Брой 6/2010
Д-р В. Брощилова д.м., доц. Л. Митева д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет, София
Полиамините са органични амини с ниско молекулно тегло. Основни полиаминни субстанции са путресцин (ПУ), спермидин (СМД) и спермин (СМ) 1,2. Интересът към тези вещества в последните години се засилва значително във връзка с установяването на прякото им участие в регулацията на процесите на доброкачествена и злокачествена клетъчна пролиферация. Анализирането на количествата на екзогенен внос, ендогенен синтез и деструкция на полиамините при различните патологични състояния дава възможност за разкриване на патогенетичните им механизми и оформяне на нови терапевтични техники.
Разпределение на полиамините в кожата
Кожата се отличава с високо съдържание на полиамини. Разпределението им варира в зависимост от целуларитета, пролиферативната активност и диференциацията на различните кожни структури. Нивата на СМ и СМД в епидермиса са значително по-високи от тези в дермата 4. Това обуславя повишен пролиферативен потенциал на кератиноцитите в сравнение с дермалните клетъчни компоненти. В допълнение се установява, че полиамините като цяло и отделните им фракции поотделно са разпределени специфично в отделните епидермални слоеве. По-дълбоките епидермални слоеве се отличават с по-високи абсолютни стойности. ПУ в базалния слой се повишава най-значимо – с 83%, а СМД и СМ – с 30% и 27%, респективно 5. Тези резултати идват в подкрепа на предположението, че полиаминият синтез преобладава в активно пролифериращите клетки и намалява в процеса на тяхната диференциация и специализация. Най-ниската вариация в нивата на СМ може да се обясни с необходимостта от постоянни СМ концентрации във всички популации на кератиноцитите. Това се доказва от откритата му наскоро роля в структурната организация на кератинните микрофиламенти. Всеки жив кератиноцит се нуждае от минимални нива СМ за поддържане на връзките си с другите кератиноцити.
Прекомерно повишените нива на ПУ обуславят свърхпродукция на ДНК и могат да доведат до неконтролируем кератиноцитен синтез. Ето защо всеки кератиноцит има допълнителни механизми за понижаване на нивата на ПУ. Така процесите, свързани с кератиноцитна пролиферация и увеличен синтез на полиамини, се инхибират от продукт, получен при разграждането на ПУ. Този процес действа като интрацелуларен защитен механизъм и предпазва целия организъм от самоунищожение 10,11.
Активността на епидермалната орнитиндекарбоксилаза (ОДК – скорост-лимитиращият ензим в синтеза на полиамини) е многократно по-голяма в малигнизиралите кератиноцити под въздействие на форболовите естери 8,13. Активността на ензима нараства 200 до 400 пъти само 4 часа след приложението на стимула и се възвръща към изходни нива до 12-ия час. Тези промени възникват значително по-бързо от всички други стимулации на ДНК – синтеза. Премедикация на мишата кожа обаче с циклохексимид или азацитидин значително редуцира индукцията на ОДК. Следователно, основен патогенетичен момент в спиноцелуларната онкогенеза е повишеното ниво на активност на ОДК, респективно завишеният синтез на ПУ в кератиноцитите.
Verma et Boutwell докладват по 6, че приложението на локални ретиноиди върху кожа на експериментални мишки непосредствено преди апликацията на тетрадеканоилфорболацетат води до драматично инхибиране на очакваната стимулация на епидермалната ОДК активност, като ефектът е дозо- и времезависим. Развивайки своите експерименти, същите автори демонстрират значително намаление на спиноцелуларните преканцерози в случай на приложение на ретиноиди непосредствано преди канцерогенния стимул. Изводът е , че ретиноидите са инхибитори на епидермалната ОДК активност. Противотуморният ефект на индометацина също се дължи на способността му да инхибира активността на ОДК по11. Вероятно занижаването на нивата на простагландините също има благоприятен ефект за потискане на туморогенезата под действие на нестероидните противовъзпалителни средства.
В момента фармацевтичната промишленост предлага препарати на тази основа, които успешно се използват за лечение на актинични кератози и начални спиноцелуларни карциноми.
