Брой 8/2024
Д-р Е. Вълева1, Доц. д-р К. Дреновска1, д.м., Д-р М. Шахид1, д.м., Доц. д-р И. Танев2, Доц. д-р В. Василев3, д.м., Проф. д-р С. Василева1, д.м.
1 Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ “Александровска”, МУ – София
2 Очна клиника „Зрението“ – София
3 Клиника по урология, УМБАЛ “Александровска”, МУ – София
Въведение
Мукозно-мембранният пемфигоид (mucous membrane pemphigoid, MMP), познат в миналото като „цикатризиращ пемфигоид“, се състои от хетерогенна група хронични автоимунни субепителни булозни заболявания, засягащи предимно лигавиците [1]. MMP трябва да се разглежда като „фенотип на заболяване“, споделян от булозни дерматози с антитела, насочени срещу различни структурни компоненти на зоната на базалната мембрана (basement membrane zone, BMZ), които играят ролята на автоантигени. По този начин MMP заема място сред субепидермалните автоимунни булозни дерматози (АИБД) от „пемфигоидната група“, чийто основен представител е заболяването булозен пемфигоид (bullous pemphigoid, BP), но към която се числят също линеарната IgA дерматоза (linear IgA bullous dermatosis, LAD) и придобитата булозна епидермолиза (epidermolysis bullosa acquisita, EBA).
При MMP са засегнати най-вече лигавиците в близък контакт с кожата като устната кухина, очите, носа и аногениталната зона. Възможно е ангажиране на мукозата на хранопровода, ларинкса и фаринкса. Кожните промени са минимални или дискретно изявени, най-вече в началните фази на болестта. Мукозните лезии показват характерна склонност да епителизират с образуване на сраствания и цикатрикси, а протичането е бавно, торпидно, но прогресиращо във времето. В редки случаи, в зависимост от локализацията, MMP може да доведе до тежки, животозастрашаващи усложнения и значително влошаване на качеството на живот.
През годините се използва различна терминология за описване на различните форми на MMP според таргетните антигени или ангажираните лигавични повърхности. Понастоящем MMP остава предпочитан термин, който най-добре отразява потенциалното въвличане на повече от една мукоза. Терминът „цикатризиращ пемфигоид“ (cicatricial pemphigoid, CP) все още запазва валидност за някои специфични локализирани варианти на пемфигоидната група като CP на Brunsting-Perry и претибиалния CP, които епителизират с остатъчна атрофия и цикатрикси.
Епидемиология
Средната възраст на поява на MMP обикновено е между 60 и 80 години в момента на поставяне на диагнозата, като последната често е значително забавена със седмици или години. Съществуват описания на единични случаи или малки серии пациенти с MMP в детска възраст [2]. Честотата на ММР се оценява приблизително на 1-2 нови случая на милион души годишно в Германия и Франция [3, 4]. В ретроспективно кохортно проучване върху 105 случая диагнозата е поставена едва след повече от една година [5].
Етиология
Точната причина и факторите, отговорни за развитието на MMP, остават неизвестни. Патогенетичното значение на автоантителата, насочени срещу BP180, ламинин 332 и колаген тип VII е доказана in vitro и в животински модели на BP. Генетични проучвания потвърждават наличието на връзка между MMP и HLA клас II алелни варианти при пациенти, принадлежащи към Кавказката раса [6]. Докладвани са също лекарствено-индуцирани случаи на ММР вследствие приложение на имунни чекпойнт инхибитори [7].
Патогенеза
Основният таргетен антиген при MMP е хемидесмозомният протеин BP180, наричан още BP антиген 2 или колаген тип XVII. От имунопатологична гледна точка, в болшинството случаи на MMP се касае за наличие на in vivo отложени и циркулиращи анти-базалномембранни антитела от клас имуноглобулин (Ig) G. При немалък брой от болните се откриват IgA антитела срещу BP180, което доближава имуносерологично тези случаи към LAD и се обозначава като IgA-MMP. Има данни за комбинирана IgG и IgA-анти-BMZ реактивност при пациенти с по-тежко клинично протичане [8]. Реактивността към BP230, известен още като BP антиген 1, е по-рядко срещана и се съобщава при 9% до 28% от случаите на MMP [6].
Част от пациентите с MMP демонстрират реактивност спрямо ламинин 332 (хетеротример от a3, b3 и c2 субединици), който е структурен компонент на BMZ, известен в близкото минало като епилигрин или ламинин 5. Реактивност срещу ламинин 332 се открива в асоциация с оро-фаринго-ларингеално и трахеално засягане [6].
