Брой 7/2025
Д-р М. Сълева, д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м., Д-р Д. Серафимова, д.м.,
Проф. д-р С. Василева, д.м., Доц. д-р К. Дреновска, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Въведение
Имунотерапевтичните агенти (т. нар. имунни чекпойнт инхибитори, ICIs) са ефективна терапевтична възможност при различни видове неоплазми, в т.ч. карциноми, лимфоми и малигнен меланом (melanoma malignum, MM). Те представляват моноклонални антитела, които блокират ключови механизми (от англ. checkpoints) в имунния отговор на организма срещу туморните антигени и влияят на имуно-медиираната туморна прогресия (1). Тези антитела са насочени към регулаторите на Т-клетъчното активиране, включващи протеина на програмираната клетъчна смърт 1 (programmed death 1, PD-1), лиганда на протеина на програмираната клетъчна смърт 1 (programmed death ligand 1, PD- L1) и цитотоксичния Т-лимфоцит асоцииран протеин-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4, CTLA-4) (1) (2).
Кожните нежелани реакции към ICIs могат да имат разнообразна клинична изява. Сред най-често срещаните са дерматитни, морбилиформени и лихеноидни промени, както и витилиго-подобни депигментации и пруритус (1) (2) (3). По-рядко срещаните нежелани реакции включват псориазиформени изменения, булозни дерматози и протичащите по- тежко кожни нежелани реакции като Stevens-Johnson Syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis, (TEN) и Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) (2). Поради имунологичния механизъм на действие на ICIs е възможно да възникнат и ревматологични нежелани реакции с кожни прояви като склеродермия, дерматомиозит, кожен лупус еритематозус и различни васкулити.
Дерматитни реакции
Неспицефичен макуло-папулозен екзантем и пруритус са сред често срещаните кожни реакции към PD-1 инхибитори, засягащи 17% от пациентите (3) (4). Появата им е между един и двадесет и пет месеца след началото на терапията (3) (5). Клиничната картина често се характеризира с пруригинозни, дискретно очертани еритемни макули и папули, конфлуиращи в плаки, както и екскориации (3) (5). Обривът засяга главно торса и се разпространява периферно към крайниците, без ангажиране на лицето . Често могат да се засегнат флексорните повърхности, наподобяващо предилекцонните места при атопичен дерматит. Дерматитните промени рядко са предшестваща проява на по-тежко протичащи лекарствени реакции (6). При хистопатологично изследване се наблюдават спонгиоза в епидермиса, едем в папиларна дерма и периваскуларен лимфоцитен инфилтрат с повишен брой еозинофили (7). Лечението на дерматитните реакции при пациенти на лечение с ICIs включва локални кортикостероиди и калциневринови инхибитори, емолиенти, както и системни антихистамини.
Ниско потентни стероиди могат да се използват за приложение в областта на лицето и големите гънки; средно потентни и потентни кортикостероиди може да са необходими за контролиране на симптомите по торса в зависимост от тежестта им (8). При по-тежко засягане и по-силно изразен пруритус може да се приложи тясно-спектърна фототерапия с NB-UVB.
Морбилиформени кожни обриви
Морбилиформените екзантеми са локализирани най-често по трункус и крайници и засягат между 10 и 50% от пациентите на лечение с анти-CTLA-4 (9) (10). Този вид реакции обикновено са самоограничаващи се и често претърпяват обратно развитие в рамките на 2 до 3 месеца от започване на лечението. Клинично се характеризират с пруригинoзни, бледи еритемни макули и папули, засягащи голяма част от кожната повърхност, като главата, дланите и стъпалата остават незасегнати (9). При хистологично изследване се наблюдава спонгиоза в епидермиса, повърхностен периваскуларен инфилтрат, съставен от еозинофили и лимфоцити (11). Терапията е сходна с тази при дерматитните реакции и включва локални кортикостероиди, емолиенти и противосърбежни средства. Лечението с ICIs рядко се налага да бъде преустановено.
