA на САЩ, класифицират безглутеновите продукти като съдържащи по-малко от 20 ppm глутен. Това е минималното ниво, което може да бъде достоверно открито в храни с помощта на валидни аналитични инструменти, но въпреки това има пациенти, които са чувствителни дори и към такива „безглутенови“ нива. Всъщност оценка на опасността за здравето при експозиция на глутен, извършена от FDA, заключава, че по-малко от 1 ppm ниво на глутен в храните е нивото на експозиция за хора с Ц на БГД, което предпазва най-чувствителните индивиди с Ц и по този начин също така предпазва най-голям брой хора с Ц от вредни последици за здравето от дългосрочна експозиция на глутен [48].
Заключение
ДХ е форма на Ц със специфични кожни и стомашно-чревни прояви. Въпреки че се съобщава, че при жените симптомите са по-силно изразени, при тях има по-често забавяне на диагнозата в сравнение с мъжете. Имуносерологичният скрининг при Ц и ДХ може да подобри тази негативна статистика. Стриктната БГД е сложна, скъпа, отнема време и е свързана с допълнително планиране, пазаруване и готвене. Това води до натоварване на жените и семействата с по-ограничени ресурси. Уместно е прилагането на подходящи финансови мерки и политики за подпомагане на семействата с БГД и осигуряване на адекватни по количество и хранителна стойност продукти. Необходими са повече политики, основани на доказателства, за определяне на правилните „безглутенови“ нива, което не може да се осъществи без адекватен технологичен напредък. Съществуващата дефиниция на „безглутенов“ продукт изглежда неадекватна, затова се препоръчва консумацията на повече естествени безглутенови храни.
Библиография
1. Duhring LA. Dermatitis herpetiformis. J Am Med Assoc 1884; 3: 225–229.
2. Görög A, Antiga E, Caproni M et al. S2k guidelines (consensus statement) for diagnosis and therapy of dermatitis herpetiformis initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2021; 35: 1251–1277.
3. Vassileva S, Drenovska K, Manuelyan K. Autoimmune blistering dermatoses as systemic diseases. Clin Dermatol 2014; 32: 364–375.
4. Vassileva S. Vesicular and bullous diseases. In: Parish LC, editor. Manual of Gender Dermatology. Sudbury, Mass: Jones & Bartlett, 2011: 149–159.
5. Bolotin D, Petronic-Rosic V. Dermatitis herpetiformis. Part I. Epidemiology, pathogenesis, and clinical presentation. J Am Acad Dermatol 2011; 64: 1017–1024; quiz 1025–1026.
6. Lima RF, Maria da Silva Kotze L, Kotze LR et al. Gender-Related Differences in Celiac Patients at Diagnosis. Arch Med Res 2019; 50: 437–441.
7. Di Stefano M, Jorizzo RA, Veneto G et al. Bone mass and metabolism in dermatitis herpetiformis. Dig Dis Sci 1999; 44: 2139–2143.
8. Hervonen K, Vornanen M, Kautiainen H et al. Lymphoma in patients with dermatitis herpetiformis and their first-degree relatives. Br J Dermatol 2005; 152: 82–86.
9. Reunala TL. Dermatitis herpetiformis. Clin Dermatol 2001; 19: 728–736.
10. Collin P, Reunala T, Rasmussen M et al. High incidence and prevalence of adult coeliac disease. Augmented diagnostic approach. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1129–1133.
11. Maharshak N, Brenner S. Gender differences in vesiculobullous autoimmune skin diseases. Skinmed 2002; 1: 25–30; quiz 31–32.
12. Kotze LM da S, Kotze LR, Moreno I et al. Immune mediated diseases in patients with celiac disease and their relatives: a comparative study of age and sex. Arq Gastroenterol 2018; 55: 346–351.
13. Morris JS, Adjukiewicz AB, Read AE. Coeliac infertility: an indication for dietary gluten restriction? Lancet Lond Engl 1970; 1: 213–214.
14. Butler MM, Kenny LC, McCarthy FP. Coeliac disease and pregnancy outcomes. Obstet Med 2011; 4: 95–98.
15. Di Simone N, Gratta M, Castellani R et al. Celiac disease and reproductive failures: An update on pathogenic mechanisms. Am J Reprod Immunol N Y N 1989 2021; 85: e13334.
16. Nehra V. New clinical issues in celiac disease. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27: 453–465.
17. Stephansson O, Falconer H, Ludvigsson JF. Risk of endometriosis in 11,000 women with celiac disease. Hum Reprod Oxf Engl 2011; 26: 2896–2901.
18. Glimberg I, Haggård L, Lebwohl B et al. The prevalence of celiac disease in women with infertility – A systematic review with meta‐analysis. Reprod Med Biol 2021; 20: 224–233.
19. Castaño M, Gómez-Gordo R, Cuevas D et al. Systematic review and meta-analysis of prevalence of coeliac disease in women with infertility. Nutrients 2019; 11: E1950.
20. Singh P, Arora S, Lal S et al. Celiac disease in women with infertility: A meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 33–39.