Съществуват ограничени данни за ММР с реактивност към колаген тип VII на BMZ, който от своя страна представлява основния антиген при EBA. В серия от 78 пациенти с MMP реактивност към колаген тип VII е открита едва в 4% от случаите.
Асоциирани рискови фактори и коморбидности
В ретроспективни проучвания се съобщава за повишена честота на пернициозна анемия при пациенти с MMP [6]. По подобие на BP, асоциацията на MMP със злокачествени заболявания остава противоречив въпрос. Съществуват разнородни данни относно наличието на значима асоциация на анти-ламинин 332 MMP със солидни тумори от белодробен, гастричен, утеринен и пр. произход [9]. Различни по мащаб ретроспективни кохортни проучвания върху анти-ламинин 332 MMP установяват малигнена асоциация при 20% -25% от пациентите [10, 11].
Клинични подтипове на MMP
Оралният вариант на MMP се развива предимно в средна и напреднала възраст между 54-76 години и показва предилекция към пациенти от Кавказката раса [12, 13]. Забавянето в диагнозата от момента на поява на първите симптоми варира от 2 до 60 месеца [14]. При 85% от пациентите с MMP устната лигавица е мястото на начална изява и е най-често засегнатата зона. Оралното ангажиране при MMP обикновено има постепенен и прогресивен ход, характеризиращ се с епизоди на спонтанни рецидиви и ремисии с различни по тежест възпаление и булозно-ерозивни лезии.
Десквамативният гингивит e отличителен белег на оралния ММР, чиято клинична изява варира от частичен еритем на гингивите до генерализирано възпаление с образуване на були и кървящи ерозии. Освен в спектъра на MMP, десквамативният гингивит може да бъде проява на пемфигус вулгарис или орален лихен планус, от които трябва да бъде отдиференциран въз основа на имуно- и хистопатологични критерии. Екстрагингивални лезии се наблюдават под формата на еритемни плаки, мехури и ерозии или улцерации.
MMP с очно засягане е със средна възраст на диагностициране на болестта в диапазона 60.4 – 68.2 години [6]. При по-млади пациенти очните варианти показват прогресиращ характер, независимо от прилаганата имуносупресивна терапия [15]. Съобщава се за лек превес на засягането на женския пол (52%) [6]. Очното ангажиране при MMP се проявява със симптомите на неспецифично хронично възпаление на конюнктивата. Пациентите първоначално съобщават за зачервяване, сълзене, парене, намалено зрение и чувство за чуждо тяло в очите [16]. Рядко се развиват конюнктивни улцерации, оток и тежка хиперемия.
В късните стадии на ММР, които са често срещани, поради трудната и закъсняла окончателна диагноза, преобладаваща находка е различна по тежест кератопатия, която варира по клинична картина и деструктивност от нарушен водно-липиден филм и вторично сухо око до симблефарон, анкилоблефарон, трихиаза, малпозиция на клепача, хроничен лимбит и намалено зрение. Корнеалната неоваскуларизация и перфорация са крайни форми на увреда [17]. Очното засягане е предимно билатерално, но се срещат и случаи с унилатерално ангажиране [18]. Към момента на поставяне на диагнозата повечето пациенти са с развито умерено до тежко заболяване с напреднала цикатризация и симблефарон.
ММР с назофарингеално засягане е с приблизителна честотата 35% и средна възраст на изява 60 години [19]. Най-честите назални симптоми се състоят от епистаксис, ринорея, атрофичен ринит, ерозивнo-крустозни лезии и синехии до степен на назална обструкция [6]. Пациенти с фарингеално засягане често се оплакват от одинофагия, дисфагия, нарушен прием на храна или кашлица.
MMP с ларингеално засягане се среща при 12.2% от всички пациенти с ММР [20]. Най-честите симптоми са диспнея и дисфония, но е възможно и асимптоматично протичане. Супраглотисът е най-често ангажираната зона. Средната възраст на пациентите с ларингеален вариант на MMP е приблизително 60 години, с еднакво разпространение при двата пола. Засягането на ларинкса в редки случаи може да доведе до тежка цикатризация и животозастрашаваща обструкция, което да наложи хирургична намеса. Съгласно публикуван систематичен обзор върху ларингеалното въвличане при MMP, в 10.5% от случаите се е наложила трахеостомия.