Полиамини и псориазис
Броят на активно пролифериращи кератиноцити в засегнатия от псориазис епидермис е увеличен. Логично е предположението, че полиамините може да обуславят процеса на хиперпролиферация. Първите изследвания в тази насока се провеждат от Proctor et al. през 1975 г. Те установяват, че в плазмата на пациенти с псориазис СМ и СМД са повишени 17. През 1977 Russel et al. провеждат измервания на полиаминните нива и на активността на полиаминните биосинтезни ензими в засегнат и незасегнат епидермис на пациенти с псориазис и в нормален епидермис 20.
Резултатите показват:
– повишени нива на СМ, СМД и ПУ в лезионна в сравнение с незасегната кожа при пациенти с псориазис;
– по-високи нива и на трите полиамина в незасегната кожа при пациенти с псориазис в сравнение със здрави контроли;
– повишено съдържание на СМ, СМД и ПУ в урината на болни с псориазис в сравнение със здрави контроли.
Същите автори установяват 6 пъти по-висока активност на синтезния ензим ОДК в засегната спрямо незасегната кожа при псориатици, но не и повишена активност на ОДК и АМДК в незасегната кожа в сравнение със здравите контроли.
В друго свое изследване Russel et al. 21 установяват, че премедикацията на лезиите с локален кортикоид (0.05% дифлоразон диацетат крем), приложен еднократно, 24 часа преди провеждане на биопсичното изследване, статистически значимо намалява активността на ОДК. Използването на субстанции с инхибиторен ефект върху ОДК – метилглиоксал бис (гуанилхидразон) и L-метилорнитин – приложени локално върху псориатични лезии също намалява ензимната активност. Авторите заключават, че при осигуряване на добра перкутанна резорбция тези вещества може да се превърнат в потентни локални инхибитори на полиаминния синтез и респективно лечебни средства с висока ефективност при пациентите с псориазис.
Полиамините в псориатична лезия
През 1978 г. Boehlen et al. докладват статистическо значимо повишение на трите полиамини в псориатични лезии в сравнение със здрави контроли 3. Установени са повишени нива на ПУ в незасегната кожа при болни от псориазис в сравнение със съдържанието му в здравите контроли. Пациентите, повлияващи се добре от локални редуциращи мази, съдържащи антралин, имат значителна редукция на трите полиамина след края на лечението. Резистентните на антралинова терапия пациенти обаче не демонстрират промени в нивата на полиамините. Тези наблюдения се потвърждават от Proctor et al.17 , които, освен значително повишените нива на трите полиамина в лезионна кожа в сравнение със здрави контроли, установяват, че лечение с антралин в комбинация с локални кортикоиди и UVB облъчване намалява съдържанието на полиамини в лезиите и урината на засегнатите индивиди.
Тези наблюдения не се оказват валидни за другите два биогенни амина – СМ и СМД. Въпреки това те обуславят предположението, че псориатичният пациент проявява биохимичните особености на заболяването си дори и в клинично незасегната кожа, т. е. въпреки неналичните клинични данни за заболяването цялата кожа е в напрегнат морбиден статус.
Следователно кожата на псориатика непрекъснато демонстрира високи нива на полиамини и има изразена тенденция към пролиферация. Биогенните полиамини обаче са повишени не само в кожните структури, но и в серума на пациентите и могат да служат като индикатор за активността на заболяването във всеки един момент от време.
Параклинични индекси за оценка на пролиферативната активност
През 1979 г. след задълбочени проучвания върху полиаминния метаболизъм Proctor et al. предлагат въвеждането на СМД/СМ индекс за оценка на пролиферативния потенциал на дадена тъкан 18. Приема се, че стойност над 2.0 е показател за хиперплазия. Този индекс има важна прогнозна стойност при използването на различни терапевтични прийоми и позволява тяхното адекватно съпоставяне. Той може да се използва за мониториране състоянието на пациентите и за прогнозиране на клинични обостряния.
Интерес представлява изследването на полиаминните нива и в урината. Sakakibara et Yoshikawa през 1979 г. доказват, че високите нива на ПУ в урината са в положителна корелация с дисеминацията и тежестта на псориатичните промени 22. Флуктуирането на концентрацията му в урината зависи от активността на заболяването. Proctor et al. установяват завишаване на нивото на СМД в урината на пациенти с псориазис 18, а Vorhees et al. по22 намират повишени стойности на ПУ и СМД в урината на псориатици. Двете изследвания изразяват крайните си резултати като процентно увеличение на уринното съдържание на полиамините спрямо здрави контроли и акцентират върху възможностите на този тест в параклиничното мониториране на хронично-рецидивиращите форми на псориазис.