Лихеноидни кожни реакции
Клиниката при ICIs-индуцираните лихеноидни реакции често се представя от полиморфна картина и се проявява като пруригинозни, еритемо-ливидни, полигонални папули или плаки, ангажиращи кожата на трункус и крайници (2) (3) (12). Тяхната изява може да е от 3 дни до 13 месеца след започване на терапията. Засягат се 17% от пациентите, приемащи PD-1 инхибитори (12).
Описани са хипертрофични, булозни и ерозивни форми, както и орални лихеноидни ерупции (2) (12) (13). Хистопатологично се наблюдава хиперкератоза, лихеноиден и „interface“ лимфоцитен инфилтрат (3) (13). За разлика от характерната хистологична картина при lichen planus, могат да се наблюдават спонгиоза, паракератоза, еозинофилия и некроза (3) (13). Терапията включва главно локални и системни кортикостероиди, фототерапия с NB-UVB, но ацитретин и циклоспорин също са описани с добър ефект при пациенти, неповлияващи се от локална терапия (2).
Псориазиформени кожни промени
Друг вид кожни реакции, асоциирани с имунотерапията, са псориазифомените. Те могат да се изразяват в развитие на псориасис de novo, но по-често водят до екзацербацията на съществуващ такъв (2) (14). Влошаването на псориазиса обикновено се проявява по-рано след иницииране на лечението за новодиагностицираното заболяване (50 – 91 дни) (2). Клиничната находка включва папули и плаки, но може да се прояви като psoriasis guttata, psoriasis capilitii и sebopsoriasis (15). Описани са случаи на psoriasis arthropathica и на псориазис в съчетание с увеит (2) (16). Важно е тези пациенти да бъдат своевременно насочени към специалист ревматолог или офталмолог. Хистологичната картина не се различава от характерната при псориазис, може да се наблюдават и лихеноиден инфилтрат, спонгиоза или еозинофилия (2).
Стандартното лечение включва локални средства като аналози на vit. D и др. Може да се инициира и фототерапия с NB-UVB. Също така е описано успешно приложение на ацитретин, метотрексат и други цитостатици (2) (15). Биологичните средства, като TNF-alpha инхибитори и др. са противопоказани при наличие на малигнен процес.
Автоимунни булозни дерматози
Заболявания от групата на субепидермалните автоимунни булозни дерматози, като булозен пемфигоид (bullous pemphigoid, BP), в т.ч. lichen planus pemphigoides и мукозно-мембранен пемфигоид (mucous membrane pemphigoid, MMP), са сред най-често регистрираните нозологични единици при пациенти на терапия с ICIs. Началото на симптомите може да варира от 3 седмици до 20 месеца след започването на лечението. Клиничната, хистологичната и имунофлуоресцентната находка са сходни с тези при идиопатичните форми на BP/MMP. Лечението включва локални и системни кортикостероиди, съобразени с основното заболяване и наличните контраиндикации, но е описано и добро повлияване от доксициклин, ниацинамид, омализумаб, ритуксимаб, дапсон и метотрексат (2) (17) (18) (19).
Steven-Johnson Syndome, Toxic Epidermal Necrolysis
Тежко протичащите кожни реакции се проявят сравнително рядко, но могат да бъдат животозастрашаващи и изискват незабавното преустановяване на имунологичната терапия. Симптомите са сходни на тези, провокирани от други медикаменти и включват фебрилитет, конюнктивна инекция, последвани от дифузен еритем и десквамация, були и положителен знак на Николски. Налице е ангажиране на лигавиците на гастроинтестиналния, респираторния и гениталния тракт. Появата на тези реакции, за разлика от други медикаменти, може да се развие месеци след започване на лечението с ICIs (2) (20). Терапията включва щателна обработка на раните, възстановяване на водно-солевия баланс и прекъсване на лечението с ICIs. Много от пациентите приемат и множество допълнителни медикаменти като антибиотици, антиепилептици и др., което затруднява установяването на точния причинител. Всеки потенциално индуциращ медикамент трябва да бъде преустановен незабавно. Препоръчва се включването на висока доза кортикостероид, а като алтернатива могат да се приложат циклоспорин, интравенозни имуноглобулини и тоцилизумаб (21) (22).
