Брой 2/2011
д-р Иван Гроздев,
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Факултет – София
Псориазисът е хронично възпалително заболяване, чиято честота в отделните държави варира между 0.5% и 4.6% от общата популация [1]. Псориазис вулгарис е най-честата форма на псориазис, характеризираща се с добре ограничени еритемо-сквамозни плаки, засягащи обикновено симетрично лактите, колената, капилициума, както и областите, подложени на травма [2] (Фигура 1). Макар да се счита, че заболяването не е животозастрашаващо, то в значителна степен засяга качеството на живот на пациентите, които изпитват различни психосоциални затруднения, депресивни състояния, тревожност [3].
Етиопатогенезата на псориазиса все още не е напълно изяснена и включва сложно взаимодействие между генетични фактори и фактори на околната среда. След като в миналото се считаше, че псориасизът е заболяване на кератинизацията, в последните години съществени данни разкриват, че различни компоненти на вродения и придобития имунитет (Т-клетки, дендритни клетки, възпалителни цитокини) участват в отключването и поддържането на възпалитeлния отговор [4].
Локалната терапия заема ключово място в лечението на лекия до средно тежък псориазис и често съпровожда системното лечение на тежкия по степен псориазис. Около 80% от пациентите с псориазис се лекуват с локални средства [5].
Локалните кортикостероиди и аналозите на витамин D3 са средство на избор за лечение на псориазис [6]. Комбинираната терапия е с предимство пред приложението им поотделно. С комбинирането на медикаменти с различен механизъм на действие и профил на безопасност се повишава терапевтичната ефективност и се намалява риска от страничните им действия. Комбинацията калципотриол/бетаметазон дипропионат под формата на унгвент (Daivobet®) представлява безопасно и ефективно средство за лечение на псориазис вулгарис.
Калципотриолът е синтетичен аналог на 1,25-дихидроксивитамин D3. Свързва се с рецепторите на витамин D3, разположени на повърхността на кератиноцитите и лимфоцитите, като по този начин потиска епидермалната хиперпролиферация и нормализира ускорената кератинизация и ангиогенеза, характерни за псориазис [7]. Независимо от възможната локална иритация, наблюдавана като страничен ефект при локалното му приложение, калципотриолът не се свързва с кожната атрофия на локалните кортикостероиди и иритацията и зацапването на дрехите от приложението на дитранол.
Бетаметазон дипропионат е синтетичен, флуориран, локален кортикостероид, отнасящ се към клас III по своята сила. Подобрява някои от маркерите на възпалението при псориазис – като инфилтрацията, еритема, едема и хиперпролиферацията [8].
Смесването на калципотриол и локален кортикостероид в един препарат представлява труден процес, поради факта че те се инактивират взаимно. През 2004 година Симонсен и съавтори демонстрират как двете вещества се смесват в един препарат чрез внимателно подбиране на вехикулума [9]. Унгвентът съдържа 50 мкгр/гр калципотриол и 0.5 мгр/гр бетаметазон дипропионат (Daivobet®) и основното му приложение е за локално лечение на псориазис вулгарис.
Комбинирането на калципотриол и локален кортикостероид подобрява терапевтичната ефективност и намалява риска от странични ефекти в сравнение с поотделната им употреба. Две проучвания разкриват, че приложението на тази комбинация за период от 4 седмици подобрява кератиноцитната пролиферация, диференциацията и възпалителните характеристики [10,11]. В същото време се намалява риска от атрофия на кожата, стрии, телеангиектазии, тахифилаксия при продължително приложение на комбинирания препарат [12]. Предимството на тази комбинация се състои и в това, че се прилага веднъж дневно и води до по-бърз терапевтичен отговор в сравнение с използването на компонентите поотделно. Не на последно място, системната абсорбция през нормалната кожа на калципотриол и бета\метазон дипропионат при използването им в комбинирания препарат е по-малко от 1% [13].
Българският опит
През 2005 година в катедрата по дерматология и венерология към Медицински факултет – София се проведе пилотно клинично проучване с комбинирания препарат калципотриол/бетаметазон дипропионат унгвент (Daivobet®) [14]. Целта на проучването беше да се направи оценка на краткосрочната ефективност и безопасност на препарата при прилагането му в терапията на псориазис вулгрис.
