Брой 9/2023
Д-р С. Рангелов, д.м.
МБАЛ „Сeрдика“ – София
Когато говорим за патоморфологичната структурата на полип на уретрата в повечето случаи той има смесен характер. В основата на структурата на полипа са хетерогенните епителни промени (хиперплазия, метаплазия, дегенерация и ерозия), възпалително-клетъчната инфилтрация на стромата с образуване на лимфоидни фоликули и вазодилатация на венозния им сплит. Съчетанието от изразени реакции на хиперпластичните епителни структури с признаци на неоангиогенеза и миофибробластна пролиферация показва изключителното значение на дисрегенераторните хиперпластични процеси в механизмите на полипоидния растеж. Съществена роля в патоморфогенезата на полипите в областта на външния уретрален отвор в областта на меатуса играят урогениталните инфекции. Наличието на полип се придружава с повишена експресия на възпалителни и микроваскуларни реакции, с преобладаване на застойната форма на нарушения в микроциркулацията, с повишена честота на рецидиви след хирургична резекция, което показва, че е желателно предварителното да се приложи, съобразно бактериалната находка, антибиотична терапия.
Полипите на уретрата са най-често разпространените доброкачествени новообразувания на пикочния канал, срещани при жените, които са в състояние значително да повлияят на психическото и емоционално състояние на пациентите като влошат качеството на живот.
Локализацията на полипите е основно в областта на меатуса и определя характерната клиничната картина от спазми и усещане за парене по време на уриниране, полакиурия, бавно и болезнено уриниране, при полов акт, уретрорагия и епизоди на остро задържане на урината.
Въпреки че, досега доста лесно уретралните полипи могат да бъдат лекувани чрез операция, в някои случаи, те показват склонност да рецидивират. Причините за това са, че самото естество на тези анатомични структури не са добре проучени. Като цяло трябва да отбележим, че досега не е постигнат консенсус относно причините и условията за процесите на полипообразуване в областта на лигавицата на уротела. Редица изследвания са показали, че голяма част от изследванията на полипите не са с доброкачествен характер, но са в резултат на нарушения на фокусната епителна пролиферация, поради неясните нарушени хомеостазни мезенхимни – епителни взаимодействия. В тази връзка за появата на полипи на уретрата говорим и за възможни предпоставки от възникване в резултат на дисхормонални промени в урогениталната област при хронично инфекциозно възпаление. Въпреки това, до този момент сериозни изследвания в тази област не е имало – почти цялата налична в литературата информация е описание на случаи и групи от случаи.
В едно наше проучване имахме за цел да се изясни ролята на различните фактори в основата на полипите на уретрата. При това проучване за нас от голямо значение бе да се постигне интегриран подход на поведение с паралелен анализ на широк набор от параметри. Ние считаме, че това може да допринесе не само за разбиране на естеството на образуване на полипите, но също така да определи избора за оптимална тактика при лечение.
Целта на изследванията – да се изучат микроциркулаторните, патологичните и имунологичните характеристики на полипите в областта на уретрата при жените на фона на урогениталните инфекции.
Материали и методи
В изследването са участвали 30 пациентки с полипи на уретрата на възраст от 37 до 60 години (средна възраст – 47,2 ± 3.6 години), които бяха разделени в 2 групи: група 1 (20) – с лабораторно потвърдени урогенитални инфекции и 2-ра група (10 души) – с отрицателен PCR и културални изследвания.
При избора на лечение пациентките в Група 1 бяха разделени в 2 подгрупи: A подгрупа са включени 10 жени, при които се установява бактерионосителство на Ureaplasma urealyticum. При тях сме извършили само хирургично лечение – електроексцизия на полипите. В подгрупата B са включени 20 пациентки, при които се наблюдава Ureaplasma urealyticum като моно- или смесена инфекция в клинично значими концентрации. В тази подгрупа първата стъпка на лечение е предписан съобразен антибиотик и едва след това сме извършвали оперативно лечение.
Контролната група е от 13 жени на възраст от 37 до 60 години (средна възраст 47,2 ± 3,6 години) с отрицателни резултати от PCR, без каквито и да било признаци на заболявания на пикочо-половата система. Тя е създадена, за да се определят нормалните стойности на имунологичния статус и микроциркулацията. Съдържанието на ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-4 в кръвния серум се определи чрез имуноферментен анализ. За да се проучи системата на микроциркулация на уретралната лигавица с наличието на полипи се приложи лазерен анализатор на микроциркулация на кръвта. Определяхме средния приток на кръв или индекса на микроциркулацията (ИМ), стандартно отклонение (СО), както и амплитудно-честотните характеристики в различни диапазони на колебания на тока кръв, които се изчисляват на базата на fluxmotion index (FMI), което се отразява на ефективността на регулирането на микроциркулацията. За светлинната микроскопия на тъканните проби на полипите бяха фиксирани в 10% разтвор на неутрален формалин. Парафинови срезове се оцветяват с хематоксилин и еозин, съчетана с перли реакция, като ван Gieson еластиновите влакна се оцветяват с резорцин-фуксин по метода Weigert, прилагали сме и PAS-реакция.