Витилиго
Витилигинозни промени често се наблюдават при пациенти, лекувани за MM (23). Счита се, че може да засегне между 2% и 9% от болните с MM на лечение с анти-CTLA-4 и между 7% и 11% от тези, на терапия с анти PD-1 монотрапия и комбинация. Клиничната изява се различава от тази на идиопатичното витилиго по това, че засяга основно фото-експонираните участъци и не се наблюдава феномена на Koebner (2) (23). До момента не съществува дефинитивна терапия. Препоръчителна е стриктна фотозащита, с цел избягване на слънчеви изгаряния. Важен факт е, че появата на витилигото е белег за ефективност на анти-туморната терапия и за по-добра прогноза на основното заболяване (2) (24).
Промени на кожните придатъци
От страна на окосмяването най-често наблюдаван ефект е развитието на алопеция, предимно alopecia areata, в редки случаи и цикатрициална алопеция. Алопетичните промени се развиват в период около една година след началото на лечението с ICIs и в над половината от случаите са обратими след назначаване на съответна стимулираща космения растеж терапия. Изолирани случаи съобщават за poliosis в областта на коса, вежди, мигли в контекста на витилигинозните промени, но по-често се описва репигментация на вече посивели или побелели коси (25).
Нокътните промени, регистрирани в хода на имунотерапията, включват основно псориазиформени – точковидни депресии, онихолиза, паронихия, или лихеноидни изменения – онихорексис, еритем на лунулата и др. (26).
Заключение
Правилното диагностициране и менажиране на кожните реакции е ключова цел в терапията на пациенти, приемащи ICIs. Допълнителна диагностика като провеждането на биопсия за хистологично изследване, както и други насочващи методи като директна или индиректна имунофлуоресценция, са необходими и могат да потвърдят или отхвърлят конкретна диагноза. Точното диагностициране и лечение на тези реакции е от първостепенно значение за осигуряване на най-добрата възможност за максимални резултати от онкологичното лечение на пациентите.
Библиография
1. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review. . Yin Q, Wu L, Han L, Zheng X, Tong R, Li L, Bai L, Bian Y. s.l. : Front Immunol., 2023, Vol. 25;14:1167975.
2. Cutaneous adverse events caused by immune checkpoint inhibitors. Quach HT, Johnson DB, LeBoeuf NR, Zwerner JP, Dewan AK. s.l. : J Am Acad Dermatol., 2021, Vols. 85(4):956-966.
3. Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: a single-institution cohort. Hwang SJ, Carlos G, Wakade D,. 74:455-461.e1, s.l. : J Am Acad Dermatol, 2016.
4. Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. Geisler AN, Phillips GS, Barrios DM, Wu J, Leung DYM, Moy AP, Kern JA, Lacouture ME. s.l. : J Am Acad Dermatol. , 2020, Vols. 83(5):1255-1268.
5. Inflammatory eruptions associated with immune checkpoint inhibitor therapy: a single-institution retrospective analysis with stratification of reactions by toxicity and implications for management. Coleman E, Ko C, Dai F, Tomayko MM, Kluger H, Leventhal JS. 80:990-997., s.l. : J Am Acad Dermatol, 2019.
6. Epidermal programmed cell death-ligand 1 expression in TEN associated with nivolumab therapy. Vivar KL, Deschaine M, Messina J, et al. s.l. : J Cutan Pathol., 2017, Vols. 44:381-384.
7. The emerging toxicity profiles of anti-CTLA-4 antibodies across clinical indications. Di Giacomo AM, Biagioli M, Maio M. 37:499-507., s.l. : Semin Oncol, 2010.
8. Skin reactions to immune checkpoint inhibitors. Patel AB, Pacha O. 995:117-129, s.l. : Adv Exp Med Biol., 2018.
9. Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors. Collins LK, Chapman MS, Carter JB, Samie FH. 11:132-137., s.l. : Curr Probl Cancer., 2018.
10. Cutaneous adverse effects of targeted therapies: part II: inhibitors of intracellular molecular signaling pathways. Macdonald JB, Macdonald B, Golitz LE, LoRusso P, Sekulic A. 72:221-236, s.l. : J Am Acad Dermatol., 2015.
