Брой 6/2025
Пациент на 70-годишна възраст с човешки имунодефицитен вирус (HIV) е лекуван през последните 10 години с комбинация от антиретровирусна терапия (cART) тенофовир (TDF)/емтрицитабин (FTC) + ефавиренц (EFV). След започване на cART изпитва често главоболие, за което приема ацетилсалицилова киселина без рецепта или ацетаминофен, но все пак е доволен от режима си. В допълнение към HIV, има известен брой съпътстващи заболявания, включващи хипертензия, депресия, остеопения и рак на простатата стадий B2-C.
Хепатит A (HAV): HAV антитела (anti-HAV) имуноглобулин G (IgG) позитивен
Хепатит B (HBV): Хепатит В повърхностен антиген (HBsAg) негативен, Хепатит B ядрено антитяло (anti-HBc) негативен, Хепатит В повърхностно антитяло (anti-HBs) (пост ваксинация) > 100 mIU/mL
Хепатит C (HCV): HCV антитела (anti-HCV) негативен
Въпрос: Кои са най-вероятните лекарствени взаимодействия (DDIs) между лекарствата за хипертензия на пациента и неговата cART терапия?
- Не се очакват DDIs
- Намалени концентрации на амлодипин и индапамид
- Повишени концентрации на амлодипин и индапамид
- Понижени концентрации на лозартан
Верен отговор: Намалени концентрации на амлодипин и индапамид
Компонентът EFV на cART терапията му индуцира цитохром P450 3A4 (CYP3A4), един от ключовите ензими, метаболизиращи лекарствата в организма. Тъй като и амлодипин, и индапамид се метаболизират екстензивно от CYP3A4, индукцията от EFV може да причини по-ниски от очакваните концентрации на тези две антихипертензивни лекарства. Обратното, лазартан се метаболизира главно от цитохром P450 2C9 (CYP2C9). Инхибирането на CYP2C9 от EFV може да повиши концентрациите на лозартан, но клиничните последствия не са известни.
Лекарствени взаимодействия
Лекарствените взаимодействия (DDIs) са често клинично предизвикателство при пациенти с HIV, на които често се предписват лекарства за съпътстващи заболявания или контрол на симптомите, а така също и самолечение с лекарства без рецепта. DDIs настъпват често и при антиретровирусните (ARVs), и между ARVs и не-антиретровирусните препарати, и трябва да се вземат под внимание при прибавяне на нов медикамент към лечебния режим на пациента. Едновременната употреба на много лекарства става все по-честа с напредване на възрастта и повишената продължителност на HIV инфекцията, и създава допълнителни ятрогенни увреждания при застаряващи пациенти с множество коморбидни състояния. Тези много сложни случаи на HIV са предизвикателство за предписващия лекар, но съществуват средства за подпомагане оценката на потенциални DDIs. Например, уебсайтът Liverpool HIV Interactions website (www.hiv-druginteractions.org) предоставя безплатен DDI инструмент, който позволява на предписващите лекари да проверяват за потенциални взаимодействия, причината за взаимодействието и предлаганите алтернативни лекарства, където съществува известно потенциално взаимодействие.
Ефектът на лекарство върху друга лекарствена фармакокинетика (PK) е ключов фактор при DDIs. CYP3A4 е един от най-важните ензими за лекарствения метаболизъм и той метаболизира приблизително 50% от лекарствата. Наблюдавана е сигнификантна вариация в активността на CYP3A4 между индивидите, в частност, дължаща се генетични полиморфизми. Ефавиренц – ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI), се метаболизира от CYP2B6 и в по-малка степен от CYP3A4. Ефавиренц е демонстрирал ин-виво индукция на CYP3A4 и CYP2B6 метаболизъм, и ин-витро инхибиране на CYP2C9 иCYP2C19. В конкретния случай пациентът е на 3 различни лекарства за кръвното налягане, които може да са въведени поради слабия отговор на едно или повече от лекарствата. Тъй като EFV индуцира CYP3A4, амлодипин се разгражда по-бързо от очакваното, водейки до понижена лекарствена концентрация. И докато взаимодействието между EFV и индапамид не е било проучено, индапамид се метаболизира екстензивно от CYP3A4; следователно EFV би могъл потенциално да понижи концентрациите на индапамид, както с амлодипин. По този начин клиничният ефект трябва да бъде мониториран и дозата индапамид да се приспособи при нужда. Лозартан, третото лекарство за хипертензия в този случай, се метаболизира предимно от CYP2C9, който е умерено инхибиран от EFV. Но клиничното влияние на това взаимодействие понастоящем не е известно.