За електронно-микроскопските изследвания използвахме фиксация в 4% параформалдехиден разтвор след стандартната лечебна обработка на тъканите. Ултратънките срезове се контрастират с уранил ацетат и оловен цитрат, проучвани с електронен микроскоп. Светлинно-оптическите изследвания и морфометричния анализ се извършваха с използването на универсален цифров микроскоп, цифров фотоапарат и компютърна програма. Ние извършихме оценка на относителната площ на подепителните микроциркулаторни кръвоносни съдове (като процент от площта на субепителната зона на собствената стена), съдовете на венозния плексус на уретрата, както и базофилно оцветените структури на собствената стена на лигавица, повечето от които са били съставна част от клетъчния инфилтрат (като процент от общата площ на зрителното поле на основния базален слой в уретралната лигавица). На получените данни се извърши статистическа обработка. Разликите в двете сравними групи се приемат за значителни при нивото на статистическа значимост р <0,05.
Резултати и обсъждане
Основните оплаквания при пациенти с диагноза урогенитални инфекции (УГИ) по своя характер са възпалителни и се изявяват с парене и сърбеж в уретрата (67%), често уриниране (60%), посткойтусна уретрорагия и инициална хематурия (43%). В 2-ра група пациенти с урогенитални инфекции водещото се явяват симптомите на изхода на пикочния мехур с обструктивен синдром. Уретралните полипи се развиват в по-млада възраст и заболяването става все по-трайно с продължителен характер: в група 1- 63% от жените продължителността на заболяване варира от 3,1 до 5 години, в групата 2 – в по-голямата част от случаите (83%) – от 6 месеца до 3 години. След по-ранно хирургично лечение по време на целия период на заболяването (от 1 година до 3 години) се установяваха по-често рецидивиращи полипи на уретрата (39% срещу 30% в група 2). Ако няма рецидив на УГИ обикновено се наблюдава на по-късен етап (от 3 до 5 години). Историята на заболяването на пациентите в група 1 са по-чести хронични възпалителни заболявания на женските репродуктивни органи и отделителната система (65% срещу 47% в група 2). При липса на УГИ е значително по-типично развитие на полип на уретрата след гинекологични операции (35% срещу 10%) и при пременопауза и менопауза (60% срещу 25% в група 1).
Най-честия инфекциозен причинител при пациенти с уретрален полип е U.urealyticum – той е намерен в 100% от пациентите в Група 1, включително и 70% като моноинфекция, от които 54% от случаите – в клинично значими концентрации. В 30% от случаите се наблюдава асоциации с Ch. trachomatis, T.vaginalis и M.genitalium (14.3, 8.3 и 9.2% от пациентите). Изследване на цитокинния статус при пациентки в група 1 показва значително увеличение на нивата на възпалителни цитокини ИЛ-1ß и ФНО-алфа както по отношение на контролата (почти 3 пъти), така и в сравнение с показателите от група 2 и по-високо значение на индекса на съотношението на стойността на про- и анти-възпалителните цитокини (ФНО-α/ИЛ-4), което потвърждава по-голямата изява на тежестта на възпалителния процес в пикочния канал при наличието на инфекция с урогенитален полип. При оценка на общото състояние на микроциркулацията чрез лазерна доплерова флоуметрия са намерени два основни вида нарушения: хиперемия (с повишена микроциркулация) и застойно нарушение – с умерено нарастване или нормални стойности на този параметър, но значително намаляване на неговата времева променливост (стандартно отклонение) и индекс на флуктуацията, който отразява ефективността на регламента поток. Значителният израз на възпалителния процес в полипите на уретрата на фона на урогениталните инфекции може да се обясни с относително големия дял на нарушенията на хиперемните типове полипи в наблюдаваната първа група, както и произтичащата оттук разлика в средните стойности на показателите.