Критериите за включване на пациентите в проучването бяха:
– Psoriasis vulgaris – плакатна форма;
– PASI > 2;
– възраст на пациентите над 18 години.
Критериите за изключване от страна на кожата бяха наличие на пустулозен, еритродермичен, ексфолиативен псориазис, както и наличието на пиодермии и други вирусни и гъбични инфекции на кожата.
Критерии за изключване от страна на вътрешните органи бяха наличие на чернодробна и бъбречна недостатъчност, бактериални, вирусни, гъбични инфекции, бременност и кърмене.
За целите на проучването препаратът Daivobet® унгвент беше предоставен от фирма Борола.
Лечението включваше монотерапия с калципотриол/бетаметазон дипропионат, прилаган един път на ден в продължение на 4 седмици. Всеки пациент беше обучен на стриктно нанасяне на продукта върху кожата на принципа “finger tip”, т. е. количеството препарат, изстискано като ивица от 1 см върху върха на дисталната фаланга на ръката, се намазва върху участък от 100 см2 кожна повърхност, засегната от псориатични лезии.
Указанията за приложение на препарата включваха още:
– препаратът се прилага един път на ден, вечер след изкъпване, с леко нанасяне върху кожата на принципа “finger tip”;
– максималната седмична доза да не надвишава 100 гр. (за контролиране на максималната седмична доза пациентите бяха задължавани да връщат употребените туби с препарата);
– избягване нанасянето на препарата върху незасегната кожа;
– да не се прилагат други локални средства за лечение на псориазис по време на проучването (включително емолиенти);
– да не се прилага на лицето, в капилициума и в кожните гънки.
За отчитане на ефекта от приложеното лечение се използваше PASI. Индексът се изчисляваше в началото, на 7-мия, 14-тия и на 28-мия ден от началото на лечението.
На 7-мия ден от лечението се получи подобрение и добър терапевтичен отговор, съответстващ на средно PASI за цялата група от 6,08% и средно намаление на PASI в групата с 42%. На 14-тия ден средното намаление на PASI беше вече 60%, а в края на проучването на 28-мия ден – 68%. PASI 75, съответстващо клинично на значително подобрение и много добър ефект от приложеното лечение, получиха 47% от пациентите в края на проучването. От тях 7% постигнаха PASI 90 или клинична ремисия на псориазиса (Фигура 2 и Фигура 3).
По отношение на нежеланите ефекти, наблюдавани при прилагането на калципотриол/бетаметазон дипропионат, един пациент от групата (3%) се оплака от сърбеж, локализиран в местата на псориатичните лезии и местата на нанасяне на продукта. При двама пациенти (6%) се отчете поява на еритемни папули в границите на псориатичните плаки. Наблюдаваните странични явления не наложиха спиране на лечението и в хода на терапията те отзвучаха.
Международен опит
Към днешна дата са завършени 6 международни, мултицентрични, проспективни, рандомизирани клинични проучвания във фаза 3, включващи повече от 6000 пациенти с псориазис вулгарис [15-20]. Тези проучвания демонстрират средно намаление на PASI между 65% и 74% при приложение на калципотриол/бетаметазон дипропионат веднъж или два пъти дневно за 4 седмици [21], като тази терапевтична ефективност е статистически по-висока от приложението на съставките на комбинацията самостоятелно, има по-бърз и по-продължителен ефект.
Последните данни от литературата разкриват безопасността и ефективността на калципотриол/бетаметазон дипропионат дори при 52-седмично лечение с него или в алтернираща комбинация през 4 седмици с калципотриол [19, 22,23]. Въвежда се принцип на приложение на препарата, наречен “когато е необходимо”. Това създава възможност за по-дълготрайно използване на калципотриол/бетаметазон дипропионат с по-дълъг във времето терапевтичен контрол на заболяването и ограничаване на потенциалните късни странични ефекти на препарата.