Преди 2 години пациентът е диагностициран с умерена депресия и му е предписан селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина (SSRI) – сертралин. Той е на 50 mg начална доза и смята, че симптомите му на депресия са се подобрили.
Въпрос: Какво е влиянието на EFV върху фармакокинетиката на сертралин?
- Редукция на Cmax, Cmin и AUC
- Повишение на in Cmax, Cmin и AUC
- Редукция само на Cmax
- Повишение само на Cmax
Верен отговор: Редукция на Cmax, Cmin и AUC
Съвместното приложение на сертралин (50 mg веднъж дневно) и EFV (600 mg веднъж дневно) е показало понижение на максималната концентрация (Cmax) на сертралин с 29%, минималната концентрация (Cmin) с 46% и областта под кривата (AUC) с 39%. Съвместното приложение също така дава като резултат 11% повишение на EFV Cmax. Проучвания ин-виво на EFV, администриран с ниски дози aсертралин (5 mg or 10 mg) са показали повишение на EFV Cmax и AUC, като повишението е по-голямо в групата с по-висока доза.
HIV и депресия
Приблизително 22% до 45% от пациентите, живеещи с HIV изпитват депресия, която засяга и качеството на живот, и може да попречи на придържането към лечението. Депресията се свързва с прогресията на HIV, повишената смъртност и поява на устойчиви на лекарства щамове на HIV. Лечението на депресията с лекарство е показало, че е ефективно при пациенти с HIV, въпреки че както при всички лекарства, DDIs трябва да вземат предвид при избора на най-подходящото лекарство.
SSRIs, включително сертралин, са показали ефикасност при пациенти с HIV и при тях има по-малко нежелани реакции от традиционните трициклицни антидепресанти. Ливърпулският пул за лекарствени взаимодействия при HIV изтъква потенциални взаимодействия, дължащи се главно на ефектите на CYP3A4 метаболизма, между EFV и бупропион, имипрамин, миртазапин, нефазодон, ребоксетин, транилципромин и тразодон, и потенциални слаби взаимодействия с други антидепресанти, вкл. сертралин. Макар и съвместното приложение на EFV и сертралин да е демонстрирало влияние върху фармакокинетиката на сертралин, априори не се препоръчва промяна на дозата. Обаче, информацията върху етикета за EFV препоръчва при повишаване на дозата сертралин да се съблюдава клиничния отговор и изтъква, че депресията е честа нежелана реакция от EFV.
Наскоро пациентът е диагностициран с простатен карцином степен B2-C и приема госерелин плюс флутамид в съответствие с Насоките за лечение на Европейската асоциация по урология.
Последното му изследване на костите е извършено преди година, преди започване на лечение за рак на простатата.
Въпрос: Кои са най-вероятните DDIs при лечение на простатния карцином и cART на пациента?
- Не се очакват DDIs
- Понижена концентрация на флутамид
- Понижена концентрация на госерелин
- Понижена концентрация на флутамид и госерелин
Верен отговор: Понижена концентрация на флутамид
Индуцирането на CYP3A4 от EFV понижава концентрацията на флутамид, който се метаболизира от този ензим и CYP1A2. Съобщава се за непотвърдени DDIs за агониста на гонадотропин освобождаващия хормон (GnRH) – госерелин и други лекарства.
HIV и простатен карцином
Както лекарствата за хипертония, които пациентът приема, така и индуцирането на CYP3A4 от EFV компонента на неговата cART има възможност да попречи на лечението му на рака на простатата, което показва, че промяната в този елемент от cART с лекарство, което не засяга метаболизма на CYP3A4, е за предпочитане, докато той е подложен на химиотерапия. В допълнение към прегледа на всички фармакокинетични и фармакодинамични (PD) взаимодействия, важно е да се вземе предвид всяко потенциално припокриване на лекарствената токсичност при едновременно прилагане на cART и химиотерапия на рак.