21. Nenna R, Mennini M, Petrarca L et al. Immediate effect on fertility of a gluten-free diet in women with untreated coeliac disease. Gut 2011; 60: 1023–1024.
22. Rajput R, Chatterjee S. Primary infertility as a rare presentation of celiac disease. Fertil Steril 2010; 94: 2771.e5–7.
23. Triggianese P, Perricone C, De Martino E et al. Human leukocyte antigen (HLA) typing study identifies maternal DQ2 susceptibility alleles among infertile women: potential associations with autoimmunity and micronutrients. Nutrients 2021; 13: 3270.
24. Eliakim R, Sherer DM. Celiac disease: fertility and pregnancy. Gynecol Obstet Invest 2001; 51: 3–7.
25. Sher KS, Jayanthi V, Probert CS et al. Infertility, obstetric and gynaecological problems in coeliac sprue. Dig Dis Basel Switz 1994; 12: 186–190.
26. Di Simone N, Silano M, Castellani R et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies from celiac patients are responsible for trophoblast damage via apoptosis in vitro. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2254–2261.
27. Alwan NA, Cade JE, McArdle HJ et al. Maternal iron status in early pregnancy and birth outcomes: insights from the Baby’s Vascular health and Iron in Pregnancy study. Br J Nutr 2015; 113: 1985–1992.
28. Yu SS, Connolly MK, Berger TG et al. Dermatitis herpetiformis associated with administration of a gonadotropin-releasing hormone analog. J Am Acad Dermatol 2006; 54: S58-59.
29. Haim S, Friedman-Birnbaum R. Hormonal factors in dermatitis herpetiformis. Report of two cases. Dermatologica 1972; 145: 199–202.
30. Spitzweg C, Hofbauer LC, Heufelder AE. Dermatitis herpetiformis cured by hormone replacement for panhypopituitarism. Endocr J 1997; 44: 437–440.
31. Stenson WF, Newberry R, Lorenz R et al. Increased prevalence of celiac disease and need for routine screening among patients with osteoporosis. Arch Intern Med 2005; 165: 393–399.
32. Riches PL, McRorie E, Fraser WD et al. Osteoporosis associated with neutralizing autoantibodies against osteoprotegerin. N Engl J Med 2009; 361: 1459–1465.
33. Zanchetta MB, Longobardi V, Bai JC. Bone and celiac disease. Curr Osteoporos Rep 2016; 14: 43–48.
34. Leffler DA, Green PHR, Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 561–571.
35. Vecchi C, Montosi G, Zhang K et al. ER stress controls iron metabolism through induction of hepcidin. Science 2009; 325: 877–880.
36. Bacigalupe G, Plocha A. Celiac is a social disease: family challenges and strategies. Fam Syst Health J Collab Fam Healthc 2015; 33: 46–54.
37. Hallert C, Sandlund O, Broqvist M. Perceptions of health-related quality of life of men and women living with coeliac disease. Scand J Caring Sci 2003; 17: 301–307.
38. Sverker A, Ostlund G, Hallert C et al. ’I lose all these hours…’–exploring gender and consequences of dilemmas experienced in everyday life with coeliac disease. Scand J Caring Sci 2009; 23: 342–352.
39. Gregory S. Living with chronic illness in the family setting. Sociol Health Illn 2005; 27: 372–392.
40. Estévez V, Ayala J, Vespa C et al. The gluten-free basic food basket: a problem of availability, cost and nutritional composition. Eur J Clin Nutr 2016; 70: 1215–1217.
41. Fry L, Madden AM, Fallaize R. An investigation into the nutritional composition and cost of gluten-free versus regular food products in the UK. J Hum Nutr Diet Off J Br Diet Assoc 2018; 31: 108–120.
42. Melini V, Melini F. Gluten-free diet: gaps and needs for a healthier diet. Nutrients 2019; 11: E170.
43. Wu JHY, Neal B, Trevena H et al. Are gluten-free foods healthier than non-gluten-free foods? An evaluation of supermarket products in Australia. Br J Nutr 2015; 114: 448–454.
44. Bascuñán KA, Rodríguez JM, Osben C et al. Pandemic effects and gluten-free diet: An adherence and mental health problem. Nutrients 2021; 13: 1822.
45. Silvester JA, Weiten D, Graff LA et al. Living gluten-free: adherence, knowledge, lifestyle adaptations and feelings towards a gluten-free diet. J Hum Nutr Diet Off J Br Diet Assoc 2016; 29: 374–382.
46. Copelton DA. Gluten-free eating and gendered feeding work in families affected by celiac disease. In: Gender and food: from production to consumption and after. Emerald Group Publishing Limited, 2016: 143–164.
47. Cohen IS, Day AS, Shaoul R. Gluten in celiac disease – more or less? Rambam Maimonides Med J 2019; 10: e0007.
48. Food and Drug Administration. Health hazard assessment for gluten exposure in individuals with celiac disease: determination of tolerable daily intake levels and levels of concern for gluten. 2011;
Адрес за кореспонденция:
Д-р Мартин Шахид, д.м., BSc (Hon.) асистент
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински университет – София
ул. Г. Софийски, 1
1431, София
e-mail: martin.shahidmd@gmail.com
