Медицинско наследство: Алкохолизъм, тютюнопушене и лекарствен метаболизъм

Брой 5/2001

Проф. Д-р Ц. Стойчев

Взаимодействията на алкохола с декарствените средства са чести, твърде сложни и понякога трудно предсказуеми, защото зависят от много фактори, като например от количеството на поетия алкохол, от вида на алкохолната напитка и др.  Тези взаимодейст­вия обикновено са двупосочни: от една страна алкохолът променя фармакологичните ефекти и токсичността на приетите одновременно с него лекарст­ва, а от друга те усилват токсичното му действие.

Алкохолът се метаболизира главно (около 80%) под действието на ензима алкохолдехидрогеназа, разграждащ го до ацеталдехид и на алдехиддехидрогеназа, която разгражда ацеталдехида до оцетна киселина. При остра алкохолна инток­сикация окислителният метаболизъм на много лекарства е потиснат, главно поради конкурентно заангажиране на моно­оксигеназите в разграждането на алко­хола.

Потискането на окислителния мета­болизъм от алкохола, обаче се осъществява по твърде сложен механизъм и не се свързва само с конкурентното заанга­жиране на монооксигеназите. В опити in vivo и in vitro например е установено, че алкохолът потиска метаболизма на пентобарбитала, мепробамата, аминопирина, анилина, зоксазоламина, но не повлиява N-деметилизирането на етилморфина и бензфетамина. Обратно, тези ле­карства не променят алкохолния мета­болизъм както in vitro, така и in vivo, т.е. ефектът е еднопосочен (Cohen and Mannering, 1973; Liu et al., 1975; Khana et a!., 1980).

Под влияние на алкохола най-силно се инхибира микрозомалното хидроксилиране на лекарствата. С такъв механизъм се обяснява отчасти засилването на токсичността на бензодиазепиновите транквилизатора, мепробамата, барбитуратите, хлоралхидрата, морфина и други централно депресивни лекарства при едновременна консумация на алко­хол. Разбира се, в тези случаи съществена роля играе синергизмът в депресивното действие на ниво централна нервна система.

Съществуват съобщения, че при консумация на алкохол се нарушава метаболизмът и се засилва токсичност­та и на други лекарства: орални антидиабетични средства, кумаринови антикоагуланти, аналгетици-антипиретици и т.н. Някои автори обаче, не намират такъв ефект или го установяват само в опити in vitro, при високи алкохолни кон­центрации близки до in vivo леталните дози.

При многократна употреба алкохолът предизвиква т. нар. ензимна индукция главно на монооксигеназите. Ензимната индукция настъпва след 48-я час, достига своя максимум след 7-14 дневно поемане на алкохол и се запазва в продължение на три до дебет седмици след спиране на алкохолната консумация. Установява се повишено съдържание на цитох­ром Р-450 в чернодробните микрозоми и ускорен метаболизъм на самия алкохол и на редица лекарства (антипирин, фено­барбитал, мепробамат /транквилан/, ку­маринови антикоагуланти и др.).

Повишената активност на лекарствометаболизиращите ензимни системи при хроничен алкохолизъм е причина за намаляване на фармакологичния отго­вор към редица лекарства. От друга страна, при хроничен алкохолизъм се повиииава хепатотоксичността на изониазида (римицида), поради ускоряване на биотрансформацията му до хепатотоксични метаболити.

Чрез заангажиране на NADH за своя ме­таболизъм алкохолът, при хронична кон­сумация, потиска други NADH-зависими дехидрогенази, което е причина за промяна в метаболизма на глюкозата и за повишаване нивото на млечната кисели­на (лактацидоза). Опасността от лактацидоза се засилва при едновременно приемане на бигванидинови антидиабетични средства.

Когато обаче, хроничният алкохолизъм доведе до увреждане на чернодробния паренхим например до развитие на чер­нодробна цироза, метаболизмът на са­мия алкохол и на много лекарствени средства се потиска.

Някои лекарства могат да променят метаболизма и токсичността на алкохо­ла. Такъв ефект имат инхибиторите на монооксигеназите като диетилдитиокарбамат и етилксантогенат.

Голямо практическо значение има и по­тискането активността на алдехиддехидрогеназата, което, при поемане на алкохол, води до натрупване на ацетал­дехид в организма и до неприятните признаци на ацеталдехидно отравяне (главоболие, световъртеж, тахикардия, зачервяване на лицето, гадене, повръщане и др.).

Типичен инхибитор на алдехиддехидрогеназата е дисулфирамът (антикол, антабус), който се използва за лекуване на хроничния алкохолизъм (чрез отказване от употребата на алко­хол). Изглежда, че редица други лекарст­ва [сулфанилурейни противодиабетични препарати, хлорамфеникол (Хлорнитромицин), гризеофулвин, нитрофурантоин (Орафуран), метронидазол (Трихомонацид, флажил), акрихин (Атебрин)] също потискат алдехиддехидрогеназата и при приемането им едновременно с алко­хол се наблюдава дисулфирамоподобна реакция.

Интензивно се изучава и влиянието на тютюнопушенето върху биотрансфор­мацията на лекарствата. Тютюневият дим съдържа вещества, които предизвикват ензимна индукция (никотин, полициклични въглеводороди главно 3,4 бензпирен, остатъци от пестициди, кадмий) и такива, които потискат ак­тивността на ензимните системи, участващи в метаболизма на лекарст­вата (въглероден окис, циановодородна киселина, акролеин).

При тютюнопуше­нето доминира ензим-индуциращият ефект на първата група вещества. Установена е корелация между пушенето на цигари и повишеното съдържание на цитохром Р-450, повишената актив­ност на бензпиренхидроксилазата, анилинхидроксилазата, хексобарбиталовата оксидаза и други монооксигенази.

Многобройни данни сочат, че при тютю­нопушене е ускорен метаболизмът на аналгетиците фенацетин, пентазоцин, пропоксифен, антипирин, на бета-адренергичния блокер анаприлин, на някои ксантинови производни (теофилин, ко­феин), трициклични антидепресанти, някои сънотворни и др.

Интересно е да се отбележи, че антипириновият и теофилиновият клирънс са повишени също при пушачи на мариху­ана. При тютюнопушене това е свързано с отслабване на фармакологичния ефект на тези лекарства, при което често се налагат известии корекции на дозировката им.

В някои случаи веществата в тютюневия дим, които потискат лекарствометаболизиращите ензимни системи, могат да противодействат на съставките с ензим-индуциращо действие.

Разбира се, тютюнопушенето може да измени ефекта на лекарствата не само чрез промени в техния метаболизъм, но и по други биологични механизми, като напр. промени в синтезата и освобождаването на хормони, на невротрансмитери и т.н.