Макроскопски полипите на уретрата представляват тумороподобни образувания с размер от 2 mm до 2 cm . Те са разположени на краче или в повечето случаи на широка основа с гладка, понякога кървяща повърхност в задната част на лабиалното отвърстие на уретрата. Патоморфологичната картина се определяше от стереотипни промени, влизащи в състава на структурните компоненти на лигавицата. Въпреки че местоположението на образуването на полипите в областта на многослойния плоскоклетъчен невроговяващ епител е характерен за дисталната част на лигавицата на уретрата, почти винаги са с смесени обвивки, включени в големи части на преходния епител и се отличава с ясно изразена тенденция за хиперплазия и плоскоклетъчна метаплазия. Хиперплазия на епителни структури, придружени от образуването на гънки, инвагинации, потапяне в стромата с образуването на гнезда на Brunn, в които често се образуват централната кухина, заобиколена от различен брой слоеве от призматични клетки и различен брой слоеве от остатъчен уротелиум – картина, която отразява умерено жлезиста метаплазия.
Разрушителните промени на епителния слой са свързани главно с области на преходния епител и се състоят от епителна повърхностна десквамация, ерозии, и по-дълбоки язвоподобни дефекти. В тези области в подлежащата строма рязко се увеличиха броят на кръвонапълнените микросъдове с разширени лумени, изразен периваскуларен оток, понякога съчетан с кръвоизливи. Микроциркулационните нарушения са придружени от образуването на масивни възпалително-клетъчни инфилтрати, съставът на които е доминиран от лимфоцити, плазмоцити и неутрофили. Почти в половината от случаите се забелязва формирането на лимфоидни фоликули. В големи полипи понякога има до 3-4 лимфоидни образувания. Голите субепителни, стромални фрагменти на фона на силно възпаление показаха признаци на образуване на гранулационна тъкан – гъсти сплетения на новообразуваните капиляри и микросъдове, пролиферация на миобластоподобни клетки. Те не се ограничават до гранулационните зони: при анализ на тънки срезове от пролиферативни вретенообразни клетки субепителиално се забелязва в зоната на хиперплазия и плоскоклетъчната метаплазия на епителиялния слой. При електронна микроскопия в тези клетки, заедно с активното ядро на развитата гранулирана ендоплазмена мрежа и комплекса на Голджи, се образуват периферни пакети от миофиламенти с местни, уплътнени зони.
В някои случаи в плазмените клетки и фибробласти са намерени микоплазмоподобни телца и техни колонии. Микроорганизмите имат формата на кръгли вакуоли с варираща различна електронна плътност. В инфектираните плазматични клетки значително е намалено синтезираното отделяне на протеин – специфичните плазмоцитни клетки са загубили ултраструктурните си характеристики, обикновено без да се подлагат на цитодеструкция. В по-дълбоките слоеве на ламина проприа на определящите характеристики на преструктуриране са в различна степен на тежест разширяване на тънкостенни части на венозната мрежа и също така фиброзните изменения, най-вече в областта на крачето или основата на полипа.
Сравнителен анализ на структурните характеристики на полипите на пикочния канал е показал, че основните елементи на патологичната картина са хиперплазия на хиперваскуларизацията на епителните структури и възпалително-клетъчна инфилтрация на стромата. Въз основа разпространението на един от тези компоненти полипът е описан в три хистологични варианти на карункула на уретрата – папиломатозни, ангиоматозни и грануломатозни. В нашето изследване бе трудно да се отдиференцира един водещ признак в наличната смесена картина: силно възпаление (69% от случаите), обикновено се комбинира с реакция на хиперплазия и/или деструктивни промени на епитела и реакция на субепителното микроциркулаторно русло. Само в няколко случая (5%), образуванието наподобяваше характерни фиброепителиални полипи с тънки въси и фиброваскуларна строма. Въпреки това, в тези случаи степента на клетъчната инфилтрация и промените на епителните структури е по-висока, отколкото при съществуващите описания до момента.
