Брой10/2010
Д-р Ваня Герова, д.м.,
Гл. асистент в Клиничен център по гастроентерология, Клиника по гастроентерология, Университетска болница „Царица Йоанна –ИСУЛ”
Глутеновата ентеропатия (ГЕ) представлява имунно-медиирана ентеропатия, отключена от прием на съдържащи глутен храни при генетично предразположени лица и протичаща с хронично възпаление на тънкото черво9. Известна е още като цьолиакия, цьолиакично шпру и нетропическо шпру.
ГЕ е мултигенно заболяване, строго асоциирано с HLA- ІІ гените, локализирани върху късото рамо на 6 хромозоми в регион 6р23. HLA DQ алелите са отговорни за около 40% от предразположението към ГЕ – HLA DQ 2 се установяват в 80-95% от пациентите и HLA DQ 8 – в 5-10%14.
При физиологични условия типичното за ГЕ взаимодействие между генетични и от външната среда (глутен) фактори, водещо до увреждане на интестиналните вили, се предотвратява чрез специализирани междуклетъчни структури (tight junctions), които ограничават преминаването на макромолекули (вкл. глутенови пептиди) през интестиналната епителна бариера5. Проучвания през последните години показват, че аберантното повишение на интестиналния пермеабилитет е характерно за ранната фаза на ГЕ и за последващата пенетрация на глутена към lamina propria. Там глутеновите пептиди се деамидират от ензима тъканна трансглутаминаза (tTG), след което се представят чрез DQ2+ или DQ8+ антиген-презентиращите клетки до патогенните CD4+ T клетки. Веднъж активирани, последните отключват T-helper- тип 1 отговор, който води до характерните за ГЕ промени в тънкочревната лигавица – инфилтрация с възпалителни клетки в епитела и lamina propria, хиперплазия на криптите и вилозна атрофия11. Поради несъмнената роля на глутена във възникването на възпалението и имунно-медиираните тъканни увреждания ГЕ представлява уникален модел на автоимунитет за разлика от другите автоимунни заболявания, със строга генетична асоциация с HLA-DQ2 и DQ8, високо специфичен автоимунен отговор (автоантитела към tTG) и най-важното – с идентифициран отключващ фактор от външната среда (глутен)1,6,13.
ГЕ се среща във всички възрастови групи. При малките деца обикновено се открива до няколко месеца след въвеждане на зърнените храни в диетата5,9. При по-големите деца и възрастните заболяването често се отключва след инфекции (аденовирус 12, рубеола, ротавирус), бременност, раждане, хирургични интервенции и други състояния, натоварващи имунната система на организма6,13. Счита се, че кърменето и по-късното включване на глутена с постепенно повишаване на количеството му имат протективен ефект.
МИТОВЕ ЗА ГЛУТЕНОВАТА ЕНТЕРОПАТИЯ
За съжаление все още съществуват различни митове за заболяването, които често са причина за значително забавяне на диагнозата, което при възрастните е средно около 10 години след появата на първите клинични симптоми. При децата диагностицирането е по-бързо поради наличието в повечето случаи на изразени клинични симптоми – като изоставане в растежа, диария, коремни болки и промяна в поведението. При възрастните пациенти може от години да са налице анемия, лесна умора, отпадналост и леки или неопределени симптоми -като коремна болка, метеоризъм, диария или запек. Голяма част от тези пациенти са лекувани в продължение на години за irritable bowel syndrome, много от тях са насочвани за психиатрични консултации поради неповлияване на оплакванията от провежданото лечение. Дори част от пациентите, насочени за гастроскопия, не винаги са точно диагностицирани, тъй като при нормален ендоскопски образ обикновено не се извършва дуоденална биопсия. За съжаление за пациентите с ГЕ обикновено това е правило, а не изключение. Забавянето на диагнозата увеличава продължителността на експозиция на чревната лигавица на вредното действие на глутена и може да доведе до развитие на други автоимунни заболявания и различни усложнения.
Затова основните митове, които трябва да бъдат развенчани, са, че ГЕ е рядко заболяване, засягащо само бялата раса, предимно деца, с типични клинични прояви диария и загуба на тегло.