Сканирането на костите показва, че при пациента съществува тенденция към остеопения, която може да влоши и двете чрез прилаганата му терапия с гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) и TDF компонента на неговата ART. За последната е избран TDF, тъй като той е с нормална бъбречна функция и има само лека остеопения, но тъй като сега приема госерелин, който може да ускори загубата на костната минерална плътност, може да се препоръча превключване на този компонент от неговата cART. Различната версия на тенофовир – тенофовир алафенамид (TAF), е демонстрирала сигнификантни подобрения в костната минерална плътност при пациенти, превключили от TDF, и се препоръчва за превенция на остеопения и остеопороза. Други опции за пациенти с остеопения и остеопороза включват допълване с витамин D3 и свеждане до минимум на модифицируемите рискови фактори като пушене, нисък индекс на телесна маса (BMI) и употреба на стероиди.
Госерелин се свързва с редица токсичности, вкл. повишен риск от хипергликемия и диабет тип 2, сърдечносъдово заболяване и удължен QT интервал. Необходимо е извършване оценка на лекарствата, които пациентът приема в момента за припокриваща се токсичност, за да се минимизират рисковете от сериозни усложнения. Например, някои ARVs препарати и комбинации се свързват също с повишен риск от инфаркт на миокарда, така че трябва да се обмисли превключване към нискорискови медикаменти, когато се въвежда ново лекарство при пациенти с HIV, приемащи много други медикаменти.
Въпрос: Предвид множеството съпътстващи заболявания и медикаменти, които пациентът приема, коя би била най-добрата промяна на неговата cART за максимизиране отговора към лечението и редуциране на потенциалните DDIs?
- Не се налагат промени
- Превключване към TAF/FTC/DTG
- Превключване към ABC/3TC/DTG
- Превключване към DTG/3TC
Верен отговор:Превключване към DTG/3TC
Възможността за многобройни DDIs при NNRTI компонента на неговата cART налага промяна с цел максимизиране отговорите на лечението. Инхибиторът на трансфера на интегразната верига (INSTI) долутегравир (DTG) се препоръчва от Световната здравна организация (WHO) като предпочитана първа и втора линия на лечение за индивиди с HIV. Комбинацията DTG и ламивудин (3TC) е предпочитаната опция в този случай, тъй като абакавир трябва да се избягва, поради възрастта на пациента и повишен риск от сърдечносъдово заболяване, а TAF в комбинация с DTG, може да доведе до наддаване на тегло и метаболитен синдром.
Преминаване към DTC/3TC
Имайки предвид броя на DDIs при настоящето лечение на пациента, се предпочита промяна в cART за минимизиране на взаимодействията и припокриващите се токсичности. Ефектът върху CYP3A4 метаболизма е ключовата причина за DDIs, следователно за максимизиране на отговорите към лечението се препоръчва превключването от EFV компонента на неговата cART. В допълнение на пациента се предписва TDF, който трябва да се избягва, както е описано по-горе, тъй като той може да повлияе върху костната минерална плътност, особено в комбинация с лечението му за рак.
TDF може също да причини бъбречна недостатъчност и макар че в момента пациентът има нормална бъбречна функция, това би могло да бъде проблем по времето, през което той е на химиотерапия. Превключването към TAF може да не е препоръчително, тъй като в комбинация с долутегравир (DTG) може да доведе до наддаване на тегло или метаболитен синдром. Наддаването на тегло може да се минимизира чрез разговор с пациента, насочен към поддържане на теглото и важността от практики за здравословен начин на живот, особено когато тече лечение на простатен карцином.
Неподсилен INSTI като DTG се препоръчва в момента като предпочитан трети агент при ART-наивни пациенти с HIV. При DTG има ниска възможност за DDIs и той се препоръчва при двойна терапия с рилпивирин (RPV) или ламивудин (3TC) при пациенти, при които няма доказателства за резистентност към тези ARVs.
Клинично доказателство подкрепя употребата 2-лекарствен режим (2DR) с DTG и 3TC. В проучванията GEMINI-1 и GEMINI-2, DTG/3TC са демонстрирали неефективност към TDF/FTC+DTG при ARV-наивни участници, с подобни нива на достигане на HIV-1 RNA < 50 копия/mL в двете групи на лечение във всяко проучване. Малко пациенти, получаващи DTG/3TC са съобщили за нежелани реакции, свързани с лекарството в сравнение с теза на 3-лекарствен режим (3DR).
Подобно, в проучването TANGO фаза 3, оценяващо превключването от 3DR или 4-лекарствен режим (4DR) на DTG/3TC при пациенти с вирусологично потискане, DTG/3TC е бил неефективен при поддържане на вирусологично потискане в седмица 48, с 0.3% пациенти с HIV-1 RNA ≥ 50 копия/mL в седмица 48, сравнени с 0.5% пациенти с TAF-базиран режим. Тези находки се подкрепят също от проучвания на DTG-базирани 2DRs режими в клиничната практика.