11. The risk of rash associated with ipilimumab in patients with cancer: a systematic review of the literature and metaanalysis. Minkis K, Garden BC, Wu S, Pulitzer MP. s.l. : J Am Acad Dermatol, 2013, Vols. 69:e121-e128.
12. Clinical and histologic features of lichenoid mucocutaneous eruptions due to antiprogrammed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 immunotherapy. Shi VJ, Rodic N, Gettinger S, et al. s.l. : JAMA Dermatol., 2016, Vols. 152:1128- 1136.
13. Lichenoid dermatologic toxicity from immune checkpoint blockade therapy: a detailed examination of the clinicopathologic features. Tetzlaff MT, Nagarajan P, Chon S, et al. 152:1128- 1136., 2016, Vol. JAMA Dermatol.
14. A case report of psoriasis flare following immunotherapy: report of an important entity and literature review. Politi A, Angelos D, Mauri D, Zarkavelis G, Pentheroudakis G. s.l. : SAGE Open Med Case Rep., 2020, Vol. 8:2050313X19897707.
15. Anti-PD1- induced psoriasis: a study of 21 patients. Bonigen J, Raynaud-Donzel C, Hureaux J, et al. e254-e257, s.l. : J Eur Acad Dermatol Venereol., 2017.
16. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. 77:393-398, s.l. : Ann Rheum Dis., 2018.
17. A case of nivolumab-induced bullous pemphigoid: review of dermatologic toxicity associated with programmed cell death protein-1/programmed death ligand-1 inhibitors and recommendations for diagnosis and management. Lopez AT, Geskin L. 23:1119-1126, s.l. : Oncologist., 2018.
18. Novel use of combination therapeutic plasma exchange and rituximab in the treatment of nivolumab-induced bullous pemphigoid. Ridpath AV, Rzepka PV, Shearer SM, Scrape SR, Olencki TE, Kaffenberger BH. 57:1372-1374, s.l. : Int J Dermatol., 2018.
19. Bullous disorders associated with anti-PD-1 and anti-PD-L1 therapy: a retrospective analysis evaluating the clinical and histopathologic features, frequency, and impact on cancer therapy. gel J, Totonchy M, Damsky W, et al. 79:1081-1088, s.l. : J Am Acad Dermatol., 2028.
20. Pembrolizumab-induced Stevens- Johnson syndrome in non-melanoma patients. Saw S, Lee HY, Ng QS. 81:237-239, s.l. : Eur J Cancer., 2017.
21. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. s.l. : J Clin Oncol. , 2018, Vols. 36:1714-1768.
22. Systemic immunomodulating therapies for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, et al. 153:514-522., s.l. : JAMA Dermatol., 2017.
23. Association of vitiligo with tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab. Hua C, Boussemart L, Mateus C, et al. s.l. : JAMA Dermatol., 2016, Vols. 152:45-51.
24. Vitiligo is an independent favourable prognostic factor in stage III and IV metastatic melanoma patients: results from a singleinstitution hospital-based observational cohort study. Quaglino P, Marenco F, Osella-Abate S, et al. 21:409-414., s.l. : Ann Oncol., 2010.
25. Adverse Hair Reactions to New Targeted Therapies for Cancer. Mir-Bonafé JF, Saceda-Corralo D, Vañó-Galván S. (Mir-Bonafé JF, Saceda-Corralo D, Vañó-Galván S. s.l. : Actas Dermosifiliogr (Engl Ed), 2019, Vols. 110(3):182-192.
26. Narrative Review of Drug-Associated Nail Toxicities in Oncologic Patients. Emvalomati A, Oflidou V, Papageorgiou C, et al. s.l. : Dermatol Pract Concept. , 2023, Vol. 13(1):e2023064.
Ключови думи: имунни чекпойнт инхибитори, странични кожни ефекти, кожна токсичност
Адрес за кореспонденция:
Д-р Мина Сълева
Катедра по дерматология и венерология,
МУ – София, УМБАЛ „Александровска“ ЕАД
ул. „Св. Георги Софийски“, 1
1431, София
e-mail: mi_naa@yahoo.com