Калципотриол/бетаметазон дипропионат има по-ниска честота на страничните ефекти, в сравнение с тази при калципотриола, и е с идентичен профил на безопасност с този на бетаметазон дипропионат [24]. Най-честите странични ефекти са свързани с лезионална или перилезионална иритация на кожата със субективно чувство на сърбеж, парене и еритем [16,18]. В нито едно международно проучване не се съобщава за статистически значими промени в серумните нива на калция. Подобрената толерантност към калципотриол/бетаметазон дипропионат вероятно се дължи на антивъзпалителното действие на бетаметазона. Наличието на кортикостероид в комбинирания препарат изглежда намалява риска от потенциалните странични ефекти (иритацията) на калципотриола.
Заключение
Псориазисът е хронично заболяване, което изисква дълготрайно лечение с оптимална безопасност. Комбинацията калципотриол/бетаметазон дипропионат унгвент може да се разглежда като средство на първи избор за локално лечение на лек до умерено тежък псориазис или като придружаваща терапия при пациенти, провеждащи системно лечение или фототерапия.
Библиография
1. Gelfand JM, Weinstein R, Porter SB, et al. Prevalence and treatment of psoriasis in the United Kingdom. Arch Dermatol 2005; 141: 1537-41.
2. Gottlieb AB. Psoriasis. Dis Manage Clin Outcomes 1998; 1: 195-202.
3. Richards HL, Fortune DG. Psychological distress and adherence in patients with psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20 (Suppl. 2): 33-41.
4. Jullien D. Psoriasis physiopathology. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20 (Suppl. 2): 10-23.
5. Peeters P, Ortonne JP, Sitbon R, et al. Cost-effectiveness of once-daily treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2005; 211: 139-45.
6. Van de Kerkhof PC, Vissers WH. The topical treatment of psoriasis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2003; 16: 69-83.
7. Van de Kerkhof PC. In vivo effects of vitamin D3 analogues. J Dermatol Treat 1998; 9 (Suppl. 3): S25-9.
8. Fenton C, Plosker G. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: A review. Am J Clin Dermatol 2004; 5: 463-78.
9. Simonsen L, Hoy G, Didriksen E, et al. Development of a new formulation combining calcipotriol and betamethasone dipropionate in an ointment vehicle. Drug Dev Ind Pharm 2004; 30: 1095-102.
10. Van Rossum MM, van Erp PEJ, van de Kerkhof PC. Treatment of psoriasis with a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate: a flow cytometric study. Dermatology 2001; 203: 148-52.
11. Vissers WH, Berends M, Muys L, et al. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate versus both monotherapies in epidermal proliferation, keratinization and T-cell subset in chronic plaque psoriasis. Exp Dermatol 2004; 13: 106-12.
12. Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic potential and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone dipropionate ointment. Dermatology 2003; 207: 166-72.
13. Singh S, Reddy DCS, Pandey SS. Topical therapy for psoriasis with the use of augmented betamethasone and calcipotriene on alternate weeks. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 61-7.
14. Гроздев И. Терапевтични подходи при болни с псориазис. Канд. Дис. 2008, София.
15. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betmethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82: 31-5.
16. Guenther L, Cambazard F, Van de Kerkhof PC, et al. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002; 147: 316-23.
17. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, et al. A new calcipotriol/betmethasone dipropionate formulation (Daivobet®) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205: 389-93.
18. Papp KA, Guenther L, Boyden B, et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 48-54.
19. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004; 150: 167-73.
20. Ortonne JP, Kaufmann R, Lecha M, et al. Efficacy of treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind trial. Dermatology 2004; 209: 308-13.
21. Kragballe K, van de Kerkhof PC. Consistency of data in six phase III clinical studies of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate ointment for the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 39-44.
22. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. A 52-week randomized safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet®/Daivobet®/Taclonex®) in the treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermtol 2006; 154: 1155-60.
23. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. Efficacy results of a 52-week, randomized, double-blind, safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet®/Daivobet®/Taclonex®) in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2006; 213: 319-26.
24. Guenther LC. Calcipotriol/Betamethasone dipropionate: Daivobet/Dovobet. Therapy 2005; 2: 343-48.