ФАКТИ ЗА ГЛУТЕНОВАТА ЕНТЕРОПАТИЯ
1. Епидемиология. Понастоящем чрез скрининг на кръвни донори е известно, че заболяването засяга около 1/100 до 1/250 от общата популация и се среща със сходна честота в различни географски райони на света. Причината за дискрепанса между клинично проявените случаи и броя на лицата с положителна за ГЕ серология е залегнала в концепцията за „цьолиакичния айсберг” – много по-голям е броят на недиагностицираните случаи (под водната линия) в сравнение с диагностицираните (над водата)7. Общият размер на айсберга е сходен в отделните региони на света, но нивото на “водната линия” е различно. В Европа се диагностицират много повече случаи от САЩ (там айсбергът е по-потопен). Най-висока честота на ГЕ е съобщена сред Saharawi refugeers от берберо-арабски произход.
Заболяването се среща във всички възрасти – от 6 мес. до над 85 год. Около 20% от пациентите са над 60 години. Жените боледуват по-често от мъжете (2:1).
2. ГЕ е една от най-великите имитаторки в гастроентерологията и в общата медицина. Съществуват над 200 симптоми и асоциирани състояния, които насочват към ГЕ, поради което тя е наричана още „клиничен хамелеон”5,8. Класическите симптоми на малабсорбция (редукция на тегло, диария, хранителни дефицити) обаче са налице само при 10% от случаите. Гастроинтестиналните симптоми (все още честа проява при децата) може да липсват напълно при възрастните. Затова понастоящем се приема, че ГЕ не е изолирано тънкочревно заболяване, а представлява мултисистемно автоимунно заболяване с широк спектър от интестинални и екстраинтестинални симптоми и асоциирани състояния1,10,11. Затова вероятността общопрактикуващите лекари и специалистите в различните области на медицината (ендокринология, хематология, неврология, акушерство и гинекология) да попаднат на случай с неоткрита ГЕ във всекидневната практика е много голяма.
Екстраинтестиналните прояви са новите лица на ГЕ. Те може да бъдат единствените прояви на заболяването, без наличие на чревна симптоматика. Възникването им е свързано с малабсорбция и дългогодишна малнутриция, повишен интестинален пермеабилитет, интестиналното възпаление, генетична предиспозиция и автоимунитет8,10,13.
Хематологични – анемия (най-често поради железен, фолатен и по-рядко В12 дефицит), тромбоцитоза, тромбоцитопения, коагулопатия, хипоспленизъм.
Остеопенични костни заболявания – проявяват се клинично с костни болки и патологични фрактури, парестезия, мускулни крампи, тетания при тежка хипокалциемия. Хроничното състояние може да доведе до вторичен и дори третичен хиперпаратиреоидизъм. БГД подобрява костната плътност, но не се достига нормата.
Неврологични – периферна невропатия, церебеларна атаксия, миопатия, миоклонус, церебрална атрофия и деменция, епилепсия и мозъчни калцификати.
Акушеро-гинекологични отклонения – кратък фертилен период, спонтанни аборти, ниско тегло на новороденото, намаление на кърмата. ГЕ може да се прояви за пръв път или да се обостри около раждането. Всички отклонения може да се коригират с безглутенова диета (БГД).
Чернодробни заболявания – криптогенни (потенциално обратими след БГД) и автоимунни (първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит, автоимунен хепатит) – обикновено не се повлиявят от БГД. По-рядко може да се наблюдават неалкохолен стеатохепатит НСV и др.
Асоциирани състояния
- Херпетиформен дерматит – сърбяща папуло-везикуларна дерматоза по екстензорната повърхност на крайниците. Хистологично се установява отлагане на IgA по субепидермалната базална мембрана. Серологията за ГЕ е положителна. Около ½ от пациентите с ГЕ имат ХД, 85% от случаите с ХД имат промени в тънкочревната лигавица, характерни за ГЕ. Лечението включва БГД и дапсон (Aczone) 50 to 100 mg/day9,10
- Други автоимунни заболявания – захарен диабет І тип (3-8%), тиреоидит (4%), артрит (1.5-7%), ПБЦ (6%)8. Клиничното значение на автоимунитета при ГЕ е от съществено значение. Първо, включването му влошава клиничното протичане на ГЕ. Второ, пациентите може да имат симптоми само на вторичен автоимунитет, което може да улесни диагнозата на асимптомната ГЕ. Трето, изключването на глутена може да подобри контрола на асоциираните с ГЕ автоимунни заболявания13.
- Вродени заболявания – синдром на Даун (4-14%), синдром на Tърнър (4-8%), IgA дефицит (7%).