Въз основа на сегашното лечение на пациента с множество лекарства, DTG/3TC представлява най-добрата комбинация за минимизиране на DDIs, но лекарите трябва да са наясно с други възможни DDIs, ако обмислят друго лекарство за бъдещи състояния. Например, съществува възможно взаимодействие с метформин, ако при този пациент се изисква диабетично лекарство в бъдеще. Съществуват също така възможни взаимодействия с известен брой антибактериални средства (рифампицин, рифапентин, сулфадиазин), и с двувалентни катиони, съдържащи се в мултивитаминните добавки. Накрая, промяната в cART може да окаже влияние върху кръвните концентрации на приеманите в момента от пациента лекарства за хипертония. Ето защо те трябва да се мониторират внимателно и дозите да бъдат редуцирани при нужда.
Въпрос: Кой от следните класове лекарства може да компрометира гастроинтестиналната резорбция на DTG?
- Инхибитори на протонната помпа
- H2 антагонисти (хистамин-2 блокери)
- Антиациди
- Блокери на калциевите канали
Верен отговор: Антиациди
INSTI се свързват с двувалентните катиони като магнезий, желязо или калций и образуват комплекс на нивото на гастроинтестиналния тракт, чийто резултат е по-малко резорбирано количество лекарство. Следователно, този клас ART е податлив на хелатиране на DDIs с лекарства, съдържащи поливалентни катиони, като антиациди.
Интегразни инхибитори и стомашни лекарствени взаимодействия
Проучвания на INSTIs ралтегравир и елвитегравир са демонстрирали сигнификантни въздействия при едновременно администриране с антиадици. Съвместното приложение на антиациди, съдържащи Al3+ и Mg2+ на гладно, е понижило сигнификантно плазмените концентрации на DTG, когато са прилагани едновременно. Когато се приема два часа след DTG, антиацид води до понижения от 26%, 18% и 30% на DTG AUC, Cmax, и C24, съответно. Следователно, препоръчва се DTG да се администрира два часа преди или шест часа след лекарства, съдържащи поливалентни катиони.
Проучване е показало, че едновременното приложение на DTG и инхибитор на протонната помпа (PPI) е имало минимално въздействие върху концентрациите на DTG. Тази находка е съвместима с ин витро проучвания на DTG, които са показали, че разтворимостта на лекарството не е била засегната от промени в стомашното pH или взаимодействия с CYP2C19 метаболизма. По същата причина, не се налага приспособяване и сепариране на дозата за съвместно приложение с H2-антагонисти.
И докато INSTIs като клас са чувствителни на тези видове DDIs, за всяко лекарство има индивидуална препоръка, така че съвместното приложение не трябва да бъде изключено на ниво клас и трябва да се прави справка с кратката характеристика на продукта.
Прием на множество лекарства и възрастни пациенти
Както се казва в Насоките на Европейската клинична асоциация по СПИН AIDS (EACS), “когато е избран нов режим клиницистите трябва да прегледат внимателно възможността за нови лекарствени взаимодействия с антиретровирусни и едновременни лекарства, водещи до неоптимално излагане на лекарството или токсичност, както и времето на изоставане за индукция или блокада на чернодробните ензими след преустановяване на лекарството, причиняващо нарушение.” Приемът на множество лекарства при пациенти с HIV се увеличава с възрастта и с него се появява повишен риск от каскада на предписвания за лечение на нежелани реакции от други лекарства.
Това на свой ред води до повишен риск от DDI, който лесно може да бъде пренебрегнат от лекаря, особено когато много доставчици на здрави грижи предписват лекарства за един и същ пациент и пациентът взима също лекарство без рецепта. Приемът на много лекарства е една от основните причини за ятрогенни усложнения при пациенти на възраст ≥ 65 години и тъй като е много вероятно възрастни пациенти с HIV да взимат много лекарства, отколкото възрастни хора без HIV. Следователно, жизненоважно е да се вземат предвид фармакокинетиката и фармакодинамиката на DDIs и да се прегледа цялото текущо лечение, когато пациент се явява с ново състояние или нови нужди от лечение, които да се инициират, в частност при възрастни пациенти, които може да има многобройни съпътстващи заболявания.