MMP с ангажиране на хранопровода има сериозен потенциал за цикатризация и е едно от най-животозастрашаващите усложнения. В кохорта от 477 пациенти с MMP при 5% от случаите е установено езофагеално въвличане, често в комбинация със засягане на други лигавични области [21]. Първата и най-честа изява на езофагеалния MMP е дисфагията, която, обаче може да се развие и няколко години след началото на заболяването. Клинично наблюдаваните езофагеални мембрани и стриктури са резултат на процеса на цикатризация и фиброза. Описани са случаи на образуването на мехури, кървене и оток [22]. Повторна стеноза на хранопровода може да настъпи дори след проведена езофагеална дилатация.
MMP в аногениталната област може да се прояви изолирано или симултанно със засягането на други лигавични покривки. В две кохорти пациенти с MMP, генитални лезии са описани в 28–38% от случаите [23]. Пациентите с уро-генитален ММР съобщават за болка и сърбеж. Лезиите се представят от везикули, ерозии и дори улцерации, които могат да засегнат вулвата и входа на влагалището, гланса и препуциума. Наблюдаваните усложнения са лигавични адхезии и цикатризация, които водят до дизурия при отрицателна урокултура, както и меатална стеноза, възпрепятстваща микцията. Аногенитален MMP може да бъде погрешно диагностициран като лихен склерозус, лихен планус, пемфигус или дори сексуална злоупотреба [6]. В диференциално-диагностичен план следва да бъде разграничен и локализираният пемфигоид на вулвата, който е честа находка при момичета в пре-пубертетна възраст [24].
Диагностика и терапия
Диагнозата на ММР се основава върху клиничната картина, заедно с откриване на антитела срещу BMZ. Златен стандарт в диагностиката на всички АИБД, MMP в частност, е директната имунофлуоресцентна (ДИФ) микроскопия, чрез която се установяват тъканно свързани автоантитела (IgG, IgA) и/или комплемент C3 под формата на линеарно отлагане по хода на BMZ (Фиг. 3). Важно диагностично значение има и имуно-серологичното изследване за определяне на таргетните антигени на серумните автоантитела чрез метода на индиректна имунофлуоресценция (ИИФ) върху различни епителни субстрати като маймунски хранопровод, сепарирана кожа и пр. Чувствителен и специфичен метод, прилаган широко в диагностиката на АИБД, в т.ч. MMP, e ELISA, при който се използват различни рекомбинантни форми на таргетните антигени, както и по-трудно достъпните имуноблот и имунопреципитация.
Целта на лечението е да се овладее възпалението и прогресията на цикатризацията. Като лечение от първа линия при лек до умерен MMP се препоръчват дапсон, метотрексат или тетрациклини и/или локални кортикостероиди. При тежък MMP, наред с дапсон, като първи избор се препоръчва перорален или интравенозен циклофосфамид в комбинация със системни кортикостероиди. Системни цитостатици и имуномодулатори като циклоспорин, мофетил микофенолат и др. също влизат в съображение.
Очните варианти на MMP, които са с висок риск от инвалидизация и слепота, подлежат на консервативно локално и системно имуносупресивно лечение, с цел контрол на автоимунния процес, профилактика на срастванията (ранно поставяне на симблефарон ринг), както и на последваща хирургична интервенция – трансплантация на лигавица от устна кухина, амнион, реконструкция на клепачи и конюнктива и др.
Заключение
MMP е рядкa субепидермалнa АИБД, която засяга предимно лигавиците и протича с прогресиращ и често инвалидизиращ ход. Неговият хетерогенен характер по отношение на клинично представяне и спектър от циркулиращи автоантитела, включително BP180, BP230, ламинин 332 и колаген тип VII, изисква алгоритъм от многоетапни и високочувствителни лабораторни техники и обяснява ниския процент на ранно разпознаване и навременно лечение. Въпреки нарастващия интерес към това рядко автоимунно заболяване през последните години, към момента на поставяне на диагнозата, повечето пациенти все още се явяват с вече налично умерено до тежко лигавично засягане с напреднала степен на цикатризация. Диагнозата, терапията и проследяването на трудно предвидимото въвличане на разнообразни мукозни повърхности при MMP налага внимателен, компетентен и дългосрочен лечебно-диагностичен подход от мултидисциплинарен екип от специалисти, което би минимализирало потенциалните трайни последствия от заболяването като слепота, езофагеални, ларинго-трахеални и аногенитални стриктури.
Библиография
1. Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet Lond Engl 2013; 381: 320–332.