На базата на съвременните познания ГЕ може да класифицирана в следните подтипове9,10.
Класическа – разгърната картина от симптоми и последваща малабсорбция. Диагнозата се поставя въз основа на положителна серология, хистологичните данни за вилозна атрофия и подобрение на фона на БГД.
Атипична – характеризира се с оскъдни или липсващи гастроинтестинални симптоми с преобладаване на екстраинтестиналните прояви. Понастоящем тя е най-честата форма на заболяването. Диагностицирането й не се различава от това при класическата форма.
Асимптомна („тиха”) – включва лицата, които са асимптомни, но имат положителна серология и хистология. Обикновено се открива чрез серологичен скрининг на лицата в рисковите групи или чрез ендоскопия и биопсия по друг повод.
Латентна – налице е положителна серология при липса на вилозна атрофия. Тези лица са асимптомни, но по-късно може да развият симптоми и/или хистологични промени в тънкочревната лигавица.
Усложнения – възрастните пациенти с ГЕ може са развият усложнения като рефрактерна ГЕ, улцерозен йеюнит, ентеропатия – асоцииран Т-клетъчен лимфом (ЕАТКЛ) вследствие прогресивно натрупване в интестиналния епител на аберантни и клонални интраепителиални лимфоцити (ИЕЛ), необичайно стимулирано чрез интерлевкин 15. Фенотипните нарушения в ИЕЛ и хромозомното пренареждане водят до прогресиращото и независимо от глутена тъканно увреждане при рефрактерната ГЕ и до последващата неконтролирана експанзия на неопластичната Т-клетъчна пролиферация при ЕАТКЛ13,14.
Рефрактерна ГЕ – характеризира се с липса на клиничен и хистологичен отговор на БГД.
Рефрактерността много често е привидна, в резултат на нарушаване на БГД. Друга причина за явна рефрактерност може да бъде погрешно приета диагноза ГЕ при вилозна атрофия (напр. автоимунна ентеропатия, характеризираща се с наличие на анти-еритроцитни антитела). Рефрактерната ГЕ се среща в около 5% от пациентите и бива два вида – тип 1 и тип 2.13
ЕАТКЛ, рядък и агресивен неходжкинов лимфом е също много специфичен за ГЕ. Характеризира се с клонална пролиферация на ИЕЛ, най-често в йеюнума, въпреки че може да бъде установен и в илеума, лимфните възли, стомаха и дебелото черво, с честа дисеминация по време на диагностицирането му13 . Най-често се среща в шестата декада. Диагностицира се чрез ендоскопска или лапароскопска биопсия. Лечението е оперативно в съчетание с химиотерапия. Независимо от лечението прогнозата е лоша, с 13% преживяемост на 30-месец.
Пациентите с нелекувана ГЕ имат многократно повишен риск от други злокачествени заболявания – интестинален и екстраинтестинален лимфом, аденокарцином на тънкото черво, чернодробен рак, меланом и др. 7 .
Понастоящем се приема, че стриктното спазване на БГД профилактира развитието на тези усложнения. Петгодишното й спазване редуцира риска от злокачествени заболявания при пациенти с ГЕ до този в общата популация.
3. Серологичните изследвания са първата стъпка в диагностиката на ГЕ. Те трябва да се извършат, докато пациентите са на глутен – съдържаща диета! Поради високата специфичност и чувствителност най-широко се използва определянето на антиендомизиумни антитела (ЕМА) или антитъканна трансглутаминаза (tTG) от клас IgA4,15,16. При нормален серумен Ig А тези изследвания имат висока негативна предсказваща стойност при пациенти, чиято възраст е между 2 и 50 години. Изследването на антиглиадиновите антитела вече не се препоръчва рутинно поради ниската им чувствителност и специфичност. Взаимодействието между глиадиновите пептиди с tTG e отговорно за образуването на нови антигенни епитопи, които са по-специфични за ГЕ отколкото естествените пептиди. Поради това в последните години деамидираните глиадинови антитела (DGP) се съобщават като обещаващ серологичен маркер за ГЕ16. Положителната серология за ГЕ не е достатъчна за поставяне на диагнозата, но е сериозно показание за насочване на тънкочревна биопсия.
