Лекарство-индуцирано гадене и повръщане

Брой 7/2013

Доц. д-р И. Николова, доц. д-р М. Димитров, ас. д-р Ю. Войников
Катедра “Фармакология, фармакотерапия и токсикология”,
Фармацевтичен факултет, МУ – София

Много лекарства, в терапевтични дози, рутинно предписвани в ежедневната лекарска практика, могат да предизвикат гадене и повръщане, които често се проявяват скоро след началото на терапията. Гаденето и повръщането, свързани с прием на лекарства (опиоиди, антибиотици, антипаразитни, аминофилин, теофилин, НСПВл, химиотерапевтици, хлороквин) не винаги е просто проява на нежелана лекарствена реакция, а може и да бъде проява на токсичност, както се наблюдава при дигоксин и теофилин. При някои лекарства, за които се знае, че често предизвикват гадене и повръщане, като например химиотерапията, може да се наложи едновременно приемане с антиеметици. Центърът на повръщането и хеморецепторната тригер зона (ХТЗ) в мозъка, играят важна роля в индуцирането на гадене и повръщане. Много невротрансмитери (допамин, ацетилхолин, хистамин, ендогенни опиоиди, серотонин, субстанция Р) също участват в патогенезата на гаденето и повръщането. В ХТЗ се откриват рецептори допамимин D2, серотонин 5-НТ3, опиоидни, ацетилхолинови и рецептори за субстанция Р. Стимулирането на различните рецептори е свързано с различната патогенеза водеща до повръщането, но в крайната стъпка винаги се включва субстанция Р. Вестибуларната система играе роля за гаденето и повръщането при болест на пътуването. Тя е богата на мускаринови ацетилхолинови и хистаминови Н1 рецептори.

Химиотерапия

Химиотерапията индуцира повръщане чрез директно увреждане на клетките в гастро-интестиналния тракт (ГИТ). Това се последва от освобождаване на значително количество серотонин от ендохромафинните клетки на ГИТ. Много фактори допринасят за тежестта на повръщането – всяко лекарство има специфичен еметогенен потенциал (минимален, нисък, среден и висок). В зависимост от лекарствата, които се използват по време на химиотерапията, еметогенния потенциал може да се увеличи с повишаване на дозата на лекарството. Такъв е примера с cyclophosphamide. Когато cyclophosphamide и doxorubicin се използват заедно, еметогенният потенциал е по-висок, отколкото всяко едно лекарство предизвиква поотделно. Повръщане по време на химиотерапия се наблюдава по-често при жени и деца.

Cisplatin е с най-висок еметогенен потенциал. При доза >50 mg/m2 и липса на антиеметична профилактична терапия, цисплатин предизвиква повръщане при всички пациенти. Цисплатин-индуцираното повръщане е бифазно – в първите часове от инициирането на терапията се наблюдава т.нар. остра фаза. Повръщането започва 1-3 часа след началото на вливането, пик се наблюдава на 6-8 час и постепенно намалява към 12-ия час. Следват 4 часа по-спокоен период и повръщането отново започва на 16-ия час от началото на терапията, с пик от 24 до 72-ия час (забавена фаза).
Серотонинът е важен медиатор през „острата фаза“ и 5-НТ3 рецепторните антагонисти (ondansetron, granisetron, tropisetron) играят важна роля в инхибирането на острия еметичен ефект на цисплатин. В патогенезата на „забавената фаза“ явно играят роля други невромедиатори, тъй като 5-НТ3 рецепторните антагонисти тук са неефективни.
Друг важен медиатор, който се отделя заедно със серотонин от ентерохромафинните клетки на ГИТ, е субстанция Р. В последното десетилетие много се работи за създаването на NK1 рецепторни антагонисти. Aprepitant и Fosaprepitant са нова група лекарства, наречени субстанция Р антагонисти, които блокират NK1 рецепторите. Тези лекарства добре повлияват повръщането след 8-ия час.

Еметогенен риск на интравенозно прилагани антинеопластични лекарства

Лекарства, които в терапевтични дози, често предизвикват гадене и повръщане

Наркотичните аналгетици, вкл. и tramadol, предизвикват повръщане при около 40% от пациентите. Гаденето и повръщането често се наблюдават при пациентите в началото на опиоидната терапия и обикновено отшумява в първите няколко дни. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВл) по-често предизвикват гадене, отколкото повръщане. Metronidazole предизвиква гадене и повръщане при над 12% от пациентите. Trimethoprim-sulfamethoxazole, еrythromycin, както и timolol (под форма на очни капки) също често предизвикват гадене и повръщане. Гадене и повръщане след обща анестезия се наблюдава при 25-30% от пациентите.

Лекарства, които често предизвикват гадене и повръщане

Гаденето и повръщането може да са симптом на предозиране на някои лекарства, като isoniazid, misoprostol, colchicine, quinine, acetaminophen, digoxin, theophylline, салицилати, бета блокери. Те предизвикват гадене и повръщане само когато са приети във високи дози или серумните нива са повишени, следствие на ренална или чернодробна недостатъчност.