Резултатите от морфометричните проучвания показват голяма изява на възпалителните и микроваскуларните реакции при наличие на урогенитални инфекции. Индикатори на относителната площ на клетъчните елементи на стромата (23,8 ± 2,8%) и съдовете на подепителното микроциркулаторно русло (16,3 ± 3,7%) при пациентки от група 1 превишаваха съответното значение на 2 група (14,4 ± 4,8% и 11,4 ± 1,5%) и в случаите когато разликата на индекса на клетъчна инфилтрация е значителна. За разлика от капилярите, дилатацията на венозния сплит на уретрата не съответства директно със степента на възпалителна реакция. В остро изразен ангиоматозен компонент в почти една трета от случаите съществува умерено дифузна клетъчна инфилтрация. Морфометричните данни потвърдиха тази тенденцията за пациенти, диагностицирани с липса на урогенитални инфекции и по-ограничено по тежест възпаление, характеризиращо се със средновисоки нива на относителната площ на вените. По този начин, в зависимост от съчетанието на определени фактори, полипогенезата образува смесени структурни фенотипни полипи на уретрата. Както е видно от разпространението на застойната микроциркулация, липсата на инфекциозен фактор, свързан с по-слабото по тежест възпаление и вазодилатацията, която е с относително голяма роля на съдовата компонент, откриваща се във венозния сплит, сочи нарушение на венозния отток. За този тип на развитие на полипите в периода на пред- и след менопаузата, която се предполага че има, е особено вярно в началото, че има значителна роля дисхормоналната атрофия и периуретралната фиброзана тъкан с частичен пролапс на лигавицата и локалното кръвообращение.
Включването на инфекциозния процес или развитието на полип на този фон води до повишаване на възпалителната реакция с развиване картината на капилярна дилатация, повишена съдова пропускливост и активиране на неоангиогенезата. Това намира изява във възпалителния характер на симптомите, с повишаване нивата на проинфламаторните цитокини, относителната честота на застойната форма на нарушенията на микроциркулацията. Също така голямо значение в полипоидните механизми на растеж може да има и нарушението на взаимодействието между епителните клетки и миофибробластите, които са основни регулатори на пролиферацията и диференциацията на епителните тумори и съдовите процеси на извънклетъчния матрикс. Масивната пролиферация на миофибробластите в полипозната тъкан може да бъде свързано не само с дългосрочното въздействие на увреждащия фактор, но също така и с патологичния отговор на нараняване, при който се потиска нормалната апоптозата на тези клетки и се развива дисрегенерация на хиперплазната лигавицата.
Важна роля в тези взаимодействия играят инфекциозни агенти, способни да модулират водеща функция на клетъчните популации, включително имунни и възпалителни отговори, диференциация и клетъчна смърт. В този аспект е от особен интерес не само високата изява на високите нива на Ureaplasma urealyticum при наличието на полипи на уретрата, но и признаците на вътреклетъчното присъствие в мононуклеарните клетки в съединителната тъкан. Високата роля на инфекциозно-възпалителните фактори се съпровожда с увеличена честотата на възникване на рецидивиращ полип. Докато при пациентите в 1-ва и 2-ра група не са наблюдавани усложнения, то в 10 случая от 1-ва В група след шест месеца са диагностицирани рецидив на полип на уретрата, а в 6 от тях са идентифицирани наскоро Ureaplasma urealyticum в клинично значими концентрации. При проведеното повторно тестване след проведено адекватно лечение, според предварително приложена терапевтична схема, след 6 месеца не са открити рецидив на заболяването.
С тези установени данни нашата препоръка е, че оптималният подход за лечение на полип на външния отвор на уретрата с наличието на урогенитални инфекции е провеждане на оперативна интервенция на фона на предварителна антибиотична терапия според установен бактериален причинител.
Книгопис:
1. Стойнева Зл. Приложение на лазерната доплерова флоуметрия в професионалната патология. Български медицински журнал, VII, 1, 2013.
2. Lanzas Prieto JM, Menendez Fernandez CL, Perez
Garcia FJ, Gutierrez Garcia R, Gonzalez Tuero J, Guate
Ortiz JL: Fibroepithelial polyp of the urethra in an
adult. Actas Urol Esp. 2003; 27: 654-6.
3. Gleason PE, Kramer SA. Genitourinary polyps in children.
Urology 1994; 44: 106–9
4. Stephens FD. Congenital intrinsic lesions of the posterior
urethra. In Stephens FD, Durham Smith E, Hutson JM, eds,
Congenital Anomalies of the Urinary and Genital Tracts. Oxford:
Isis Medical Media Ltd, 1996: 115–6
5. Klee LW, Rink RC, Gleason PE et al. Urethral polyps
presenting as interlabial masses in young girls. Br J Urol
1993; 41: 132–3
6. HuCman JW. The detailed anatomy of the paraurethral
glands in adult human females. Am J Obstet Gynaecol 1948; 55: 86
7. Bostwick D.G., Cheng L. Urologic Surgical Pathology,
2nd Ed., Mosby Elsevier, 2008, 1024 p.
8. Venyo A. WebmedCentral UROLOGY, 2012, Vol. 3, p. wmc003454.
Адрес за кореспонденция:
Д-р С. Рангелов, д.м.
МБАЛ „Сeрдика“ – София
303, София
ул. „Дамян Груев”, 6