Съгласно съвременните консенсуси на серологичен скрининг подлежат пациенти с хронична диария, малабсорбция, редукция на тегло и персистиращ коремен дискомфорт; случаите с необяснима и/или рефрактерна желязодефицитна анемия, инфертилитет, повтарящи се аборти, необяснимо повишение на аминотрансферазите. Пациентите с остеопороза, irritable bowel syndrome, автоимунни заболявания, персистиращ афтозен стоматит, необяснима периферна полиневропатия, церебрална атаксия и хипоплазия на зъбния емайл също подлежат на изследване4. С повишен риск за ГЕ са хората със захарен диабет І тип и други автоимунни ендокринни заболявания, първа и втора степен родственици на пациенти с ГЕ, както и хората с вродени генетични синдроми (Turner, Down). Тъй като съвременните данни не показват категорично ползата от ранното откриване и лечение на асимптомните лица от тези рискови групи, засега не се препоръчва рутинен скрининг сред тези пациенти. Понастоящем също не се препоръчва за скрининг за ГЕ и сред общата популация.
При наличие на клинични симптоми, насочващи към ГЕ и негативна серология, обикновено се касае за наличие на селективен Ig A дефицит (в тези случаи се препоръчва изследване на Ig G –EMA и Ig G-tTG.), „фалшиво“ отрицателен тест (препоръчва се повторение на изследването) или липса на ГЕ.
4. Златен стандарт за диагностициране на ГЕ са множествените биопсии на дуоденума и йеюнума9,13,14,15. Погрешно е схващането, че ендоскопистът може да разпознае характерните за ГЕ промени. В повечето случаи те се установяват само от хистологичното изследване. Тънкочревната биопсия е задължителна за приемане на диагнозата и се извършва на фона на съдържаща глутен диета! На тънкочревна биопсия подлежат пациенти с положителна серология, както и случаите с изразени клинични съмнения при отрицателни серологични тестове. Необходими са множествени биопсии поради възможна огнищност на промените в лигавицата. Класическите хистопатологични промени при ГЕ са хиперплазия на криптите, атрофия на вилите, повишен брой на ИЕЛ и хронична инфилтрация на lamina propria с лимфоцити и плазмоцити. За стадиране на промените се използват критериите на Marsh10. Степента на хистологичните изменения корелира със степента на малабсорбтивните симптоми. За отбелязване е, че тези хистологични находки може да се наблюдават и при други заболявания. Затова резултатите от тънкочревната биопсия трябва да бъдат разглеждани във връзка със серологичните тестове и клиничните подозрения. Окончателната диагноза се потвърждава и чрез изчезването на клиничните симптоми и на хистоморфологичните промени в тънкочревната лигавица на фона на стриктна БГД. При положителна серология и отрицателна хистология се препоръчват допълнителни множествени биопсии, периодично мониториране чрез серологични изследвания или включване на БГД.
5. ГЕ е единственото лечимо автоимунно заболяване. Лечението включва стриктна безглутенова диета за цял живот. Изключват се продуктите от пшеница, ръж и ечемик. Овесът не е токсичен за около 95% от пациентите, но поради потенциална контаминация по време на мелене, съхранение и обработване, не се препоръчват съдържащи овес храни в първата година от диагностицирането на ГЕ. Пациентите могат да консумират ориз, царевица, картофи, месо, риба, плодове, зеленчуци.
Като се има предвид широкото разпространение на глутена в различни търговски продукти и вредата от неговото консумиране, от изключително значение е пациентите да бъдат много добре информирани за тънкостите на тази диета и да бъдат убедени колко важно е за тях е нейното спазване. Съществен елемент е обучението на пациентите да не консумират продукти, докато не се уверят в отсъствието на глутен в тях. Особено внимание трябва да се обърне на „подводните камъни”- наличие на глутен в майонези, сосове, дресинги, маринати, шейкове, дъвки, паста за зъби, червила, медикаменти и пр. Приемането само на 50 мг глутен в продължение на 3 месеца е достатъчно, за да причини значимо понижение на съотношението височина на вилите/дълбочина на криптите в тънкочревната лигавица на пациенти с лекувана ГЕ2. Ефективното обучение при доказана ГЕ спомага да се гарантира, че пациентът няма да има желание за „измама” и ще се адаптира към социалните и емоционални проблеми, които изисква БГД.
Наред с включването на БГД е необходима корекция на съществуващите хранителни дефицити като желязо, фолиева киселина, калций и (много рядко) витамин В12.
6. Нови терапевтични стратегии Бъдеще без БГД?