Лекарства, действащи локално върху ГИТ
Ипека, еметин, цинкови соли, меден сулфат, антимониеви соли – предизвикват активиране на ентерохромафинните клетки в мукозата на ГИТ и повишаване секрецията на серотонин. Серотонин се свързва с 5-HT3 рецепторите и предизвиква възбуждане на n. tractus solitarius и съответно активиране на центъра на повръщането.

Забавено стомашно изпразване
Лекарствата, проявяващи антихолинергични ефекти забавят невроналната и мускулната активност на стомаха, водейки до забавено придвижване на стомашното съдържимо към дуоденума. Някои антипаркинсонови лекарства и антидепресанти предизвикват забавено стомашно изпразване, което от своя страна може да доведе до гадене и повръщане.

Алкохол

Алкохолът приет в големи количества често предизвиква гадене и повръщане.

Токсини

Гаденето и повръщането може да са първите симптоми следствие интоксикация с токсини, като въглероден монооксид, арсен, флуорид, пестициди, живак.

Храни

Гадене, повръщане, абдоминална болка и диария може да са симптоми, следствие прием на храна, контаминирана с Staphylococcus aureus, Vibrio parahemolyticus, Clostridium perfringens type A, Bacillus cereus и др.

Помощни вещества

Някои лекарства съдържат големи количества помощни вещества, като, количеството им може да достигне до 85% от теглото на таблетката например. Поради големия брой използвани помощни вещества и големите количества от тях , включвани в единична доза, в световен мащаб все по-често се появяват съобщения за нежелани лекарствени реакции, свързани с помощните вещества. Това важи в особена степен за твърдите дозирани лекарствени форми като гранули, таблетки (над 80% от всички налични на пазара перорални лекарствени форми) и капсули.

Лактозата (млечна захар) е широко използвана като пълнител (разреждащо помощно вещество) при таблетки и капсули . Лактазна недостатъчност, възникваща като
рядко вродено разстройство, или по-често като придобита, при липса на чревната лактаза (1-4 дизахаридаза) може да доведе до диария, коремни спазми, подуване на корема и газове след прием на млечни продукти или лактоза. Непоносимост към лактоза при кърмачета и малки деца може да доведе до тежка продължителна диария, придружена от бактериална пролиферация в тънките черва, дехидратация, и метаболитна ацидоза. Чувствителността към лактоза варира в широки граници, въпреки че някои хора може да развият диария, съпроводена от газове и спазми след прием на 3g или дори по-малко количество лактоза.

Нежелани лекарствени реакции са докладвани след прием на аспартам, особено при хора, които приемат големи количества напитки подсладени с аспартам. Докладваните нежелани реакции включват: гадене, повръщане, диария, главоболие, както и неврологична и дерматологична симптоматика.
Приет перорално глицерин има успокояващо и леко слабително действие. В големи дози може да предизвика гадене, повръщане, главоболие, жажда, и хипергликемия.

Заключение
Гаденето и повръщането са често срещан симптом на много заболявания и състояния, като главоболие, мигрена, повишено вътречерепно налягане, церебрална васкуларна хеморагия, вертиго, вирусни инфекции, инфекции на ГИТ, диабет, диабетна кетоацидоза, алкохолна кетоацидоза, адренална инсуфициенция, HIV, тумори в мозъка, хиперкалциемия, булимия, анорексия. Съответно, причината за гаденето и повръщането трябва да бъде идентифицирана и третирана преди да се започне терапия с антиеметици, поради риск от забавяне на диагнозата.

Основни въпроси, които трябва да се зададат на пациента:

От кога са симптомите?
Възраст?
Болка?
Имате ли други заболявания?
Приемате ли лекарства?
Имате ли загуба на тегло?
Уринирате ли нормално?
Пътували ли сте наскоро?
Имали ли сте травма на главата наскоро?

Съвет

Незабавно да се потърси лекарска помощ
При възрастни пациенти и деца > 6 годишна възраст, винаги, когато повръщането продължава над 24 часа, има симптоми на дехидратация, повишена температура и липса на уриниране в рамките на 6 часа.
При деца < 6 годишна възраст, когато повръщането продължава няколко часа, има диария и симптоми на дехидратация, повишена температура и липса на уриниране в рамките на 6 часа. Има кръв в повърнатата материя Повръщането е съпроводено с тежко главоболие, схващане на врата, летаргия, обърканост, тежка абдоминална болка, диария, тахикардия, тахипнея или повишена телесна температура над 40С. Литература

Paul J. Hesketh. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2008;358:2482-94
Gao, J. W. (1994). Transplacental neurotoxic effects of monosodium glutamate on structures and functions of specific brain areas of filial mice. Sheng Li Xue Bao. , 44-52.
Paul J. Hesketh. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2008;358:2482-94.
Gan TJ. Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2006 Jun;102(6):1884-98
Joseph P. Vande Griend. The Pharmacist’s Role in Treating Nausea and Vomiting. Rharmacy times. https://www.pharmacytimes.com/media/pdf/P2P_EMETROL.pdf