Повишеното уринно съдържание на полиамини при пациентите с псориазис вероятно е следствие на повишения им синтез, както в лезиите, така и в незасегнатата кожа на пациентите с псориазис. Ако приемем предположението, че уринните полиамини бавно нарастват до абнормни нива преди появата на клиничен рецидив на заболяването, разграничаването на това завишаване може да превантира клиничен рецидив на базата на навременно адекватно лечение. Кратки терапевтични курсове с метотрексат или системна фотохимиотерапия вероятно може да доведат до нормализиране на полиаминните нива и предотвратяване появата на кожните симптоми.
Локалната терапия на псориатичните плаки има отношение към намаляването на нивото на различните полиамини в лезия, серум и урина. Например, Proctor et al. наблюдават спад на СМД с 24% в кожата и с 20% в урината 18. Аналогичен е спадът при СМ – 36% в кожата и 35% в урината. При ПУ обаче се наблюдава 50% редукция в кожните лезии при липсата на промяна в уриналната находка. Следователно СМ и СМД при пациентите с псориазис се синтезират основно в кожата и впоследствие се разпределят в телесните течности.
Източници на полиамини
Сложният характер на псориазиса, както и неговата генетична и имунологична предиспозиция обуславят обременен системен терен и не изключват вероятността все още неустановени източници, извън кожата, също да произвеждат повишени количества полиамини 7. Така например уринната екскреция на полиамините е повишена при хемопатии и солидни неоплазми. Полиамините, отделяни от кератинизиращите епидермални клетки, може да нахлуват в системното кръвообръщение, урината или други системни флуиди, както това се случва при разпада на некротичните туморни клетки. Ако се докаже, че това е механизмът на повишаване на полиаминните нива в телесните течности при псориазис, локална терапия, редуцираща интрацелуларния кератинен синтез на полиамини, би трябвало да обуслови намаление и в екстрацелуларните им концентрации. При пациенти с псориатична предиспозиция и / или страдащи от заболяването екзогенният прием на полиамини с храната също може да бъде регулиран. Установено е, че най-високи нива на полиамини има в зеленчуците и зърнените храни.
Заслужава внимание наблюдението, че полиаминните нива намаляват в процеса на диализа, а диализата има благоприятен терапевтичен ефект върху псориатиците 11. Съществуват научни съобщения за инхибиращата роля на полиамините върху аденилат циклазната активност. Това довежда до намален интрацелуларен аденозин монофосфат, а, както е известно, тази находка корелира с вече установените му по-ниски нива в псориатичния епидермис.
Заключение
Терапевтичният потенциал на полиамините при пациентите с псориазис е очевиден. Експериментите върху клетъчни култури доказват, че при недостиг на полиамини процесът на клетъчна пролиферация се забавя. Ето защо всички инхибитори на полиаминния синтез потенциално влизат в групата на антипсориатичните средства. Добре известно е, че ретиноидите в значителна степен потискат продукцията на полиамините, като блокират експресията на гена на ОДК. Вероятно благоприятният терапевтичен ефект на оралните ретиноиди при псориазис отчасти или изцяло се дължи на способността им да потискат полиаминния синтез.
Псориазисът е системно, мултифакторно, полиетиологично заболяване с неясна патогенеза. Пациентите с псориазис са в напрегнат имунен статус, който обуславя риск от обостряне под действие на разнообразни физикални, химични или психо-емоционални фактори. До момента не са известни надежни параклинични маркери за прогнозиране на развитието на заболяването. Изследването на полиаминния метаболизъм би могло да отвори нови хоризонти за проследяване, терапевтично повлияване и превенция на тежките усложнения. В заключение препоръчваме общопрактикуващите лекари да насочват за патогенетично лечение всички свои пациенти с псориазис поради изложените доказателства за системния характер на заболяването.
Резюме
Псориазисът е системно, мултифакторно, полиетиологично заболяване с неясна патогенеза. Установено е, че биогенните полиамини имат важно отношение към процесите на пролиферация, което обуславя и патогенетичната им роля в оформянето на псориатичните плаки. Изследването на полиаминния метаболизъм би могло да отвори нови хоризонти за проследяване, терапевтично повлияване и профилактика на тежките усложнения при пациентите с псориазис.