2. Kharfi M, Khaled A, Anane R et al. Early onset childhood cicatricial pemphigoid: a case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2010; 27: 119–124.
3. Bernard P, Vaillant L, Labeille B et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Bullous Diseases French Study Group. Arch Dermatol 1995; 131: 48–52.
4. Bertram F, Bröcker E-B, Zillikens D et al. Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol JDDG 2009; 7: 434–440.
5. Laskaris G, Sklavounou A, Stratigos J. Bullous pemphigoid, cicatricial pemphigoid, and pemphigus vulgaris. A comparative clinical survey of 278 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1982; 54: 656–662.
6. Jascholt I, Lai O, Zillikens D et al. Periodontitis in oral pemphigus and pemphigoid: A systematic review of published studies. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 975-978.e3.
7. Arduino PG, Broccoletti R, Carbone M et al. Describing the gingival involvement in a sample of 182 Italian predominantly oral mucous membrane pemphigoid patients: A retrospective series. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2017; 22: e149–e152.
8. Sultan AS, Villa A, Saavedra AP et al. Oral mucous membrane pemphigoid and pemphigus vulgaris-a retrospective two-center cohort study. Oral Dis 2017; 23: 498–504.
9. Shi L, Li X, Qian H. Anti-laminin 332-type mucous membrane pemphigoid. Biomolecules 2022; 12: 1461.
10. Rashid H, Lamberts A, Borradori L et al. European guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology – Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2021; 35: 1750–1764.
11. Schmidt E, Rashid H, Marzano AV et al. European Guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology – Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2021; 35: 1926–1948.
12. Mameletzi E, Hamedani M, Majo F et al. Clinical manifestations of mucous membrane pemphigoid in a tertiary center. Klin Monatsbl Augenheilkd 2012; 229: 416–419.
13. Rauz S, Maddison PG, Dart JKG. Evaluation of mucous membrane pemphigoid with ocular involvement in young patients. Ophthalmology 2005; 112: 1268–1274.
14. Ong HS, Setterfield JF, Minassian DC et al. Mucous Membrane Pemphigoid with Ocular Involvement: The Clinical Phenotype and Its Relationship to Direct Immunofluorescence Findings. Ophthalmology 2018; 125: 496–504.
15. Miserocchi E, Baltatzis S, Roque MR et al. The effect of treatment and its related side effects in patients with severe ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 2002; 109: 111–118.
16. Alexandre M, Brette M-D, Pascal F et al. A prospective study of upper aerodigestive tract manifestations of mucous membrane pemphigoid. Medicine (Baltimore) 2006; 85: 239–252.
17. Higgins TS, Cohen JC, Sinacori JT. Laryngeal mucous membrane pemphigoid: a systematic review and pooled-data analysis. The Laryngoscope 2010; 120: 529–536.
18. Zehou O, Raynaud J-J, Le Roux-Villet C et al. Oesophageal involvement in 26 consecutive patients with mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2017; 177: 1074–1085.
19. Cicatricial Pemphigoid: Bullae Blossoming Before One’s Eyes. In: B52. Taking It to the ‘House’: Great Cases in Critical Care. : A3004–A3004.
20. Setterfield J, Theron J, Vaughan RW et al. Mucous membrane pemphigoid: HLA-DQB1*0301 is associated with all clinical sites of involvement and may be linked to antibasement membrane IgG production. Br J Dermatol 2001; 145: 406–414.
21. Setterfield J, Shirlaw PJ, Kerr-Muir M et al. Mucous membrane pemphigoid: a dual circulating antibody response with IgG and IgA signifies a more severe and persistent disease. Br J Dermatol 1998; 138: 602–610.
22. Fässler M, Rammlmair A, Feldmeyer L et al. Mucous membrane pemphigoid and lichenoid reactions after immune checkpoint inhibitors: common pathomechanisms. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2020; 34: e112–e115.
23. Goletz S, Probst C, Komorowski L et al. A sensitive and specific assay for the serological diagnosis of antilaminin 332 mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2019; 180: 149–156.
24. Marti-Marti I, Rizo-Potau D, Gómez S et al. Childhood vulvar mucous membrane pemphigoid. J Pediatr Adolesc Gynecol 2022; 35: 171–173.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Елия Вълева
Клиника по кожни и венерически болести,
УМБАЛ „Александровска“ – София
Медицински университет – София
ул. „Г. Софийски“ 1
1431, София
e-mail: eldval05@gmail.com
