Брой 4/2016
Проф. д-р С. Чернинкова, д. м., д. м. н.
Клиника по Нервни болести, Университетска „Александровска” болница, Медицински Университет – София
Миастения гравис е автоимунно заболяване, характеризиращо се с патологична мускулна слабост и уморяемост, обхващаща определени, но не всички мускулни групи. Клиничната симптоматика се дължи на нарушено предаване на нервния импулс в нервно-мускулния синапс от крайните окончания на моторния неврон към напречно-набраздените мускулни влакна. Причината е наличие на автоантитела, които нарушават нервно-мускулната трансмисия на постсинаптично ниво, като: антитела срещу никотиновия ацетилхолинов рецептор (АцхР), срещу мускулна специфична киназа (MуСК), срещу липопротеин свързан белтък (ЛСП4), рианoдинови и титинови антитела и др. (1, 2, 3, 4, 5). Наличието на автоантитела води до промяната в структурата и функционирането на нервно-мускулния синапс, клинично проявено в слабост и патологична уморяемост на мускулите. Възможно е наличие и на други неидентифицирани до момента автоантитела. Налице са и вродени форми на заболяването, дефинирани като „конгенитален миастенен синдром”, дължащи се на разнородни генни мутации, предизвикващи дисфункция на нервно-мускулния синапс на пресинаптично, синаптично и постсинаптично ниво. Някои токсини, като ботулиновият токсин и кураре, също могат да предизвикат дисфункция на нервно-мускулния синапс.
Заболеваемостта от миастения гравис средно за света е 40-180 на 1 милион от популацията. Асоциираната с АцхР антитела миастения гравис, която е най-честа, има бимодален възрастов патерн на поява – един пик на около 30-годишна възраст, с по-често засягане на жени и втори пик след 50- годишна възраст, с превес на мъжете.
Клиничната симптоматика на миастения гравис е вариабилна и се отличава с флуктуации в проявите на мускулна слабост, като се засягат не всички мускулни групи и не симетрично. Появата на засилваща се мускулна слабост и патологична уморяемост при продължително мускулно усилие е характерна за миастенната симптоматика. Ранната диагностика на заболяването е от голямо значение, защото със съвременните терапевтични възможности се постига добро повлияване на симптоматиката при голяма част от болните.
Мускулната слабост при миастения гравис може да обхване екстраокуларните мускули, булбарните мускули, мускулите на крайниците и аксиалната мускулатура. При 60% от болните началната симптоматика е свързана със засягане на екстраокуларните мускули. Най-типичните начални симптоми са птоза (уни- или билатерална), диплопия или комбинация от птоза и диплопия, като при 20% от болните заболяването остава единствено като очна форма, без засягане на други мускулни групи. Почти винаги засягането на екстраокуларните мускули е асиметрично, с подчертана вариабилност и флуктуация в симптоматиката. До 65% от пациентите с очна форма на миастения гравис в рамките на 2 години преминават в генерализирана форма, като в началото на заболяването трудно може да се прецени кои от болните ще развият впоследствие генерализирана форма. Според редица автори включването на имуносупресори в ранните етапи от заболяването забавя преминаването в генерализирана форма.
При генерализираната форма на миастения гравис могат да бъдат засегнати различни мускулни групи: булбарна мускулатура, проксимална мускулатура на крайниците, аксиална мускулатура, екстраокуларни мускули. При голяма част от болните е налице характерна денонощна ритмика – мускулната слабост се засилва в следобедните или вечерни часове.
Влошаване на миастенната симптоматика може да се наблюдава при физическо натоварване, хирургични интервенции, интеркурентни заболявания, емоционален стрес, менструация, медикаменти (аминогликозидни антибиотици, бета-блокери, антиаритмични средства, анестетици, невролептици, бензодиазепини и др.). Засягането на орофарингиалните мускули и на дихателната мускулатура (диафрагма, интеркостални мускули) са животозастрашаваща ситуация. Такива болни следва да бъдат лекувани в отделения за интензивно лечение с проследяване на дихателна честота, минутен дихателен обем, витален капацитет, кислородна сатурация, като в тежките случаи се стига до оротрахеална интубация и изкуствена белодробна вентилация.
Според модифицираната класификация на Osserman, тежестта на миастенната симптоматика може да бъде разделена на 5 степени:
I степен – единствено очни симптоми
II степен – лека форма на генерализация на симптоматиката с леки до умерени булбарни симптоми
III степен – умерена форма на генерализация на симптоматиката с умерени булбарни симптоми
IV степен – тежка форма на генерализация с участие на булбарна и дихателна мускулатура
V степен – миастенна криза
При миастенната криза се наблюдава бързо, понякога мълниеносно влошаване на симптоматиката с генерализирано тежко засягане на мускулатурата и съпътстваща булбарна симптоматика и дихателна недостатъчност. При подобни случаи рискът от летален изход е голям и се налага спешна хоспитализация на тези болни в отделения за интензивно лечение с прилагане на дихателна реанимация, включваща и изкуствена белодробна вентилация.
Тимусът има важна роля в патогенезата на миастения гравис. Тимусна хиперплазия или тимом се открива при голяма част от болните с миастения гравис – при над 50% от болните се установява фоликулярна хиперплазия на тимуса, а при 10-15% от болните – тимом.