Библиография
1. Митева Л., В. Митев, А. Дурмишев. Роля на протеин киназите в пролиферацията на кератиноцитите при псориазис. Дерматол венерол., София, ХХХV, 1996, 9-13.
2. Baze PE, Milano G, Verrando P, Renee N, Ortonne JP. Distribution of polyamines in human epidermis. Br J Dermatol 1985; 112: 393-396.
3. Bohlen P, Grove J, Beya MF, Koch-Weser J, Henry MH, Grosshans E. Skin polyamine levels in psoriasis: the effect of dithranol therapy. Eur J Clin Invest 1978; 8: 215-218.
4. El Baze P, Milano G, Ortonne JP. Polyamines in human skin: effects of oral retinoid treatment. J Invest Dermatol 1982; 78: 329.
5. El Baze P, Milano G, Verrando P, Renee N, Ortonne JP. Polyamine levels in normal human skin. A comparative study of pure epidermis, pure dermis, and suction blister fluid. Arch Dermatol Res 1983; 275: 218-221.
6. Grekin RC, Ellis CN, Goldstein NG, Anderson TF, Duell EA, Voorhees JJ. Decreased urinary polyamines in patients with psoriasis treated with etretinate. J Invest Dermatol 1983; 80: 181-184.
7. Grosshans E, Henry M, Bohnen P. Skin polyamine levels in psoriasis-the effect of therapy. J Invest Dermatol 1978; 70: 227.
8. Grosshans E, Henry M, Tell G, Schechter PJ, Boehen P, Grove J, Koch-Wesser J. Les polyamines dans le psoriasis. Ann Dermatol Venereol 1980; 107: 377.
9. Kaplan RP, Russell DH, Lowe NJ. Etretinate therapy for psoriasis: clinical responses, remission times, epidermal DNA and polyamine responses. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 95-102.
10. Kapyaho K, Kariniemi AL, Virtanen I, Janne J. Effect of polyamine metabolites on cultured human keratinocytes from normal and uninvolved psoriatic skin. Br J Dermatol 1984; 111: 403-411.
11. Lauharanta J, Kapyaho K. Arginase activity and polyamine biosynthesis in psoriasis. Acta Derm Venereol 1983; 63: 277-282.
12. Lauharanta J, Kousa M, Kapyaho K, Linnamaa K, Mustakallio K. Reduction of increased polyamine levels in psoriatic lesions by retinoid and PUVA treatments. Br J Dermatol 1981; 105: 267-272.
13. Lowe NJ, Breeding J, Russell D. Cutaneous polyamines in psoriasis. Br J Dermatol 1982; 107: 21-25.
14. Lowe NJ, Kaplan R, Breeding J. Etretinate treatment for psoriasis inhibits epidermal ornithine decarboxylase. J Am Acad Dermatol 1982; 38: 187-193.
15. Lowe NJ, Verma AK, Boutwell RK. Ultraviolet light induces epidermal ornithine decarboxylase. J Invest Dermatol 1978; 71: 417-418.
16. MacDonald CJ. Polyamines and psoriasis. J Invest Dermatol 1983; 81: 385.
17. Proctor MS, Fletcher HV Jr, Shukla JB, Rennert OM. Elevated spermidine and spermine levels in the blood of psoriasis patients. J Invest Dermatol 1975; 65: 409-411.
18. Proctor MS, Willkinson DI, Orenberg EK, Farber EM. Lowered cutaneous and urinary levels of polyamines with clinical improvement in treated psoriasis. Arch Dermatol 1979; 115: 945-949.
19. Rosengren E, Tegner E. Blood polyamine levels in psoriasis patients undergoing PUVA treatments. Acta Derm Venereol 1981; 562-565.
20. Russell DH, Cobest WL, Duell EA. Increased ornithine decarboxylase and S-adenozyl-L-methyonine decarboxylase activities in involved and uninvolved skin samples from patients with psoriasis. Fed Proc 1977; 36: 970.
21. Russell DH, Cobest WL, Duell EA. Glucocorticoid inhibits elevated polyamine biosynthesis in psoriasis. J Invest Dermatol 1978; 71: 177-181.
22. Sakakibara S, Yoshikawa K. Urinary polyamine levels in patients with psoriasis. Arch Dermatol 1979; 265: 133-137.