Проблемите, свързани със стриктното изключване на глутена от диетата, както и големият напредък през последното десетилетие в изясняване на клетъчните и молекулярни механизми на ГЕ, води до идентифициране на потенциални таргети за нови терапевтични алтернативи на БГД. Те включват ензимна терапия (бактериални пролил-ендопептидази), генетично модифицирани зърнени храни, инхибитори на глиадиновите пептиди, модулатори на интестиналния пермеабилитет, различни форми на имунотерапия и пр.6, 15.
6. Проследяването на пациентите с ГЕ трябва да става периодично (особено през първите 6 месеца), с оглед оценка на симптомите, спазване на БГД, възстановяване на хранителните дефицити и проследяване на усложнения, а при децата и за оценка на растежа и развитието10,12. В повечето случаи клиничният отговор настъпва бързо, в рамките на около 2 седмици. Възстановяването на хистологичните изменения „изостава” в сравнение с клиничното подобрение. При пациентите без отговор на БГД се препоръчва преоценка на състоянието и диагнозата12. Персистирането на симптомите обикновено се дължи на нестриктно спазване на БГД. При липса на диетична грешка трябва да се ревизира диагнозата, както и да се изключат други заболявания и състояния, които може да протичат с подобни оплаквания – лактозна непоносимост, панкреасна недостатъчност, микроскопски колит, бактериален свръхрастеж, колагенов колит, синдром на дразнимото черво15.
Чрез повторни серологични тестове може да се оцени отговорът на БГД, без това да е напълно потвърдено. Нормализирането им може да продължи дълго (до една година), особено при възрастните и може да не корелира с възстановяването на тънкочревната лигавица. Досега не съществува скрининг за усложненията на ГЕ, вкл. лимфом и аденокарцином на тънкото черво16.
В заключение: ГЕ е разпространено, но често недиагностицирано мултисистемно заболяване. В около половината от случаите липсват класическите гастроинтестинални симптоми. Вместо с тях пациентите се представят с неспецифични прояви на хранителни дефицити или са асимптомни. Тъй като нелекуваната ГЕ може да има тежки последствия, от съществено значение е общопрактикуващите лекари да познават добре заболяването и да го включват в диференциалната диагноза при наличие на насочващи към ГЕ симптоми. При клинично съмнение е необходимо насочване за потвърждаване на диагнозата чрез серологични тестове и тънкочревна биопсия.
Библиография
1. Briani C, Samaroo D, Alaedini A. Celiac disease:from gluten to autoimmunity. Autoimmun Rev 2008;7(8):644-50
2. Catassi C, Fabiani E, Iacono G et al. A prospective, double-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. Am J Clin Nutr 2007;85:160-6
3. Catassi C, Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than complicated algorithms. Am J Med 2010, 123(8):691-3
4. Collin P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms of screening? Gastroenterology 2005; 128(suppl1):S104–S108.
5. Fasano A. Celiac disease – How to handle a clinical chameleon. N Engl J Med 2003;348:2568-70
6. Fasano A. Celiac disease. Curr Opin Gasroenterol. 2008;24(6):687-91
7. Freeman HJ. Malignancy in adult celiac disease. World J Gastroenterol 2009;15(3):1581-3
8. Green P. The many faces of celiac disease: Clinical presentations of celiac disease in adult population. Gastroenterology 2005;128:S74-S78
9. Green P, Cellier Ch. Celiac disease. N Engl J Med 2007;25:1731-41
10. Harrison M, Wenbi M, Obideen K. Celiac disease: More common than you think. Cleveland Clinic J Med 2007; 74(3):209-15
11. Kagnoff M. Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Invest;2007; 117(1):41-49
12. Pietzak MM. Follow-up of patients with celiac disease: Achieving compliance with treatment. Gastroenterology 2005; 128(4) Suppl 1:S135-S141
13. Sabatino A, Corazza G. Celiac disease. Lancet 2009;373:1480-93
14. Schuppan D, Dennis M, Kelly C. Celiac disease: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and nutritional management. Nutr Clin care 2005;8(2): 54-69
15. Setty M, Hormaza L, Guiandalini S. Celiac disease: risk, assessment, diagnosis and monitoring. Mol Diagn Ther 2008; 129(5):289-98
16. Westerberg D, Gill J, Dave B et al. New strategies for diagnosis and management of celiac disease. JAOA 2006; 106(3):145-51