При миастенно болни с ранно начало на болестта – под 30-годишна възраст, преобладават почти трикратно жените, при голям процент се намира повишен титър антитела срещу ацетилхолиновите рецептори – АцхР антитела и тимусна хиперплазия. При тези случаи тимектомията повлиява благоприятно хода на заболяването. Честа е и асоциацията с други автоимунни заболявания, най-често тиреоидит.
При миастенно болните с късно начало на болестта – над 50-годишна възраст, преобладават мъжете, често е налице повишен титър антитела срещу ацетилхолиновите рецептори – АцхР антитела, но рядко се намира тимусна хиперплазия и тимектомията не повлиява благоприятно хода на болестта.
Болните с миастения гравис, асоциирана с тимом, са около 10-15% от миастенно болните. Почти всички болни от тази субгрупа имат повишен титър антитела срещу ацетилхолиновите рецептори – АцхР антитела и са с генерализирана форма на миастения. При тези болни тимектомията е задължителна и следва да бъде проведена в кратки срокове след установяване на тимома.
Най-често намираните автоантитела при миастенно болни са срещу ацетилхолиновите рецептори – АцхР антитела, които се позитивират при около 80% от миастенно болните. При 4% от болните, негативни за анти- АцхР антитела, в серума се намират анти- МуСК антитела. МуСК е протеин, експресиран в постсинаптичната мембрана, функционално свързан с ацетилхолиновия рецептор и подпомагащ неговата функция. Муск-асоциираната миастения гравис се характеризира с често засягане на орофарингиалната мускулатура (булбарна симптоматика), шийната мускулатура, като често са налице и дихателни нарушения. Мускулатурата на крайниците и екстраокуларните мускули често са незасегнати.
При около 5% от болните с миастения гравис не се установяват известните до момента автоантитела, като анти- АцхР, анти-Муск, ЛСП4 и други по-редки автоантитела, т.е. налице е серонегативна миастения гравис.
Установяването на повишен титър на анти – АцхР или по-редките анти-Муск и ЛСП4 антитела в серума на болните с миастения гравис е най-сигурният диагностичен тест за потвърждаване на заболяването. Друг важен диагностичен тест е електромиографското изследване с прилагане на репетитивна нервна стимулация и single fiber (единично влакно) електромиографски тест. Класическият тест, който е специфичен за миастения гравис, е намирането на декремент при репетитивна нервна стимулация, въпреки че този тест не е достатъчно сензитивен, т.е. не винаги се позитивира при болните.
Лечението на миастения гравис е многопластово, базирано на патогенезата на заболяването и съобразено със специфичната клинична картина при отделния болен. Включването на инхибитори на ацетилхолинестеразата–ензима, разграждащ ацетилхолина, увеличава количеството на ацетилхолина в нервно-мускулния синапс и така подобрява миастенната симптоматика. Антихолинестеразната терапия по правило се прилага при всички болни с миастения гравис. От тази група препарат на избор е Pyridostigmin. Анти-холинестеразните средства са най-ефективното симптоматично лечение при миастения гравис. Оптималната дневна доза на антихолинестеразните препарати се постига чрез баланс между клиничната ефикасност при минимизиране на холинергичните странични ефекти.
При недостатъчен клиничен ефект от антихолинестеразната терапия при болните се прилага имуносупресивна терапия, включваща поотделно или в комбинация тимектомия, кортикостероиди, нестероидни имуносупресори, както и други имуномодулиращи методи като плазмафереза, прилагане на високи дози имуноглобулини и др.
Тимектомията (пълно отстраняване на тимуса) се препоръчва при болни с ранно начало на заболяването – от възраст след пубертета до към 55- годишна възраст, според редица проучвания дори и при пациенти с първоначално добър ефект от антихолинестеразната терапия. Прилагането на тимектомия при болни с късно начало на болестта – след 60-65-годишна възраст, както и при Муск-асоциирана форма на миастения, ЛСП4-асоциирана и изолирана очна форма не се препоръчва, поради липса на изразен терапевтичен ефект. При наличие на тимом тимектомията е задължителна.
Имуносупресорна терапия се прилага при болни с недостатъчен ефект от антихолинестеразната терапия и тимектомията. Прилагането на кортикостероиди – Prednison/Prednisolon води до благоприятен терапевтичен ефект при всички подгрупи болни, и то още в първите седмици от началото на терапията. Стартиращата доза е 0,75 – 1,0 мг/кг тегло дневно, с постепенно увеличаване на дозата, като след постигане на оптимален ефект започва редукция на дневната доза за месеци до достигане на минимална дневна (или алтернираща през ден) доза, поддържаща добрия терапевтичен отговор. При недостатъчна ефективност или наличие на противопоказания от кортикостероидната терапия се включват нестероидни имунoсупресори като Azathioprin, Cyclosporin A, Mycophenolate, Metothrexate и др. Добра терапевтична комбинация е напр. Azathioprin с 2-3 мг/кг дневна доза и кортикостероид в минимална дозировка. В последните години се съобщават добри резултати и от прилагане на Tacrolimus – имуносупресор от групата на циклоспорина и Rituximab – антилимфоцитно моноклонално антитяло.
Други имуномодулиращи методи, като плазмафереза или интравенозно приложение на високи дози имуноглобулини имат своите индикации, като напр. при миастенна криза, подготовка на болния за тимектомия и т.н.
